Недостаточность карнитина - звено патогенеза метаболических заболеваний у детей

Е.А. Николаева, д-р мед. наук, профессор

Научно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва

Ключевые слова: дети, недостаточность карнитина, задержка развития, дисплазия соединительной ткани, нарушения обмена органических и жирных кислот, митохондриальные болезни, Элькар®

Keywords: children, developmental delay, connective tissue dysplasia, organic and fatty acid metabolic disorders, mitochondrial diseases, Elkar®

Резюме. Карнитин - биологические активное соединение с широким участием в метаболизме клетки. Несомненна его роль в процессе бета-окисления жирных кислот, в выведении ненужных продуктов промежуточного обмена и ксенобиотиков, поддержании баланса пула коэнзима А в митохондриях, сохранении мембранного потенциала этих органелл, стимуляции их биогенеза и др. Высокая значимость биологических эффектов карнитина для организма обусловливает распространенность его применения в педиатрической практике: для выхаживания новорожденных, у детей с дисплазиями соединительной ткани, с постковидным синдромом. Карнитин служит незаменимым лекарственным средством для детей с наследственными метаболическими заболеваниями, обеспечивая купирование первичного дефицита карнитина с устранением тяжелого поражения миокарда и коррекцию вторичной недостаточности, являющейся основным патогенетическим звеном патологии обмена органических кислот, жирных кислот и митохондриальных заболеваний. Определение показателей карнитина в крови пациентов имеет большое значение как для установления диагноза, так и для обоснования назначения целенаправленной медикаментозной коррекции выявленных расстройств.

Summary. Carnitine is a biological active substance with a wide participation in cell metabolism. Its role is undeniable in the process of beta oxidation of fatty acids, in the elimination of unnecessary intermediate metabolism products and xenobiotics, maintaining the balance of the coenzyme A pool in mitochondria, preserving the membrane potential of these organelles, stimulating their biogenesis, etc. The high importance of the biological effects of carnitine for the body determines the prevalence of its use in pediatric practice: for the care of newborns, in children with connective tissue dysplasia, with postcovid syndrome. Carnitine serves as an indispensable drug for children with hereditary metabolic diseases, providing relief of primary carnitine deficiency with the elimination of severe myocardial damage and correction of secondary insufficiency, which is the main pathogenetic link in the pathology of the metabolism of organic acids, fatty acids and mitochondrial diseases. The determination of carnitine levels in the blood of patients is of great importance both for establishing a diagnosis and for justifying the appointment of targeted drug correction of identified disorders.

Для цитирования: Николаева Е.А. Недостаточность карнитина - звено патогенеза метаболических заболеваний у детей // Практика педиатра. 2024. № 4. С. 23-29.

For citation: Nikolaeva E.A. Carnitine deficiency - a link in the pathogenesis of metabolic diseases in children // Pediatrician’s practice. 2024;(4): 23-29. (in Russ.)

Введение

Карнитин как биологически активное вещество известен уже более 100 лет. В 1905 г. он был выделен из экстракта мышечной ткани русскими исследователями Р.З. Кримбергом и В.С. Гулевичем. В середине ХХ в. впервые была выявлена роль карнитина в процессах митохондриального бета-окисления жирных кислот. Дальнейшими работами были установлены многочисленные функции этого вещества и его значение для организма человека. Полученные данные привели к обоснованию использования карнитина при различных видах патологии детей и взрослых, особенно при дефектах метаболизма. Исследованиями последних лет уточняются функции карнитина и его влияние на процессы обмена веществ.

Биологические эффекты карнитина

Карнитин (3-гидрокси-4-N-триметиламинобутират) представляет собой низкомолекулярное соединение, производное аминомасляной кислоты. В природе он представлен двумя изоформами (D и L), однако биологические эффекты в организме человека связаны только с L-стереоизомером. Левокарнитин нередко называют витамином, так как потребность в этом веществе не менее чем на 75% обеспечивается продуктами питания (в основном мясом, рыбой, молочными продуктами).

Для биосинтеза карнитина в организме человека требуются две незаменимые аминокислоты: L-лизин и L-метионин как донор метильной группы. В синтезе участвуют витамины С, В6, ниацин и восстановленное железо. Заключительный этап биосинтеза осуществляется только в печени, почках и головном мозге [1, 2]. В связи с этим миокард и скелетные мышцы полностью зависят от поступления карнитина из кровяного русла, тогда как около 95% общего количества карнитина содержится именно в указанных тканях.

Гомеостаз карнитина в организме обеспечивается высоко эффективной (98-99%) реабсорбцией в канальцах почек. Показано, что для поддержания нормального уровня карнитина в крови функционируют механизмы повышения/снижения реабсорбции, при этом, по-видимому, не меняется скорость биосинтеза карнитина [3].

Длительное время считалось, что основной, безусловно важной, функцией карнитина является участие в процессе бета-окисления жирных кислот путем обеспечения проникновения длинноцепочечных жирных кислот в виде ацилкарнитинов через наружную и внутреннюю мембраны в матрикс митохондрий. Однако в последние годы появилось понимание более широкого участия карнитина в метаболизме клетки [4]. Подчеркивается роль карнитина в выведении ненужных продуктов промежуточного обмена и ксенобиотиков, что предотвращает их неблагоприятное воздействие на клеточные мембраны. Образованием ацильных радикалов карнитин поддерживает баланс пула коэнзима А в митохондриях, уровня ацетил-КоА и ацил-КоА, что имеет значение для КоА-зависимых процессов, особенно гликолиза и окисления пирувата. Регуляцией тканевого энергетического метаболизма обеспечивается сохранение необходимого для функционирования мембранного потенциала митохондрий -разницы в электрическом заряде между митохондриальным матриксом и цитоплазмой клетки. Кроме того, появились доказательства влияния карнитина и его производных на деградацию поврежденных митохондрий (митофагию) и биогенез этих органелл, что обеспечивает восстановление популяции здоровых митохондрий. Стимуляция биогенеза митохондрий, по-видимому, происходит за счет активации PGC-1a (peroxisome proliferator-activated receptor-Y coactivators) - главного регулятора биогенеза и функционирования митохондрий [5, 6]. С активацией катаболизма жирных кислот связывают гиполипидемический эффект карнитина, предотвращение накопления жирных кислот в ткани печени при сахарном диабете и влияние на кетогенез, ведущий к образованию дополнительного энергетического субстрата для нервной ткани [4, 7].

Относительно недавно было обращено внимание на участие карнитина в процессах воспаления и его роль в коррекции негативных эффектов окислительного стресса [8-10]. Показано модулирующее действие карнитина на экспрессию глюкокортикоидзависимых генов во время воспаления с подавлением синтеза провоспалительных цитокинов макрофагами. В экспериментальных работах, в исследованиях у спортсменов и у лиц с ишемической болезнью сердца установлен антиоксидантный эффект карнитина, по-видимому, через способность повышать активность антиоксидантных ферментов и, как следствие, снижать уровень ФНО-а и малонового альдегида.

С указанными эффектами, а также с ацетилированием фосфолипидов мембран связывают протективное влияние на эндотелий и благоприятное мембранотропное действие карнитина, препятствующее апоптозу и высвобождению цитохрома С, что имеет значение для предотвращения нейродегенерации и сосудистых нарушений [11, 12].

Для объяснения способности карнитина улучшать толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину было высказано несколько предположений: в том числе усиление окисления длинноцепочечных ацил-КоА и предотвращение их накопления, ведущего к инсулинорезистентности; активация пируватдегидрогеназного комплекса, то есть улучшение включения углеводов в энергетический обмен. Кроме того, не исключается влияние путем активации ферментов гликолиза, экспрессии генов инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 [4, 13].

Однако в последние годы обсуждается вопрос возможных негативных эффектов карнитина, который, поступая через желудочно-кишечный тракт, может метаболизироваться с образованием триметиламина некоторыми видами кишечных бактерий, несущих гены CntA/B и YeaW/X. Другими источниками триметиламина служат холин и бетаин. В печени триметиламин окисляется монооксигеназой в триметиламин-N-оксид (ТМАО). Кроме того, ТМАО поступает в организм человека вместе с пищей, особенно в составе морепродуктов. Недавно ТМАО был признан вероятным фактором риска при ряде сердечно-сосудистых заболеваний, что требует дополнительных исследований [14, 15].

Карнитин в комплексе лечения заболеваний и патологических состояний

Высокая значимость биологических эффектов карнитина для организма обусловливает широту его применения в педиатрической практике. Особенно важно благоприятное действие, которое оказывает назначение этого препарата при выхаживании детей, в том числе недоношенных, с постнатальной гипотрофией, кардиопатией, нарушенной адаптацией в неонатальном периоде. Исследования показали, что одним из ведущих факторов формирования указанных расстройств является гипоксия, влияющая на формирование белковоэнергетической недостаточности, нарастание дефицита карнитина и снижение активности митохондриальных ферментов. В условиях гипоксии происходит изменение всех видов обмена в жизненно важных органах и тканях, нарушение основной функции митохондрий по утилизации энергии органических субстратов и продукции макроэргических соединений. Снижается активность АТФ-зависимых процессов, обеспечивающих участие жирных кислот в энергетическом метаболизме, нарушается работа цикла Кребса, при этом накапливаются продукты свободнорадикального окисления и наблюдается метаболический ацидоз [16, 17].

У клиницистов накопился большой опыт применения в педиатрии и неонатологии российского лекарственного препарата L-карнитина - Элькар® (МНН: Левокарнитин), который разработала и уже 25 лет выпускает на фармацевтический рынок отечественная компания «ПИК-ФАРМА» в виде пероральной (300 мг/мл) и парентеральной (100 мг/мл) лекарственных форм. Препарат Элькар® широко назначается педиатрами недоношенным детям, новорожденным с задержкой внутриутробного развития, кардиопатией. Показано, что терапия способствует улучшению клинического статуса, оптимизации постнатальной перестройки деятельности сердечнососудистой системы, набору массы тела, сокращению продолжительности зондового кормления. У детей с постгипоксической дезаптационной кардиопатией наиболее быстрый и полный регресс проявлений с положительной динамикой ЭКГ показателей отмечен при внутривенном введении препарата в дозе 80-100 мг/кг/сут и продолжении приема per os до 1 мес [18, 19]. Благоприятный эффект назначения карнитина связывают с наличием у детей вторичной недостаточности этого биологического соединения, обусловленной расстройством постнатальной адаптации, незрелостью ферментных систем, что усугубляется тяжестью состояния после рождения, проведением антибактериальной терапии, нарушением вскармливания. Примечательно, что сывороточный уровень карнитина у таких детей может быть нормальным и предполагается наличие тканевого дефицита. По данным Г.А. Алямовской (2012), уровень свободного карнитина в крови у недоношенных детей на первом году жизни соответствует норме, однако накапливаются ацилкарнитины и меняется соотношение карнитинов, свидетельствующее об относительной недостаточности [20].

Перспективные для дальнейшей разработки данные по использованию карнитина у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (НДСТ) были представлены рядом авторов [21-23]. В формировании этого многофакторного состояния ключевую роль играет митохондриальная дисфункция, сопровождающаяся нарушением энергетического обмена с признаками окислительного стресса (как общего адаптационного процесса), гипоксии, ацидоза. Окислительный стресс возникает при развитии дисбаланса между продукцией активных форм кислорода и уровнем образования антиоксидантных метаболитов. По мнению авторов, степень дисбаланса в системе перекисного окисления липидов соответствует тяжести фенотипических проявлений НДСТ. Представленные данные, а также указание на низкий уровень общего карнитина в крови служат основанием для включения в терапию детей с НДСТ энерготропных лекарственных средств, в том числе препарата карнитина. Правомерность такого подхода подтверждена благоприятной динамикой у детей с НДСТ и кардиопатией, расстройствами желудочно-кишечного тракта. Рекомендуемая доза препарата Элькар® составляет 30-40 мг/кг/сут, в 3 приема, на 2-3 мес [24-25].

Представляется важным, что L-карнитин нашел свое применение в комплексе лечения детей, перенесших коронавирусную инфекцию (COVID-19). Известно, что у пациентов в постковидный период отмечаются симптомы астеновегетативного характера: утомляемость, нарушение сна, памяти, снижение концентрации внимания и другие когнитивные расстройства [26, 27]. Л.А. Балыкова и соавт. (2022, 2023) обосновали использование препарата L-карнитина - Элькар® в дозе 50-60 мг/кг/сут (не более 2 г/сут) у детей с постковидным астеноневротическим синдромом. По мнению авторов, положительный эффект в виде значительного уменьшения выраженности астенизации и тревожных расстройств связан с кардиопротективным, анаболическим, антиоксидантным и нейропротективным действием препарата и подтверждается инструментальными методами исследования, а также психологическими тестами [28, 29].

Коррекция недостаточности карнитина при наследственных метаболических заболеваниях

Недостаточность карнитина служит значимым диагностическим маркером многих форм наследственных нарушений обмена веществ - органических ацидемий, дефектов бета-окисления жирных кислот, митохондриальных болезней. Различают первичный и вторичный дефицит карнитина при наследственных метаболических заболеваниях. Первичный дефицит наблюдается при аутосомно-рецессивной форме патологии, получившей название первичный системный дефицит карнитина; частота составляет 1 : 20 000 - 1 : 40 000 новорожденных. Заболевание обусловлено мутациями гена SLC22A5, который кодирует белок OCTN2 - натрий-зависимый транспортер карнитина. Функция белка-транспортера заключается в переносе карнитина, синтезированного в печени, абсорбированного из желудочнокишечного тракта и реабсорбированного в канальцах почек, в ткани скелетных мышц и миокарда, которые содержат основной пул этого вещества. OCTN2 также обеспечивает процессы абсорбции/реабсорбции карнитина.

Следствием нарушения поступления карнитина в ткани и его потери с мочой является резкое снижение содержания данного вещества в клетках и крови, что влечет за собой глубокое расстройство биологических процессов, в которых принимает участие карнитин, и поражение карнитинзависимых тканей; в первую очередь, страдают мышечная и сердечно-сосудистая системы, а также печень, нервная система и гладкая мышечная ткань. Манифестация болезни происходит в возрасте от 1 мес до 7 лет. Основные проявления - гипокетотическая гипогликемическая энцефалопатия (вялость, сонливость, повторная рвота), умеренное отставание в психомоторном развитии, увеличение размеров печени с повышением уровня трансаминаз. В возрасте 2-3 лет присоединяется прогрессирующая гипертрофическая или дилатационная кардиомиопатия в сочетании с расстройствами сердечного ритма (включая синдром удлиненного интервала QT). В отсутствие лечения эти нарушения ведут к тяжелой сердечной недостаточности с летальным исходом [30].

Лабораторные маркеры первичного дефицита карнитина: низкий уровень в крови свободного и общего карнитина. У наблюдавшегося нами мальчика 4 лет, страдавшего гипертрофической кардиомиопатией, приступами рвоты, умеренной задержкой моторного развития, перечисленные показатели составляли 2,9-5,6 мкмоль/л (норма 20-65) и 2,72,8 мкмоль/л (норма >5) соответственно. Диагноз первичного системного дефицита карнитина у ребенка был подтвержден выявлением в гене SLC22A5 гомозиготной делеции, затрагивающей экзоны 8, 9, 10 [31]. Проводимый в настоящее время в РФ расширенный неонатальный скрининг в том числе рассчитан на выявление данной патологии на основании определения низких показателей карнитина в крови методом тандемной массспектрометрии (ТМС).

Единственным лечебным препаратом при этом заболевании является левокарнитин, который назначается из расчета 100 мг/кг/сут за 2-3 приема длительно (пожизненно). Доза временно может быть увеличена до 200 мг/кг массы в сутки, но не должна превышать 3 г/сут. Неблагоприятным эффектом в случае приема высоких доз левокарнитина служит появление неприятного рыбного запаха от мочи и тела, а также нарушение стула. Для устранения неблагоприятного эффекта снижают дозу препарата. Наблюдавшемуся нами ребенку препарат Элькар® был назначен в дозе 100 мг/кг/сут. Длительное наблюдение (в течение 3 лет) показало убедительную положительную динамику клинического состояния. В возрасте 7 лет - физическое развитие среднее, по данным ЭХОКГ размеры полостей сердца не увеличены, сократительная способность в пределах нормы, признаков гипертрофии миокарда не выявлено. Неблагоприятные клинические эффекты не были зарегистрированы. Анализ уровня карнитинов в крови методом ТМС (рис. 1) продемонстрировал положительную динамику всех показателей, при этом содержание свободного карнитина достигло нижней границы нормы только через 3 года терапии, что отражает тяжесть метаболического дефекта при данном заболевании.

Другой вариант первичного дефицита карнитина обусловлен генетически детерминированным нарушением биосинтеза карнитина, в котором участвует несколько ферментов. Однако ввиду того, что биосинтез вносит небольшой вклад в поступление карнитина в организм, снижение активности этих ферментов не приводит к значимому дефициту при условии нормального рациона питания [30, 32].

Рис. 1. Показатели карнитинов в крови (метод ТМС) у ребенка с системным дефицитом карнитина на фоне лечения препаратом Элькар (объяснения в тексте)

Для наследственных дефектов бета-окисления жирных кислот (около 15 нозологических форм) характерен вторичный дефицит карнитина. В клинической картине заболеваний превалирует гипокетотическая гипогликемия с приступами слабости, повторной рвоты. Наблюдаются поражение сердца (кардиомиопатия, нарушения ритма сердца), миопатический синдром со слабостью и болью в мышцах (крампи), увеличение печени, возможна острая энце-фалогепатопатия (по типу синдрома Рейе). В крови накапливаются специфичные для конкретного вида патологии ацилкарнитины, которые элиминируются из организма почками, что сопряжено с уменьшением запасов карнитина. Таким образом, создается ситуация истощения содержания карнитина в крови и тканях, что наглядно демонстрируется резким уменьшением всех показателей в крови - определяется низкий уровень свободного карнитина, отсутствует повышение уровня диагностически значимых ацилкарнитинов. Для установления диагноза требуется проведение повторного исследования после короткого (8-12 дней) приема препарата карнитина. Так, например, у наблюдавшихся нами двух детей с дефектами бета-окисления жирных кислот с длинной углеродной цепью (дефицит ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной цепью, ген ACADVL; дефицит трифункционального белка, ген HADHA) первоначальный уровень свободного карнитина составлял соответственно 7,0 и 6,7 мкмоль/л (норма 20-60), не отмечалось повышения показателей ацилкарнитинов. При повторном исследовании после приема препарата Элькар® из расчета 50 мг/кг/ сут в крови были зарегистрированы диагностические маркеры патологии: соответственно С14:1-карни-тин 3,7 мкмоль/л (норма до 0,43) и С16ОН-карнитин 0,286 мкмоль/л (норма до 0,06). Таким образом, были установлены диагнозы и подтверждены выявлением мутаций генов ACADVL и HADHA соответственно.

Рис. 2. Динамика уровня общего карнитина в крови (норма 2660 мкмоль/л) за трехмесячный период у ребенка с В12-резистентной метилмалоновой ацидемией в возрасте 1 года.
Стрелкой указано возникновение состояния метаболического ацидоза.

Коррекцию вторичного дефицита карнитина детям с дефектами митохондриального бета-окисления осуществляют препаратами карнитина. Однако при нарушениях окисления жирных кислот с длинной углеродной цепью (как в приведенных примерах) L-карнитин назначают на короткий срок, только для ликвидации дефицита. Такая тактика связана с тем, что чрезмерное накопление длинноцепочечных ацильных радикалов приводит к аритмогенному эффекту [33].

Вторичная недостаточность карнитина - нередкий признак заболеваний, обусловленных нарушениями обмена органических кислот. Среди этой группы особо выделяют карнитинзависимые органические ацидемии - глутаровая 2 типа, метилмалоновая, пропионовая, изовалериановая (в меньшей степени). Диагностика этих заболеваний в рамках расширенного неонатального скрининга основана на определении повышенного уровня характерных ацилкарнитинов: глутарил (C5DC), пропионил (С3), изовалерил (С5). Выведение токсичных метаболитов с мочой ведет к истощению запасов эндогенного карнитина. При отсутствии медикаментозной коррекции состояние детей ухудшается, имеется риск развития метаболического ацидоза. У больных с перечисленными органическими ацидемиями целесообразно поддерживать высокий уровень карнитина в крови, превышающий границы, определенные для здоровых детей (рис. 2). Это обеспечивает детоксикационную функцию карнитина, улучшает связывание и выведение из организма токсичных производных органических кислот.

Вторичная недостаточность карнитина также встречается при заболеваниях из группы митохондриальной патологии. Как свидетельствует опыт, накопленный в отделе клинической генетики Института Вельтищева, и сведения литературы, у пациентов с митохондриальными заболеваниями в ряде случаев (до 1/4 больных) наблюдается снижение показателей карнитина в крови, но чаще отмечается относительный дефицит с нарушением соотношения связанного и свободного карнитина. Так, в группе, включавшей 15 пациентов с митохондриальными энцефаломиопатиями, соотношение ацилкарнитинов и свободного карнитина было резко повышено до 1,3-1,8, в среднем составляя 1,5 ± 0,05 (норма <0,6). Увеличение данного коэффициента указывает на относительную недостаточность свободного карнитина и служит основанием для медикаментозной коррекции, поэтому в комплекс лечения детей был включен препарат Элькар® per os в дозе от 15 до 30 мг/кг/сут (в зависимости от возраста) на 3 мес. В течение 1 года было проведено 2-3 курса терапии, и катамнестическое обследование (12 детей) показало достоверное снижение соотношения ацилкарни-тинов и свободного карнитина до 0,9 (p < 0,01), что сочеталось с положительной динамикой состояния у 9 из 12 детей.

Согласно мнению специалистов международного Общества митохондриальной медицины [34], карнитин входит в список лекарственных средств, рекомендуемый для лечения больных с митохондриальной патологией. Однако при этом целесообразно контролировать его показатели в крови и назначать в случае выявления недостаточности карнитина.

Карнитин в комплексе с другими энерготропными препаратами нашел свое применение для лечения пациентов с недавно описанными генетическими синдромами, митохондриальная природа которых пока не доказана. У наблюдаемой нами девочки с гетерозиготной мутацией гена MORC2 (дефицит ДНК-зависимой АТФазы) клинический статус характеризовался сочетанием нарушений двигательного, психоречевого и физического развития со снижением зрения и слуха, периферической нейропатией, лицевой дисморфией, Липодобными изменениями на МРТ и умеренной лактатацидемией. В результате использования энерготропных препаратов, в том числе L-карнитина, отмечено некоторое улучшение состояния девочки и нормализация показателей лактата в крови [35].

Заключение

Карнитин является жизненно необходимым биологически активным витаминоподобным соединением, непременным участником разносторонних процессов, происходящих в организме человека. Использование лекарственных препаратов L-карнитина (Элькар®) в комплексе лечения многих видов патологии имеет четкие обоснования. Нарушенное содержание соединений карнитина в крови служит диагностическим маркером ряда заболеваний или предоставляет врачу дополнительную информацию о имеющихся метаболических расстройствах. С этим связана важность определения показателей карнитина для осуществления целенаправленной коррекции. Эффективность терапии зависит от патогенетических особенностей патологии, ее тяжести и своевременности оказания медицинской помощи.

Литература

1. Vaz F.M., Wanders R.J. Carnitine biosynthesis in mammals //
Biochemical Journal. 2002. Vol. 361. P. 417-429. DOI: 10.1042/ bj3610417.
2. Role of carnitine in disease / J.L. Flanagan [et al.] // Nutrition & Metabolism. 2010. No. 7. P. 30. DOI: 10.1186/1743-7075-7-30.
3. Carnitine in Human Muscle Bioenergetics: Can Carnitine Supplementation Improve Physical Exercise? / A. Gnoni, S. Longo, G.V. Gnoni, A.M. Giudetti // Molecules. 2020. Jan. 1. Vol. 25, No. 1. P. 182. DOI: 10.3390/molecules25010182.
4. Virmani M.A., Cirulli M. The role of L-carnitine in mitochondria, prevention of metabolic inflexibility, and disease initiation // International Journal of Molecular Sciences. 2022. No. 23. P. 2717. DOI: 10.3390/ijms23052717.
5. Acetyl-L-carnitine activates the peroxisome proliferator-ac-tivated receptor-Y coactivators PGC-1a/PGC-1e-dependent signaling cascade of mitochondrial biogenesis and decreases the oxidized peroxiredoxins content in old rat liver / V. Pesce [et al.] // Rejuvenation Research. 2012. Vol. 15, No. 2. P. 136139. DOI: 10.1089/rej.2011.1255.
6. Elantary R., Othman S. Role of L-carnitine in Cardiovascular Health: Literature Review // Cureus. 2024. Sep. 26. Vol. 16, No. 9. P. e70279. DOI: 10.7759/cureus.70279.
7. L-carnitine ameliorated fatty liver in high-calorie diet/STZ-induced type 2 diabetic mice by improving mitochondrial function / X. Yunqiu [et al.] // Diabetology & Metabolic Syndrome. 2011. Vol. 15, No. 3. P. 31. DOI: 10.1186/1758-5996-3-31.
8. Modulatory effects of L-carnitine on glucocorticoid receptor activity / I. Manoli, M.U. De Martino, T. Kino, S. Alesci // Annals of the New York Academy of Sciences. 2004. Vol. 1033. P. 147-157. DOI: 10.1196/annals.1320.014.
9. The effects of L-carnitine supplementation on indicators of inflammation and oxidative stress: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / H. Fathizadeh [et al.] // Journal ofDiabetes &MetabolicDisorders.2020.Vol. 19. P. 1879-1894. DOI: 10.1007/s40200-020-00627-9.
10. L-Carnitine Ameliorates Amiodarone-Mediated Alveolar Damage: Oxidative Stress Parameters, Inflammatory Markers, Histological and Ultrastructural Insig / S.A. Dawood [et al.] // hts Pharmaceuticals (Basel). 2024. Jul. 30. Vol. 17, No. 8. P. 1004. DOI: 10.3390/ph17081004.
11. L-carnitine protects neurons from 1-methyl-4-phenylpyri-dinium-induced neuronal apoptosis in rat forebrain culture / C. Wang [et al.] // Neuroscience. 2007. Jan. 5. Vol. 144, No. 1. P. 46-55. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2006.08.083.
12. In Vitro Modeling of Diabetes Impact on Vascular Endothelium: Are Essentials Engaged to Tune Metabolism? / A.V. Vorotnikov, A.Y. Khapchaev, A.V. Nickashin, V.P. Shirinsky // Critical Reviews in Biomedical Engineering. 2022. Dec. 8. Vol. 10, No. 12 . P. 3181. DOI: 10.3390/biomedicines10123181.
13. Ringseis R., Keller J., Eder K. Role of carnitine in the regulation of glucose homeostasis and insulin sensitivity: Evidence from in vivo and in vitro studies with carnitine supplementation and carnitine deficiency // European Journal of Clinical Nutrition. 2012. Vol. 51. P. 1-18. DOI: 10.1007/s00394-011-0284-2.
14. Unfavorable associations between serum trimethylamine N-ox-ide and l-carnitine levels with components of metabolic syndrome in the Newfoundland population. Front / X. Gao [et al.] // Endocrinology. 2019. Vol. 10. P. 168 . DOI: 10.3389/fen-do.2019.00168.
15. The gut microbial metabolite trimethylamine N-oxide and cardiovascular diseases / J. Zhen [et al.] // Frontiers in Endocrinology. 2023. Vol. 14. P. 1085041. DOI: 10.3389/fendo.2023.1085041.
16. Лукьянова Л.Д. Гипоксия при патологиях. Молекулярные механизмы и принципы коррекции // Перфтороргани-ческие соединения в биологии и медицине : сб. науч. тр. Пущино : ОНТИ ПНЦ РАН, 2001. С. 56-69.
17. Думова С.В., Чугунова О.Л. Коррекция внутриклеточного энергообмена у недоношенных новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития // Педиатрия. 2016. № 95 (1). С. 17-23.
18. Постгипоксическая кардиопатия у новорожденных: новые возможности лечения / С.В. Гарина [и др.] // Педиатрия. 2017. № 96 (1). С. 28-36.
19. Ледяев М.Я., Заячникова Т.Е. Роль L-карнитина в лечении постнатальной гипотрофии у недоношенных детей после выписки из неонатологического стационара // Вопросы практической педиатрии. 2017. № 12 (3). С. 7-12. DOI: 10.20953/1817-7646-2017-3-7-12.
20. Алямовская Г.А., Золкина И.В., Кешишян Е.С. Вторичная карнитиновая недостаточность у недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500 г в патогенезе энергетического дефицита на первом - втором году жизни и возможности ее коррекции. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012. № 57 (4-2). С. 126-131.
21. Метаболические аспекты недифференцированной дисплазии соединительной ткани у детей / И.И. Иванова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012. № 4 (1). С. 103-111.
22. Показатели оксидативного стресса у детей подросткового возраста при дисплазии соединительной ткани / Т.В. Починок [и др.] // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2013. № 92 (6). С. 163-164.
23. Патогенетические особенности соматической патологии у детей с врожденной расщелиной губы и нёба при сопутствующей дисплазии соединительной ткани / Е.В. Неудахин [и др.] // РМЖ. Мать и дитя. 2021. № 4 (4). С. 362-369. DOI: 10.32364/2618-8430-2021-4-4-362-369.
24. Тактика ведения детей с дисплазией соединительной ткани сердца / С.Ф. Гнусаев [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2011. № 56 (6). С. 41-46.
25. Проявления митохондриальной дисфункции у детей с дисплазией соединительной ткани и хроническим гастродуоденитом / И.И. Иванова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019. № 64 (5). С. 84-90. DOI: 10.21508/1027-4065-2019-64-5-84-90.
26. Long COVID in children and adolescents / A.A. Asadi-Pooya [et al.] // World Journal of Pediatrics. 2021. Vol. 17, No. 5. P. 495-499. DOI: 10.1007/s12519-021-00457-6.
27. Persistent Symptoms in Adult Patients 1 Year After Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Prospective Cohort Study / J. Seefile [et al.] // Clinical Infectious Diseases. 2022. Vol. 74, No. 7. P. 1191-1198. DOI: 10.1093/cid/ciab611.
28. Постковидный синдром у детей и подростков: обзор литературы и описание клинического наблюдения / Л.А. Балыкова [и др.] // РМЖ. Мать и дитя. 2022.№ 5 (4). С. 366-372. DOI: 10.32364/2618-8430-2022-5-4-366372.
29. Комплексный подход к коррекции психологических нарушений у детей с постковидным синдромом / Л.А. Балыкова [и др.] // Практика педиатра. 2023. № 3. С. 28-34.
30. Almannai M., Alfadhel M., El-Hattab A.W. Carnitine Inborn Errors of Metabolism // Molecules. 2019. Sep. 6. Vol. 24, No. 18. P. 3251. DOI: 10.3390/molecules24183251.
31. Задержка физического развития и кардиомиопатия у ребенка с первичным системным дефицитом карнитина / Е.А. Николаева, И.В. Леонтьева, Е.П. Калачанова, И.В. Зо-лкина // Трудный пациент. 2012. № 2-3. С. 50-54.
32. Alhasaniah A.H., Saudi J. L-carnitine: Nutrition, pathology, and health benefits // Biological Sciences. 2023. Vol. 30, No. 2. P. 103555. DOI: 10.1016/j.sjbs.2022.103555.
33. Николаева Е.А., Мамедов И.С. Диагностика и лечение наследственных дефектов обмена жирных кислот у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2009. № 2. С. 51-65.
34. Diagnosis and management of mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society / S. Parikh [et al.] // Journal of Medical Genetics. 2015. Vol. 17, No. 9. P. 689-701. DOI: 10.1038/gim.2014.177.
35. Синдром нарушения развития и лицевой дисморфии, обусловленный мутацией в гене MORC2 / Е.А. Николаева [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2024. № 69 (6).

Комментарии