Особенности клинических проявлений и междисциплинарный подход к ведению пациентов с врожденными синдромальными краниосиностозами

А.Б. Смольянникова¹, Е.А. Саркисян¹, канд. мед. наук, доцент, Л.Д. Ворона^{1, 2}, канд. мед. наук, Е.И. Шабельникова¹, канд. мед. наук, П.В. Дерюгина¹, К.С. Зизюкина¹, П.А. Сухоручко¹, А.А. Грязнова¹, В.А. Миронова¹, Ю.Л. Ищутина²

^{1 ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва
2 ГБУЗ «НПЦ специализированной медицинской помощи детям Департамента здравоохранения г. Москвы»}

Ключевые слова: клинический случай, синдром Апера (Аперта), синдром Пфайффера, синдром Крузона, акроцефалосиндактилия I типа

Keywords: clinical case, Apert syndrome, Pfeiffer syndrome, Crouzon syndrome, acrocephalosyndactyly type I

Резюме. Статья посвящена изучению клинических проявлений врожденных краниосиностозов. Клинический полиморфизм данной патологии обусловливает необходимость высокой осведомленности об этой группе заболеваний врачей многих специальностей: неонатологов и педиатров, генетиков, неврологов, ортопедов, хирургов, кардиологов, пульмонологов, оториноларингологов, офтальмологов. Диагностика базируется на клинических критериях и молекулярно-генетическом тестировании. Проведен ретроспективный анализ шестерых детей с синдромом Аперта, одного с синдромом Пфайффера и двоих с синдромом Крузона, которые считаются наиболее распространенными формами врожденных краниосиностозов. В статье иллюстрирована вариабельность клинических проявлений врожденных краниосиностозов и влияния перинатальных факторов на развитие и степень их выраженности, а также оценка и сравнение клинических проявлений у пациентов в нашей выборке с данными, описанными в мировой научной литературе. Своевременная диагностика и правильный подход к ведению пациентов могут значительно улучшить оказываемую детям медицинскую помощь и, как следствие, благоприятно повлиять на прогноз.

Summary. The article is devoted to the study of the clinical manifestations of congenital craniosynostoses. The clinical polymorphism of this pathology necessitates high awareness of this group of diseases among doctors of many specialties: neonatologists and pediatricians, geneticists, neurologists, orthopedists, surgeons, cardiologists, pulmonologists, otorhinolaryngologists, ophthalmologists. The diagnosis is based on clinical criteria and molecular genetic testing. A retrospective analysis of 6 children with Apert syndrome, 1 with Pfeiffer syndrome and 2 with Crouzon syndrome, which are considered the most common forms of congenital craniosynostosis, was carried out. The article illustrates the variability of clinical manifestations of congenital craniosynostosis and the influence of perinatal factors on the development and degree of their severity, as well as the assessment and comparison of clinical manifestations in patients in our sample with data described in the world scientific literature. Timely diagnosis and the right approach to patient management can significantly improve the medical care provided to children and, as a result, favorably affect the prognosis.

Для цитирования: Особенности клинических проявлений и междисциплинарный подход к ведению пациентов с врожденными синдромальными краниосиностозами / А.Б. Смольянникова [и др.] // Практика педиатра. 2025. № 2. С. 30-35.

For citation: Features of clinical manifestations and an interdisciplinary approach to the management of patients with congenital syndromic craniosynostosis / A.B. Smolyannikova [et al.] // Pediatrician's Practice. 2025;(2): 30-35. (in Russ.)

ВВЕДЕНИЕ

Краниосиностозы - аномалии развития черепно-лицевой области. Изменения форм и размеров черепа приводит к нарушениям развития мозга и часто к нервно-психическим расстройствам [1]. Общая заболеваемость составляет от 1:2000 до 1:3000 среди живорожденных и может проявляться как изолированный случай (несиндромальный краниосиностоз) либо входить в группу синдромов, объединяющих несколько врожденных аномалий (синдромальный краниосиностоз) [2]. Синдромальные формы краниосиностозов относятся к редким наследственным заболеваниям, характеризующимся преждевременным сращением черепных швов, изменениями в структуре лица, часто сопровождаются аномалиями в развитии конечностей и скелета [3]. Один из распространенных синдромов краниосиностоза - синдром Аперта (акроцефалосиндактилия типа I, Apert syndrome, МКБ-10 Q 87.0, OMIM 101200) - составляет примерно 4,5% всех случаев краниосиностозов [4]. Синдром Аперта вызывается мутациями в гене FGFR2 и передается по аутосомно-доминантному типу [5, 6]. Выявлена возможность развития спонтанных случаев развития данного краниосиностоза [7]. Синдром Аперта связан с широким спектром ассоциированных врожденных аномалий, затрагивающих головной мозг, сердце, конечности и другие органы и системы [5, 8-10]. Диагностируются множественные сращения черепных швов, недоразвитие средней части лица, изменения в структуре основания черепа с симметричной связью пальцев на всех конечностях [5]. Изменения в черепно-лицевой области включают башнеобразный череп, орбитальный гипертелоризм, экзорбитизм и другие признаки костного недоразвития верхней челюсти. В результате преждевременного сращения швов черепа и основания формируется поликраниосиностоз, что влияет на рост костей и приводит к повышению давления внутри черепа, требуя оперативной коррекции для нормализации пропорций черепа и мозга [11, 12].

Другим примером сочетанного поражения костей черепа и конечностей является синдром Пфайффера (Pfeiffer syndrome, акроцефалосиндактилия V типа Q 87.0, OMIM 101600). Этот синдром характеризуется брахицефалической формой черепа, реже в виде «листа клевера», дисплазией средней трети лица, аномалиями пальцев стоп и кистей по типу синдактилии и/или расширением фаланг больших пальцев [13]. В зависимости от характера формы головы и сопутствующих аномалий различают три типа течения заболевания [14]. При диагностике данной патологии возникают сложности, что существенно влияет на оказание медицинской помощи и прогноз заболевания у детей [15].

Еще одним проявлением краниосиностозов является синдром Крузона (Crouzon syndrome, черепно-лицевой дизостоз Крузона, «попугайная» болезнь, МКБ 10 - Q75.1, OMIM 123500) - наследственный синдром, основным проявлением которого является краниосиностоз, приводящий к деформациям мозгового и лицевого черепа [16]. Характерны деформации черепа в виде брахицефалии, тригоноцефалии, скафоцефалии и акроцефалии, которые могут привести к прогнатии, скученности зубов, неврологическому дефициту, обструкции верхних дыхательных путей, повреждению головного мозга и травме глаза [17]. Пациенты с синдромом Крузона также могут иметь расщелины верхней губы и нёба. Встречается у 1 из 60 000 новорожденных. Это второй по распространенности синдром краниосиностозов, уступающий по частоте синдрому Мюнке. Наличие нормальных кистей и стоп может помочь отличить синдром Крузона от других форм краниосиностоза [18].

Последние несколько лет существенное внимание уделяется генетическим аспектам синдромных краниосиностозов. Синдромы Аперта, Крузона и Пфайффера связаны с мутациями гена рецептора фактора роста фибробластов-2 [19]. Синдром Пфайффера, помимо мутаций в гене роста фибробластов-2, также может быть связан с мутацией гена рецептора фактора роста фибробластов-1 [20]. Причины формирования различных фенотипов при мутации в одном и том же гене неясны. Однако существует некоторая корреляция между генотипом и фенотипом, но определенное воздействие дают также эпигенетические факторы и факторы внешней среды [3, 7, 16]. Мутации, являющиеся причиной заболевания, в основном представляют собой миссенс-мутации, а их воздействие основано на «усилении функции» [21].

Для подтверждения диагноза используют различные методы молекулярно-генетического тестирования, включая анализ генов или использование мультигенных панелей, использующих анализ последовательности, делеции/дупликации и другие методы, не связанные с секвенированием [15]. Пренатальная диагностика облегчается с помощью различных визуализационных методов, таких как ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография и генетическое тестирование [9]. Для беременностей с высоким риском из-за семейного анамнеза краниосиностозов, молекулярно-генетическое тестирование предпочтительно, в то время как для беременностей с низким риском может быть достаточно проведение обычного ультразвукового исследования [9, 22]. Повышение толщины воротникового пространства в первом триместре беременности считается одним из эхографических признаков. Современные методы включают трехмерную ультразвуковую диагностику лица и конечностей, подтверждающую диагноз [22]. Пренатальная магнитно-резонансная томография часто используется для точной диагностики синдромов краниосиностоза, выявляя различные аномалии, такие как агенезия мозолистого тела и гидроцефалия [21]. Относительный риск для сибсов зависит от генетического статуса родителей пробанда.

Дифференциальная диагностика синдромальных краниосиностозов проводится на основе специфических черепно-лицевых характеристик и аномалий кистей и стоп, позволяющих установить клинический диагноз синдрома Аперта [15].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен ретроспективный анализ девяти краниси-ностозов. За период с 2018 по 2023 г. в двух детских многопрофильных стационарах Москвы, ГБУЗ «ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского» и «НПЦ специализиро-

Таблица 1. Анамнестические, антропометрические, половые и возрастные особенности детей с данными синдромами

ванной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого», были выявлены шесть клинических случаев синдрома Аперта, два случая с синдрома Крузона и один случай с синдромом Пфайффера. Количество пациентов не является достаточным, чтобы считать выборку достоверной, однако и по этим данным мы можем сделать определенные выводы. В таблице 1 приведены данные всех девятерых детей, включенных в исследование.

У всех новорожденных диагноз был заподозрен в родильном доме в первые сутки жизни, только у одного ребенка с синдромом Крузона был выставлен в возрасте 7 лет.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Все клинические проявления, выявленные у исследуемых детей, мы условно разделили на группы, где отражены преимущественные поражения различных органов и систем.

У обследуемых новорожденных наблюдались следующие отклонения, которые отражены в таблицах 2 и 3.

У всех 9/9 детей в нашем клиническом наблюдении были выявлены врожденные пороки развития головного мозга (краниониосиностоз коронарных швов с формированием черепно-лицевых дисморфий). У всех 6/6 детей с синдромом Аперта и у 1/1 с синдромом Пфайффера наблюдались врожденные пороки развития конечностей (полная/частичная синдактилия верхних или нижних конечностей, деформации кисти). У 3/6, половины, детей с синдромом Аперта были выявлены врожденные пороки сердца (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, дополнительная хорда, открытое овальное окно). При этом врожденные пороки развития других систем органов, включая поражения органов зрения и слуха (гипертелоризм, экзофтальм, экзорбитизм, косоглазие, низко расположенные ушные раковины, атрезии хоан и неполная атрезия слуховых проходов), наблюдались у всех 2/2 детей с синдромом Крузона, у 1/1 ребенка с синдромом Пфайффера и у 1/6 с синдромом Аперта. При рождении респираторные расстройства (дыхательная недостаточность разной степени выраженности) были выявлены у

Таблица 2. Клинические проявления у обследуемых детей с представленными синдромами

Таблица 3. Черепно-лицевые изменения у детей с исследуемыми синдромами

1/6 ребенка с синдромом Аперта, у 1/2, половины, детей с синдромом Крузона и у 1/1 с синдромом Пфайффера. Инфекционный токсикоз в анамнезе матери встречался только у 1/6 ребенка с синдромом Аперта.

Черепно-лицевые изменения у всех девятерых детей приведены в таблице 3.

Самыми частыми и наиболее характерными для синдрома Аперта встречались изменения формы черепа: акроцефалия (башнеобразный череп), поликраниосиностоз (синостозирование коронарного и лямбдовидного швов), а также укорочение орбитальной части лобной кости - у 4/6 детей, уплощение затылка - у 2/6 детей. У 4 детей с синдромом Аперта наблюдались пороки развития головного мозга (дистопия миндалин мозжечка, стеноз яремного отверстия, арахноидальные кисты в задней черепной ямке, мальформации мозолистого тела и/или лимбических структур и др.), что составило 66%. В клиническом наблюдении у 1/2, первого ребенка с синдромом Крузона, присутствует классическая симптоматическая картина: нарушение конфигурации черепа (акроцефалия), экзофтальм, нарушение форм и размеров правой глазницы, затруднение носового дыхания за счет искривления носовой перегородки. В клиническом наблюдении у 1/2, второго ребенка, помимо классических лицевых аномалий и дыхательных нарушений, отмечается наличие аномальной дерматоглифики пальцев. У 1/1 ребенка с синдромом Пфайффера наблюдались множественные врожденные пороки развития (форма головы в виде «листа клевера», гипоплазия средней части лица, гипертелоризм, экзофтальм, уплощенный затылок).

Врожденные пороки сердца были замечены только у детей с синдромом Аперта и составили 50% от всех случаев, также у всех детей с данной патологией определялись аневризма МПП с небольшим дефектом, дополнительная хорда в ЛЖ и открытое овальное окно. В случае с синдромами Крузона и Аперта наличие врожденных пороков других систем органов не наблюдалось.

ОБСУЖДЕНИЕ

Мы сравнили выявленные проявления синдромов Аперта, Пфайффера и Крузона у исследуемых пациентов с описанными в отечественной и зарубежной научной литературе особенностями. В таблице 4 приведены общие и специфические проявления у включенных в исследование детей, которые совпадают с данными мировой научной литературы. Были использованы данные всех ранее цитированных источников, однако в сравнении большую роль играли обновляющиеся данные исследования Wenger T.L. (1993-2024 гг.) [23].

Нужно отметить, что у всех девятерых детей семейный анамнез не был отягощен и краниосиностозы впервые диагностированы в семье, что еще раз подтверждает возможность мутаций в генах роста фибробластов 1 и 2 de novo.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Синдромальные краниосиностозы Аперта, Пфайффера и Крузона являются редкими генетическими заболеваниями, которые характеризуются деформациями лица, черепа и конечностей. Однако у них также есть свои особенности.

Синдром Аперта характеризуется кранионисто-зом коронарных швов с формированием брахицефалии или акроцефалии, вдавленной деформацией средней зоны лица и симметричной синдактилией конечностей. Одной из отличительных особенностей пациентов с синдромом Аперта является макро-крания. Нередко у пациентов обнаруживают пороки развития головного мозга, такие как дистопия миндалин мозжечка, стеноз яремного отверстия, арахноидальные кисты в задней черепной ямке, мальформации мозолистого тела и/или лимбических структур. Следует заметить, что прогрессирующая гидроцефалия неспецифична для заболевания, за нее ошибочно принимают непрогрессирующую вентри-куломегалию, часто наблюдаемую у этих пациентов. У пациентов с синдромом Аперта обычно наблюдается умственное недоразвитие разной степени выраженности, однако имеются пациенты и с нормальным интеллектом. К основным лицевым признакам синдрома Аперта относится окулярный проптоз (эк-зорбитизм), который может быть асимметричным. Поражения органа зрения, гипоплазия верхней челюсти, расщелина язычка или мягкого нёба, расщелина твердого нёба, альвеолярного отростка верхней челюсти и губы очень редки. Согласно данным научной мировой литературы, кроме описанных нами пороков развития, примерно у 2/3 пациентов также наблюдается срастание шейных позвонков, пороки развития трахеи, задержка прорезывания зубов.

Таблица 4. Общие и специфические клинические проявления у исследуемых детей

Для синдрома Крузона типично проявление краниосиностоза с вовлечением не только коронарного, но и сагиттального и лямбдовидного швов. Порок сопровождается выраженной гипоплазией средней трети лица с очевидным окулярным проптозом, но при этом заболевании не выявляют грубых пороков развития кистей и стоп, что отличает его от других заболеваний указанной группы. Пороки развития ЦНС наблюдаются у пациентов с синдромом Крузона реже, чем при синдроме Аперта. Они включают аномалию Киари 1-го типа и прогрессирующую гидроцефалию. Стеноз яремных отверстий в сочетании с сужением яремных вен наблюдается в 60% случаев. Более выражен симметричный экзорбитизм. Верхняя челюсть сильно недоразвита, что в сочетании с костным дефицитом нижнего края орбит усиливает окулярный проптоз. Нёбо узкое, высокое, у половины больных отмечаются латеральные утолщения слизистой оболочки. Несмотря на то что у исследуемых нами детей не были выявлены нарушения формирования зубов, по данным мировой научной литературы, встречаются нарушения окклюзии и скученность зубов на фоне гипоплазии верхней челюсти, что также является характерными признаками порока, но в отличие от синдрома Аперта значительной задержки прорезывания зубов нет. Сращение шейных позвонков выявлено у 22% больных. Примерно у половины исследуемых детей встречаются нарушения органов слуха - кондуктивная тугоухость. У 13% имеется стеноз или атрезия наружного слухового канала. Часто наблюдаются значительные нарушения дыхания.

Типичные проявления синдрома Пфайффера - коронарный краниосиностоз, гипоплазия верхней челюсти, экзорбитизм и пороки развития конечностей. Для всех типов синдрома Пфайффера характерны деформации больших пальцев рук и ног в виде их укорочения, утолщения и клинодактилии, а также кожная синдактилия, чаще пальцев стоп и брахидактилия кистей и стоп за счет укорочения средних фаланг. Все пациенты с синдромом Пфайффера имеют гипоплазию средней зоны лица. В литературе отмечается также сочетание со скученностью зубов и нарушениями прикуса.

Несмотря на сходство симптомов, каждый из этих синдромов имеет свои уникальные особенности, которые обусловлены различными генетическими мутациями. Ранняя диагностика и правильное ведение детей с врожденными синдромальными краниосиностозами может быть залогом улучшения качества их жизни. Поли-морфность клинических проявлений требует участия неонатологов, педиатров, генетиков, неврологов, челюстно-лицевых хирургов, нейрохирургов и врачей другой специализации в процессе лечения пациентов и дальнейшего наблюдения за ними. У таких детей повышен риск диагностирования врожденных отклонений со стороны сердечно-сосудистой системы, офтальмологических осложнений. Нередко краниосиностозы выявляются впервые в семье и, как правило, такие семьи нуждаются в дальнейшем наблюдении и генетическом тестировании последующих поколений. Развитие методов фетальной хирургии и генной инженерии, возможно, позволит в будущем добиваться значительных успехов в предотвращении и лечении синдромальных краниосиностозов.

Конфликт интересов:
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов и финансовой поддержки, о которых необходимо сообщить. Финансирование:Финансирование данной работы не проводилось.

Литература

1. Kajdic N., Spazzapan P., Velnar T. Craniosynostosis - Recognition, clinical characteristics, and treatment // Bosnian Journal of Basic Medical Sciences. 2018. May 20. Vol. 18, No. 2. P. 110-116. DOI: 10.17305/bjbms.2017.2083.

2. Genetic bases of craniosynostoses: An update / T. Armand [et al.] // Neurochirurgie. 2019. Vol. 65, No. 5. P. 196-201. DOI: 10.1016/j.neuchi.2019.10.003.

3. Ясонов С.А. Синдромальные краниосиностозы: основные клинические проявления и современные возможности реабилитации // Редкая патология в педиатрии. Педиатрия. 2012. Т. 91, № 5. С. 108-116.

4. Insights and future directions of potential genetic therapy for Apert syndrome: A systematic review / N.M. Al-Namnam [et al.] // Gene Therapy. 2021. Vol. 28. P. 620-633. DOI:10.1038/s41434-021-00238-w.

5. Tan A.P., Mankad K. Apert syndrome: magnetic resonance imaging (MRI) of associated intracranial anomalies // Child’s Nervous System. 2018. Vol. 34, No. 2. P. 205-216. DOI: 10.1007/ s00381-017-3670-0.

6. Partoune S., Masereel M.C. Casclinique. Le syndrome d’Apert: acrocephalosyndactilie de type I [Apert syndrome or acroceph-alosyndactilia type I] // Revue Medicale de Liege. 2021. Vol. 76, No. 10. P. 715-718. (French.) PMID: 34632738.

7. Le syndrome d'apert [Apert syndrome] / S. Benmiloud, S. Chaou-ki, S. Atmani, M. Hida // Pan African Medical Journal. 2013. Vol. 14. P. 66. (French). DOI: 10.11604/pamj.2013.14.66.2178.

8. Freiman A., Tessler O., Barankin B. Apert syndrome // International Journal of Dermatology. 2006. Vol. 45, No. 11. P. 13411343. DOI: 10.1111/j.1365-4632.2006.02745.x.

9. Fibroblast Growth Factor Receptor 2 (FGFR2) Mutation Related Syndromic Craniosynostosis / S.C. Azoury, S. Reddy, V. Shukla, C.X. Deng // International Journal of Biological Sciences. 2017. Nov. 2. Vol. 13, No. 12. P. 1479-1488. DOI: 10.7150/ijbs.22373.

10. Apert syndrome with fused thalami / K. Ludwig [et al.] // Fetal and Pediatric Pathology. 2012. Vol. 31, No. 6. P. 410-414. DOI: 10.3109/15513815.2012.659407.

11. Синдром Апера (Apert): современные возможности комплексного реконструктивного лечения С.А. Ясонов [и др.] // Детская больница. 2011. № 2. С. 51-54.

12. Современное представление об акроцефалосиндактилии у детей (по данным литературы) / Т.В. Шведовченко, А.А. Бардась, А.В. Минькин, А.А. Кольцов // Гений ортопедии. 2013. № 3. С. 90-97.

13. De Novo Heterozygous Mutation in FGFR2 Causing Type II Pfeiffer Syndrome / R. Mosalli [et al.] // Case Repots in Genetics. 2022. Vol. 28. P. 4791082. DOI: 10.1155/2022/4791082.

14. Wu X., Gu Y. Signaling Mechanisms Underlying Genetic Pathophysiology of Craniosynostosis // International Journal of Biological Sciences. 2019. Jan. 1. Vol. 15, No. 2. P. 298-311. DOI: 10.7150/ijbs.29183.

15. MolecularMechanismsInvolvedinCraniosynostosis/C.Yapijakis [et al.] // In Vivo. 2023. Vol. 37, No. 1. P. 36-46. DOI: 10.21873/ invivo.13052.

16. Kutkowska-Kazmierczak A., Gos M., Obersztyn E. Craniosy-nostosis as a clinical and diagnostic problem: molecular pathology and genetic counseling // Journal of Applied Genetics. 2018. Vol. 59, No. 2. P. 133-147. DOI: 10.1007/s13353-017-0423-4.

17. Fibroblast Growth Factor Receptor 2 (FGFR2) Mutation Related Syndromic Craniosynostosis / S.C. Azoury, S. Reddy, V. Shukla, C.X. Deng // International Journal of Biological Sciences. 2017. Vol. 13, No. 12. P. 1479-1488. DOI: 10.7150/ijbs.22373.

18. Sawh-Martinez R., Steinbacher D.M. Syndromic Craniosynos-tosis // Clinics in Plastic Surgery. 2019. Vol. 46, No. 2. P. 141155. DOI: 10.1016/j.cps.2018.11.009.

19. Fibroblast Growth Factor Receptor 2 (FGFR2) Mutation Related Syndromic Craniosynostosis / S.C. Azoury, S. Reddy, V. Shukla, C.X. Deng // International Journal of Biological Sciences. 2017. Nov. 2. Vol. 13, No. 12. P. 1479-1488. DOI: 10.7150/ijbs.22373.

20. Pfeiffer syndrome / M.B. Kalathia, Y.N. Parikh, M.D. Dhami, P.T. Hapani // Journal of Pediatric Neurosciences. 2014. Vol. 9, No. 1. P. 85-86. DOI: 10.4103/1817-1745.131499.

21. Craniosynostosis and oculomotor disorders / F. Dalmas [et al.] // Neurochirurgie. 2020. Vol. 66, No. 2. P. 91-96. DOI: 10.1016/j. neuchi.2019.10.010.

22. Apert syndrome / S. Benmiloud, S. Chaouki, S. Atmani, M. Hida // Pan African Medical Journal. 2013. Vol. 14. P. 66. (French.) DOI: 10.11604/pamj.2013.14.66.2178.

23. Wenger T.L., Hing A.V., Evans K.N. Apert Syndrome. 2019. May

30. In: M.P. Adam, G.M. Mirzaa, R.A. Pagon [et al.] editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. PMID: 31145570.

Комментарии