Врожденная цитомегаловирусная инфекция. Клинические рекомендации.

Оглавление

• Ключевые слова
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация
• 2. Диагностика
• 3. Лечение
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
• Приложение А3. Связанные документы
• Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
• Приложение В. Информация для пациентов

Ключевые слова

• антицитомегаловирусный иммуноглобулин
• врожденная инфекция
• врожденная цитомегаловирусная инфекция
• внутриутробная цитомегаловирусная инфекция
• вторичная цитомегаловирусная инфекция
• ганцикловир
• латентнаяцитомегаловирусная инфекция
• манифестнаяцитомегаловирусная инфекция
• первичная цитомегаловирусная инфекция
• субклиническая цитомегаловирусная инфекция

Список сокращений

АТ– антитела

ВПР– врожденные пороки развития

ВУИ– внутриутробные инфекции

ЖКТ– желудочно-кишечный тракт

ЗВУР– задержка внутриутробного развития плода

ИГХ – иммуногистохимический анализ

ИФА – иммуноферментный анализ

ИЦХ – иммуноцитохимический анализ

МЕ– международные единицы

ОРЗ– острое респираторное заболевание

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ХЛИА –иммунохемилюминисцентного анализ

ЦМВ –цитомегаловирус

ЦМВИ – цитомегаловирусная инфекция

ЦНС – центральная нервная система

TORCH – Toxoplasma (токсоплазменная инфекция) — Rubella (краснуха) — Cytomegalovirus (цитомегаловирус) — Herpes (герпес)

БКМ – быстрый культуральный метод (Shellvialassay)

Ig (А, G, M) - иммуноглобулины группы (A, G, M)

Термины и определения

Цитомегаловирусная инфекция – широко распространенная вирусная инфекция, характеризующаяся многообразными проявлениями от бессимптомного течения до тяжелых генерализованных форм с поражением внутренних органов и центральной нервной системы (у лиц с иммунодефицитом и при внутриутробном поражении плода)[1].

Врожденная цитомегаловирусная инфекция является результатом, как правило, трансплацентарнойпередачи возбудителя (при первичном заражении неиммунной беременной, реактивации ранее приобретенной инфекции во время беременности или при заражении иммунной беременной другим штаммомцитомегаловируса) от матери к плоду, реже – при заражении плода в интранатальном периоде (при наличии цитомегаловирусного поражения родовых путей).

В период новорожденности заболевание может протекать в манифестной и субклинической форме (последнее – чаще при заражении в интранатальном периоде) [5].

Иммуноглобулин человека нормальный [IgG+IgA+IgM] (Immunoglobulinum human umnormale) – представляет собой иммунологически активную белковую фракцию, содержащую широкий спектр антител, выделенную из плазмы крови человека, основным активным компонентом которой является иммуноглобулин G (Ig G), составляющий не менее 95 % общего белка и обладающий активностью антител различной специфичности против бактерий, вирусов и других возбудителей инфекционных заболеваний.

Препараты иммуноглобулина человека нормального не содержат консерванты и антибиотики.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) – инфекция, вызываемая возбудителем из группы бета-герпесвирусов, характеризующаяся многообразными проявлениями от бессимптомного до генерализованного течения с тяжелым поражением центральной нервной системы (ЦНС) и других органов.

ЦМВИ встречается повсеместно. Уровень пораженности населения этой инфекцией в большинстве стран мира колеблется от 50 до 90 % и значительно варьирует в различных популяциях даже в пределах одной страны в зависимости этнических и социально-экономических факторов.

В Российской Федерации частота серопозитивности составляет от 50% до 80%. Наибольший риск инфицирования плода цитомегаловирусом (ЦМВ) и развитие тяжелых форм заболевания отмечается в тех случаях, когда беременная переносит первичную ЦМВИ. Частота первичной ЦМВИ у женщин во время беременности не превышает 1%. Внутриутробное инфицирование плода ЦМВ у женщин с первичной ЦМВИ достигает 40-50%. При этом у 5-18% инфицированных детей развивается манифестная форма заболевания с тяжелым течением. Трансплацентарное инфицирование в 1 триместре приводит к порокам развития ЦНС, хориоретинитам, блокаде проводящих путей сердца. Инфицирование на более поздних сроках может приводить к развитию прогрессирующей желтухи, геморрагическому синдрому, гепатоспленомегалии, пневмонии. В дальнейшем у этих детей велика вероятность (90%) развития нарушений слуха, эпилепсии, задержки умственного и психомоторного развития, атрофии зрительного нерва, различных нарушений речи.

При вторичной инфекции в период беременности факторы специфического иммунитета у матери обеспечивают действенную защиту плода от инфицирования и развития тяжелых форм болезни. В результате риск внутриутробного инфицирования ЦМВ не превышает 2%.

Следует особо подчеркнуть, что дифференцировать реактивацию латентной ЦМВИ и суперинфекцию другим штаммом можно только с помощью молекулярного анализа выделенных изолятов.

При этом в отличие от других инфекций группы TORCH, тяжелые поражения плода при ЦМВИ могут развиваться в любом триместре беременности.

Примерно у 50 % детей с врожденной ЦМВИ наблюдаются анте- и постнатальные признаки заболевания: внутриутробная задержка развития, микроцефалия, гепатоспленомегалия, петехиальная экзантема, желтуха, хориоретинит, тромбоцитопения, анемия. До 30 % таких детей погибают в первые годы жизни (три четверти – в возрасте до 12 месяцев) на фоне нарастающей диссеминированной коагулопатии, печеночной недостаточности (первичный цирроз), вторичных бактериальных осложнений.

В 10–15 % случаев врожденной ЦМВИ, протекающей субклинически в период новорожденности, позднее развиваются клинически значимые проявления заболевания – задержка психомоторного развития, нейросенсорная глухота, нарушения функции зрения. [4;5;8].

1.2 Этиология и патогенез

Возбудитель ЦМВ инфекции относится к виду Cytomegalovirushominis, подцарствуDeoxyvira, классу Deoxicubika, порядку Haplovirales, семейству Herpesviridae(герпесвирус человека 5 типа), подсемейству Betahepresviridae, роду Cytomegalovirus. Зарегистрировано 4 штамма ЦМВ (АД169, Davis, Towne, Kerr), все они патогенны для человека.

Для поддержания в условиях лаборатории ЦМВ требует систематических пассажей в клеточных культурах (фибробластов гомологичных хозяев, диплоидных клеток из легких эмбриона человека).

Патогенез и патологическая анатомия

Вирус цитомегалии, поступивший в ранее неинфицированный организм, проникает внутрь клеток и начинает активно реплицироваться. Результатом репликации является формирование дочерних вирусных частиц, которые выходя из инфицированной клетки, «покрываются» внешней оболочкой. При этом внешняя оболочка вирионов образуется при участии клеточной мембраны поврежденной цитомегаловирусом клетки.

ЦМВ репродуцируется в лимфоцитах, моноцитах крови, персистирует в лимфоидных органах. Вирус имеет низкую вирулентность, выраженный тропизм к клеткам эпителия протоков слюнных желез, где медленно размножается без поражения клеток. Инфицирование слюнных желез ЦМВ происходит в результате трансэпителиальной миграции лимфоцитов и гистиоцитов. Пораженные ЦМВ клетки гипертрофируются, ядра в них увеличиваются в размерах. В результате этого инфицированные клетки приобретают типичные для цитомегалии признаки в виде «совиного глаза» – увеличенная в размерах клетка, в которой протоплазма из-за большого диаметра ядра визуализируется лишь в виде очень тонкой полоски.

После инфицирования ЦМВ присутствует в организме в латентной форме, в основном в мононуклеарных клетках периферической крови, периодически реактивируясь.

ЦМВ характеризуется значительным антигенным разнообразием. Поэтому при инфицировании серопозитивного человека другим штаммом ЦМВ формирование специфического иммунитета против данного возбудителя будет происходить, как и при первичном контакте. Следует отметить, что наработанные ранее типо- и группоспецифические антитела к другим штаммам ЦМВ будут сдерживать активную репликацию вируса. Однако действенная иммунная защита (достаточный уровень специфических анти-ЦМВ-АТ и специфических «клеток-киллеров») сформируется только к 14-28 дню от момента инфицирования данным штаммом вируса.

ЦМВИ является первичной в том случае, если инфицирование вирусом цитомегалии и развитие инфекционного процесса происходит у ранее серонегативного пациента.

Если серонегативная беременная женщина инфицируется вирусом цитомегалии, то из-за транзиторных особенностей иммунитета в этот период возможна более активная репликация ЦМВ, сопровождающаяся виремией.

Виремия, особенно при состояниях, приводящих к нарушению плацентарного барьера, способствует трансплацентарной передачи инфекции. Поступивший в организм плода вирус активно реплицируется и распространяется в организме, что обусловлено медленным нарастанием концентрации специфических Ig G (способных к трансплацентарному проникновению) в крови матери и незрелостью иммунитета плода.

Степень поражения плода при этом зависит от интенсивности размножения вируса и от периода гестации, в который происходит развитие инфекции. Соответственно, возможны как минимальные проявления заболевания (бессимптомные, субклинические формы), так и тяжелые поражения.

При вторичной инфекции (реактивации латентной ЦМВИ или реинфекцияновым штаммом ЦМВ) репликация ЦМВ происходит в условиях «иммунологического пресса», интенсивность вирусной репликации и степень виремии при этом существенно сдерживаются за счет наличия видо- и группоспецифических антител, что определяет значительно меньший риск передачи инфекции плоду, а также более легкое течение ЦМВИ у плода и новорожденного (плод одновременно с ЦМВ получает от серопозитивной матери и антитела, препятствующие репликации вируса и ограничивающие его распространение).

Патологические изменения при ЦМВИ могут иметь различную степень выраженности и носить локальный или диффузный характер. Гистопатологические изменения варьируют от фокальных паренхиматозных или перивентрикулярных некрозов до микроглиальных узелков (глиоза) и разбросанных клеток-цитомегалов. Некротические изменения на начальных стадиях сопровождаются воспалительной инфильтрацией, состоящей из циркулирующих мононуклеарныхклеток, главным образом моноцитов.

Тяжелые поражения ЦНС, обусловленные ранней вирусной диссеминацей, более часто возникают при инфицировании на ранних сроках беременности. Вероятной причиной является более высокая чувствительность нейронов, проходящих дифференцировку, к репликации ЦМВ на протяжении первого триместра гестации в отличие от уже дифференцированных нейронов, более устойчивых в эксперименте к инфицированию ЦМВ на поздних сроках беременности. [5].

1.3 Эпидемиология

Источником инфекции является человек, зараженный ЦМВ. После первичной инфекции выделение вируса из организма обычно продолжается несколько месяцев. При заражении в перинатальный период непрерывное выделение вируса продолжается 4-8 лет. Как у взрослых, так и у детей состояние латентной инфекции может прерываться периодическими рецидивами, во время которых вновь начинается выделение вируса.

У инфицированного человека вирус обнаруживается во внутренних органах, крови, ликворе, слюне, моче, влагалищном секрете, сперме, грудном молоке, слезной жидкости.

Основными механизмами заражения ЦМВ являются контактный и воздушно-капельный. Контактный механизм реализуется естественными и искусственными путями.

Естественные пути передачи возбудителя являются доминирующими. Заражение восприимчивого человека происходит при непосредственном контакте с источником инфекции (при поцелуях, половым путем) или опосредованно – через контаминированную вирусом посуду, зубные щетки, игрушки. Из-за низкой концентрации вируса в выделениях и лабильности возбудителя для передачи инфекции необходим длительный и близкий контакт.

Заражение плода реализуется при трансплацентарной передаче от матери к плоду, которая возможна в течение всей беременности. Особую опасность для плода представляет первичная ЦМВИ у беременных. При интранатальном заражении первые клинические проявления заболевания новорожденного могут манифестировать после 20 суток жизни (вплоть до 6 месяцев).

Частота случаев серонегативной беременности составляет от 10% до 30%.  Реальная частота врожденной ЦМВИ среди новорожденных не превышает 0,2-2,5%, так как риск инфицирования плода, тяжесть и прогноз заболевания при врожденной ЦМВИ, зависит не столько от наличия вируса в организме, сколько от активности инфекционного процесса в период беременности.

При антенатальном инфицировании плода в подавляющем большинстве случаев имеет место трансплацентарный путь передачи ЦМВ.

При интранатальном инфицировавании вирус поступает в организм за счет аспирации, заглатывания инфицированных околоплодных вод или секретов родовых путей матери.

Новорожденный может быть заражен ЦМВ инфицированным молоком, что имеет особое значение для детей с экстремально низкой массой тела при рождении.

Инфицирование детей ЦМВ в родах или сразу после рождения обычно не ассоциируется с клинически выраженной болезнью, иначе реагируют недоношенные дети с ЭНМТ, у которых постнатальное инфицирование приводит к поражению дыхательных путей (пневмония, бронхиолит). В то же время даже при бессимптомном течении врожденной ЦМВИ у 5-17% детей в дальнейшем могут быть различные нарушения здоровья.

Искусственный путь реализуется при заражении ЦМВ реципиентов компонентов крови и органов. [2;5;8].

1.4 Кодирование по МКБ 10

Р35.1 – врожденная цитомегаловирусная инфекция

1.5 Классификация

Классификация острой врожденной ЦМВИ (клинические формы):

• манифестная форма (с указанием ведущих проявлений);
• субклиническая форма (с указанием способа верификации диагноза);
• осложнения [28].

1.6 Клиническая картина

Среди новорожденных с врожденной симптоматической ЦМВИ наблюдается высокая частота недоношенности (более 30%), ЗВУР в 50%, в половине случаев –микроцефалия, желтуха и гепатоспленомегалия-в 60–67%. Выявляются также, петехии, повышение аминотрансфераз, гипербилирубинемия, тромбоцитопения, неврологические отклонения(летаргия, судороги). Указанные признаки не являются патогномоничными!

Врожденная ЦМВИ, манифестная форма

Врожденная ЦМВИ, манифестная форма является результатом трансплацентарного заражения плода, как правило, при первичной ЦМВИ у беременной во втором-начале третьего триместров беременности. Наиболее тяжелым является «цитомегаловирусное заболевание с включениями», характеризующееся поражением костного мозга, печени, ЖКТ и нервной системы. Клинические симптомы: низкая масса при рождении, желтуха (гемолитическая и печеночная), гепатит, гепатоспленомегалия, геморрагический синдром (петехии, мелена и др.) как следствие тромбоцитопении и коагулопетии), пневмония, судороги, менингоэнцефалит, ВЖК, ПВЛ, интерстициальный нефрит, хориоретинит, кератоконьюнктивит.

В ликворе обнаруживается повышение белка и умеренный плеоцитоз, в моче –ЦМВ-клетки. При нейросонографии, компьютерной и магнитно-резонансной томографии мозга выявляют перивентрикулярные кальцификаты, вентрикуломегалию, микроцефалию. Наиболее частыми радиографическими отклонениями, формирующимися в дальнейшем, являются атипичный рисунок извилин коры в виделисэнцефалии или полимикрогирии, гипоплазия мозжечка, атрофия коры мозга и задержка миелинизации.

Летальность при манифестной форме составляет 10-20% [5;25].

Врожденная ЦМВИ, субклиническая форма

В этом случае клинические и инструментальные признаки заболевания у новорожденного отсутствуют, диагноз инфекционного заболевания устанавливается на основании лабораторных исследований (см. Диагностика врожденной ЦМВИ). Узначительной части таких детей (до 15 %) в течение первых 3-6 месяцев жизни постепенно начинают формироваться задержка психомоторного развития, нейросенсорная тугоухость, хориоретинит, дефекты зубов («поздние» проявления врожденной ЦМВИ). Снижение слуха (вплоть до глухоты) может прогрессировать в течение нескольких лет [17].

Осложнения

При ЦМВИ возможны следующие осложнения: микроцефалия, детский церебральный паралич, эпилепсия, атрофия зрительных нервов, задержка развития и низкий IQ, хронические гепатиты и циррозы печени, поражения почек (кистозные дисплазии, нефротический синдром), пневмосклероз.

Цитомегаловирус также поражает внутреннее ухо, приводя к глухоте примерно у 60% детей с симптомной неонатальной цитомегалией и у 6% инфицированных, не имеющих в неонатальном периоде какой-либо клинической симптоматики. Согласно Red Book (2015) около 25% всех потерь слуха обусловлено перенесенной внутриутробно цитомегалией. Вирус также может поражать зубы, вызывая аномалии прикуса, желтый цвет эмали зубов. [5; 28].

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза рекомендовано обратить внимание на:

• отягощенный акушерский анамнез (выкидыши, мертворождения, невынашивание предыдущих беременностей, рождение детей с множественными пороками развития или умерших в раннем возрасте);
• аномалии течения настоящей беременности и родов (угроза прерывания беременности, многоводие, преждевременное отхождение вод, преждевременные роды, приращение плаценты, преждевременная отслойка плаценты);
• перенесенные матерью во время беременности инфекционные процессы, в том числе ОРВИ.

2.2 Физикальное обследование

При осмотре новорожденного рекомендовано обратить внимание на наличие следующих признаков:

• рождение ребенка с признаками ЗВУР, ВПР;
• острая неонатальная гидроцефалия;
• кожные экзантемы при рождении;
• желтуха неясного генеза;
• неврологическая симптоматика, появляющаяся впервые через несколько дней после рождения;
• геморрагический синдром;
• гепатоспленомегалия.

2.3 Лабораторная диагностика

2.3.1 Лабораторная диагностика врожденной ЦМВИ в антенатальном периоде

• Рекомендовано обследование беременной с целью выявления первичной ЦМВИ или реактивации латентной инфекции, или факта суперинфекции новым штаммом ЦМВ [2;13;21;22;30].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств-2а)

• Рекомендовано  определение величины специфических антител классов Ig M и Ig G, величины авидности Ig G в сыворотке крови методами иммуноферментного (ИФА) или иммунохемилюминисцентного анализов (ХЛИА), выполняемых первично при постановке диагноза «беременность» [2; 27; 29;30;32].

Комментарии: Первичная ЦМВИ у беременной диагностируется на основании обнаружения сероконверсии (появление и нарастание специфических IgG). У беременной IgM сохраняются до 5 недель и/или в сочетании с низкоавидными (менее 30 %) IgG [23; 24; 30].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств-2а)

• Рекомендован контроль специфических антител IgG и IgM в динамике с интервалом в 4-6 недель.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств-3)

Комментарии: Реактивация латентной ЦМВИ или суперинфекция новым штаммом ЦМВ диагностируется в случае выявления 4-хкратного нарастания величины специфических IgG с авидностью более 60 %, независимо от наличия/отсутствия специфических IgM методами ИФА/ХЛИА [23; 24; 27; 30].

• Рекомендуется проводить скрининговые обследования на наличие ЦМВ антител всем беременным, при постановке на учет в женскую консультацию [30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств-3)

• Рекомендовано повторное проведение исследований через 3-4 недели для подтверждения сероконверсии у женщин с симптомами первичной инфекции [7; 10; 23; 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств-3)

• Рекомендовано проведение обследования на наличие ЦМВ антител у беременных из групп риска:

• перенесших (особенно, в первой половине беременности) ОРЗ-подобное заболевание с незначительными катаральными проявлениями, в сочетании с лимфаденопатией, гепатолиенальным синдромом [10; 12; 16; 18;24];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств-3)

• в возрасте младше 20 лет [7; 23; 24];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств-3)

• в периферической крови которых выявлены атипичные мононуклеары [11; 24; 26];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств-3)

• работающих в организованных детских коллективах (детский сад, школа), а также беременных, чьи дети посещают эти коллективы [18;24; 26].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств-3)

2.3.2.Лабораторная диагностика в постнатальном периоде

• Рекомендован необходимый минимум первичных исследований для этиологической верификации заболевания при подозрении на врожденную ЦМВИ у новорожденных:

• исследование сыворотки крови (слюны, мочи, ликвора) новорожденного (и матери, субстрат – сыворотка крови) одновременно количественно на Ig M и Ig G к ЦМВ методом ИФА (или ХЛИА) с указанием пороговых значений чувствительности по данной тест-системе (для Ig G – в МЕ/мл, для Ig M – в условных единицах, в виде коэффициента позитивности или величин оптической плотности исследуемого образца и положительной контрольной сыворотки) [2;24;25;28].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –3)

• ПЦР (кровь, моча, слюна, ликвор) – качественный и количественный анализ с определением числа копий вируса [6;9;11;12; 17;26].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –1а)

• быстрый культуральный метод – БКМ (Shell vial assay) [2;27;28].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2а)

• Для этиологической верификации рекомендовано использовать определение авидности Ig G ПЦР (кровь, лейкоконцентрат, моча, слюна, ликвор) ИЦХ с использованием моноклональных сывороток (кровь, ликвор) [6;17;23;27;28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Первичное обследование выполняется в максимально ранние сроки жизни (в родильном доме). При переводе новорожденного в отделение патологии новорожденных (детской больницы, перинатального центра и др.) результаты исследований, выполненных в родильном доме, вносятся в переводной эпикриз с обязательным указанием даты забора биологических образцов, порогов чувствительности тест-систем и контактной информации лабораторий, проводивших исследование.

2.3.3 Критерии диагностики врожденной ЦМВИ

Диагноз «Врожденная острая ЦМВИ, манифестная форма» устанавливается новорожденному при наличии клинических проявлений заболевания, и этиологической верификации одним из следующих рекомендованных способов:

• Обнаружение специфических Ig M (выявленных дважды с интервалом между исследованиями 5 - 7 суток методами ИФА или ХЛИА) [24;26;27;28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –3)

• Положительной ПЦР или выявлении антигенов ЦМВ методом ИЦХ в заведомо стерильных субстратах (кровь, ликвор) [6;15;24;26;28].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2а)

• Идентификации ЦМВ вирусологическим методом в заведомо стерильных образцах – БКМ [15;27;28].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2а)

• Отсутствием снижения величины специфических Ig G в сыворотке крови ребенка при их определении в возрасте 6 недель (в сравнении с исходным уровнем величина снижается менее, чем на 40%) [23;24;27;28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –2а)

• Сероконверсии (появлении и нарастании специфических Ig M или Ig G) при условии выполнения исследования в одной и той же лаборатории, одним и тем же методом [23;27;28].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2а)

Диагноз «Врожденная острая ЦМВИ, субклиническая форма» устанавливается ребенку первого года жизни при отсутствии клинических проявлений заболевания в период новорожденности, и этиологической верификации одним из способов, перечисленных для манифестной формы врожденной острой ЦМВИ.

Диагноз «Врожденная ЦМВИ» не может быть установлен на основании однократного выявления у ребенка первого года жизни специфических Ig G любой авидности.

Врожденный характер заболевания может быть подтвержден путем выделения вируса из глоточного мазка или пробы мочи, взятых в течение первых 3 недель жизни новорожденного (на монослойных культурах фибробластов эмбриона человека или диплоидных культур клеток легких человека с последующим микроскопическим определением цитопатогенного действия вируса), либо путем выявления генетического материала ЦМВ (в ПЦР), его антигенов (в ИЦХ) в заведомо стерильных субстратах (оптимально – со 2-х по 7-е сутки жизни).

2.4. Инструментальная диагностика

В антенатальном периоде:

• При наличии у беременной лабораторных признаков первичной (обострения латентной, суперинфекции) ЦМВИ рекомендуется исследование амниотической жидкости, полученной при амниоцентезе методом ПЦР или вирусологическим методом (культивирование ЦМВ) [3;21;22;]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Исследование выполняется не ранее 7 недель от предполагаемого времени начала заболевания/обострения/суперинфекции и не ранее 21-й недели гестации.

• Не рекомендуется кордоцентез [23; 26; 27].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2а)

Комментарии: Кордоцентез не имеет диагностических преимуществ перед амниоцентезом для диагностики врожденной ЦМВИ.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Антенатальная терапия

• При отсутствии возможности выполнения амниоцентеза беременной рекомендуется проведение этиотропной терапии ЦМВИ [19;20;21;22;24].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –3)

• Для антенатальной терапии врожденной ЦМВИ рекомендуется использовать Иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2а)

Комментарии: в дозе 200 МЕ/кг/сут внутривенно в течение 3 дней – нивелирует УЗ-маркеры заболевания, а также способствует элиминации вируса к возрасту 6 месяцев по данным лабораторного обследования [7;25;31].

3.1.2 Постнатальная терапия

Лечение новорожденных с манифестной формой острой врожденной ЦМВИ проводится в стационарных условиях.

Ребенок должен быть переведен в отделение патологии новорожденных (детской многопрофильной больницы, регионального перинатального центра – в зависимости от принятой в регионе практики) в максимально возможные ранние сроки.

Лечение на амбулаторном этапе проводится специалистами поликлиники (врач-педиатр, врач-инфекционист – обязательно, другие специалисты – при наличии показаний) с учетом установленного окончательного диагноза, рекомендаций родильного дома, специалистов отделения патологии новорожденных, сформулированных в соответствующих выписках, а так же специалистов перинатальных центров или других учреждений, определенных локальными руководящими документами, осуществляющих полноценное обследование и лечение детей, больных врожденными инфекциями).

Рекомендации по организации питания и режиму определяются наличием и степенью выраженности нарушений со стороны органов и систем.

Этиотропная терапия в постнатальном периоде

Для терапии врожденной ЦМВИ рекомендуются следующие противовирусные препараты:

• Иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный рекомендован в качестве препарата 1-го выбора, как безопасный и достаточно эффективный метод лечения при субклинической форме врожденной ЦМВИ [25;26;31].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2а)

Комментарии: 1 мл антицитомегаловирусного иммуноглобулина человека содержит 100 МЕ нейтрализующей активности внутривенно в дозе 1 мл/кг массы тела через 1 день или 4 мл/кг каждые 4 дня до обратного развития симптомов заболевания. Обычный курс не менее 6 введений.

• Валганцикловир** рекомендован в качестве препарата резерва новорожденным при врожденной ЦМВИ [25;26;31].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2а)

Комментарии: Нейтропения развивается у 34% больных, леченных ганцикловиром** и у 20%, получавших валганцикловир**.

Валганцикловир** назначается энтерально, внутрь16 мг/кг 2 раза в сутки в течении 6 месяцев. При невозможности назначить внутрь Валганцикловир**, внутривенно назначают ганцикловир**.

• Ганцикловир** рекомендован лишь при жизнеугрожающем течении болезни у новорожденных, который ингибирует ДНК-полимеразу ЦМВ и тем самым его репликацию [25;26;31].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2а)

Комментарии: Вводят внутривенно медленно в течении 1 часа 6 мг/кг (разовая доза) 2 раза в день. Курс 14-21 день, затем при необходимости продолжения терапии, переходят на прием внутрь 6 мг/кг в сутки. Препарат токсичен, вызывает миелотоксический эффект с развитием тяжелой нейтропении, тромбоцитопении, обладает тератогенной, мутагенной и канцерогенной активностью.

• Иммуноглобулин человека нормальный** [IgG+IgA+IgM] рекомендован в качестве препарата резерва [14].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2а)

Комментарии: Эффективность препарата обусловлена не только содержанием в нем антител к ЦМВ 15-20 МЕ/мл, но и тем, что ЦМВ, угнетая иммунитет, способствует развитию на фоне ЦМВИ тяжелых бактериальных инфекций.

• Интерферон альфа-2b# рекомендован в комплексной терапии врожденной ЦМВИ с высокоактивными антиоксидантами (суппозитории) в качестве препарата резерва [14].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2а)

Комментарии: препарат рекомендован в качестве иммуномодулирующего противовирусного средства в комплексной терапии ЦМВИ новорожденным:

>34 недель по 150 000 МЕ 2 раза/сутки курсом 5 суток. Рекомендованы 2-5 курсов терапии с интервалом между курсами в 5 суток;

<34 недель по 150 000 МЕ 3 раза/сутки курсом 5 суток. Рекомендованы 2-5 курсов терапии с интервалом между курсами в 5 суток.

• При манифестной форме врожденной ЦМВИ рекомендован Валганцикловир** в качестве препарата резерва [25;26;31].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2а)

Комментарии: назначается энтерально, внутрь 16 мг/кг 2 раза в сутки. Длительность лечения до 6 месяцев.

При невозможности назначения препарата внутрь, внутривенно назначают Ганцикловир**: 5-7,5 мг/кг массы тела в сутки путем двукратных внутривенных инфузий в течение 14-21 дней (до исчезновения клинических симптомов) а также, Иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный (1 мл/кг капельно каждые 48 часов) – всего 10 введений [7; 23;24;29].

• При бессимптомной форме не рекомендуется применять противовирусные препараты за исключением Иммуноглобулина человека антицитомегаловирусный при наличии копий ЦМВ в доступных биологических жидкостях [14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный (1 мл/кг капельно каждые 48 часов) – всего 6 введений. Критерий эффективности – отрицательные результаты ПЦР через месяц после окончания лечения.

Решение о прекращении этиотропной терапии или ее пролонгировании принимается по результатам клинико-лабораторной и инструментальной оценки динамики заболевания (целесообразна консультация эксперта).

Если после отмены этиотропной терапии наблюдается рецидив заболевания, она возобновляется по схеме, указанной выше.

После выписки ребенка из стационара этиотропная терапия продолжается амбулаторно под наблюдением педиатра, инфекциониста поликлиники, перинатального центра или других учреждений, определенных локальными руководящими документами, осуществляющих полноценное обследование и лечение детей, больных врожденными инфекциями. Момент окончания этиотропной терапии также определяется этими специалистами (целесообразна консультация эксперта).

Патогенетическая терапия

Объем и характер патогенетической терапии определяются ведущими синдромами. Развитие признаков внутренней гидроцефалии и стойкой внутричерепной гипертензии может стать показанием к хирургическому восстановлению ликвородинамики (шунтирование). При наличии острого хориоретинита назначается парабульбарное и системное введение глюкокортикоидов по назначению врача-офтальмолога.

Интенсивная терапия осуществляется по общим правилам, принятым в реаниматологической практике.

4. Реабилитация

Реабилитация отсутствует.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Основные мероприятия профилактики врожденной ЦМВИ включают выявление серонегативных беременных, доведение до них информации о факторах и способах заражения ЦМВ, их лабораторный мониторинг.

5.1 Профилактика в период планирования и во время беременности

Определение серологического статуса женщины позволяет выделить группу «высокого риска» - серонегативных женщин, которые, при заражении во время беременности (или незадолго до зачатия) имеют значительный риск передачи ЦМВ плоду. Эти женщины нуждаются в рекомендациях по предотвращению заражения, серологическом мониторинге, именно они в перспективе могут быть объектом вакцинации (см. ниже)[3].

• Рекомендован мониторинг беременных из групп риска с целью своевременного выявления рецидива ЦМВИ или первичного заражения другим штаммом вируса [3;30].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2а)

Комментарии: На уже инфицированных женщин в меньшей степени распространяются требования по предупреждению заражения. Для того чтобы беременная женщина приобрела ЦМВИ, чаще всего должен произойти неоднократный прямой перенос слюны, мочи, спермы или других жидкостей организма от инфицированного человека. Необходимо оберегать беременных от контактов с детьми, больными врожденной ЦМВИ, т.к. они выделяют вирус во внешнюю среду до 5 лет и дольше.

• Рекомендовано в случае рождения ребенка с ЦМВИ планировать следующую беременность не ранее, чем через 2 года [3;23;26;27].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2а)

• Рекомендовано проведение этиотропной терапии при выявлении признаков острой/обострения латентной/суперинфекции новым штаммом ЦМВ у беременной (после 20 недели гестации) [21;22;23;24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4)

Комментарии: Рекомендовано назначить валцикловир** по 500 мг 2 раза в сутки перорально в течение 10 суток, с 12 недели – Иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный, как стратегия профилактики инфицирования плода.

Критерий эффективности – отрицательная ПЦР крови, слюны, мочи при исследовании через 4 недели после окончания лечения

• Рекомендовано при цитомегаловирусном поражении родовых путей проводить санацию (включая местное назначение препаратов ацикловира), по предупреждению повторного заражения [21;22;30].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2а)

Комментарии: Контроль эффективности терапии – отрицательная ПЦР в мазках со слизистой оболочки влагалища и цервикального канала (не менее 3 образцов) через 2 недели после окончания курса терапии.

5.2 Иная профилактика

В настоящее время существует несколько рекомбинантных вакцин против ЦМВИ, проходящих 2-ю фазу клинических исследований. Так, при введении серонегативным женщинам вакцины, созданной на основе рекомбинантного гликопротеида B с адъювантом MF59, частота заражения ЦМВ на протяжении периода наблюдения (42 месяца) была в два раза ниже, чем в группе женщин, получивших плацебо.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

5.3 Диспансерное наблюдение

• Рекомендовано диспансерное наблюдение и обследование детей на активную ЦМВИ после выздоровления в сроки 1, 3, 6, 12 месяцев после выписки из стационара [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

• Рекомендовано диспансерное наблюдение детей раннего возраста с манифестным и бессимптомным течением ЦМВИ у врача-инфекциониста до 3-х лет [33].

Комментарии: Врач-инфекционист (врач-педиатр) осуществляет осмотр с интервалом 3 мес. в возрасте до 1 года, затем 2 раза в год по достижении 2-х лет, в 3 года и решает вопрос о проведении клинических, биохимических, вирусологических, инструментальных исследований, а также профилактических прививках.

Клинический осмотр включает оценку кожных покровов, антропометрию с измерением окружности головы, определение размеров печени и селезенки (пальпация и перкуссия), аускультацию легких и сердца. Выполняется: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (общий белок, альбумин и белковые фракции, общий билирубин и его фракции, АлАТ, АсАТ, ГГТП, ЩФ, ХС, тимоловая проба).

• Рекомендован анализ ДНК ЦМВ в крови, моче методом ПЦР в 3 и 6–12 месяцев для определения показаний для этиотропного лечения [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендовано проведение УЗИ вилочковой железы, слюнных желез, органов брюшной полости, сердца, головного мозга до 6 месяцев, 12 месяцев [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: При наличии судорог и изменений в головном мозге (кисты, кальцинаты, гипертензионно-гидроцефальный синдром, микроцефалия) УЗИ головного мозга проводят в 3, 6, 9–12 мес.; дополнительно — электроэнцефалограмма, компьютерная томография головного мозга.

• Рекомендован осмотр врача-невролога с интервалом 3 мес. в возрасте до 1 года, затем в 18 мес., 2 года, 3 года [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендован осмотр врача-сурдолога-оториноларинголога с аудиологическим скринингом происходит впервые до 3 месяцев, затем в 6 месяцев, и каждые 6 месяцев по достижении 2-х лет [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендован осмотр врача-офтальмолога с обязательным исследованием глазного дна с интервалом 3 мес. в возрасте до 1 года, затем 1 раз в 6 мес. по достижении 2-х лет, в 3 года [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Критерии оценки качества медицинской помощи

Название группы: Врожденная цитомегаловирусная инфекция

МКБ коды: Р35.1

Вид медицинской помощи: специализированная

Возрастная группа: дети

Условия оказания медицинской помощи: стационарно

Форма оказания медицинской помощи: плановая

№	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1	Выполнено определение антител классов M, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу в крови и/или слюне и/или моче и/или ликворе новорожденного и определение антител классов M, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу в крови матери	3	C
2	Выполнено исследование крови и/или мочи и/или слюны и/или ликвора на качественное и количественное определение числа вируса методом полимеразной цепной реакции	1	A

Список литературы

1. Bristow B.N. Congenital Cytomegalovirus Mortality in the United States, 1990–2006 / Bristow B.N., O"Keefe K.A., Shafir S.C., Sorvillo F. J. // PLoSNegl Trop Dis. 2011 April; 5(4), доступпоадресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3082510.
2. Coll O. Guidelines on CMV congenital infection / Coll O., Benoist G., Ville Y., Weisman L.E. et al.; WAPM Perinatal Infections Working Group // J. Perinat. Med. – 2009. –Vol. 37, № 5. –Р. 433-445.
3. Enders G. Intrauterine transmission and clinical outcome of 248 pregnancies with primary cytomegalovirus infection in relation to gestational age. / Enders G., Diaminger A, Bader U et al. // J.Clin.Virol. –2011. –Vol. 52, № 3. –Р. 244-246.
4. Endo T. Detection of congenital cytomegalovirus infection using umbilical cord blood samples in a screening survey / Endo T., Goto K.., Ito K., Sugiura T., Terabe K. et al // J. Med. Virol. –2009. –Vol. 81, № 10. –Р. 1773-1776.
5. Gandhoke I. Congenital CMV infection; diagnosis in symptomatic infants / Gandhoke I., Aggarwal R., Hussain S.A., Pasha S.T., Sethi P., Thakur S., Lal S., Khare S. // Indian J. Med. Microbiol. –2009. –Vol. 27, № 3. – Р.222-225.
6. G?kahmeto?lu S. Investigation of cytomegalovirus positivity in the peripheral blood samples of risky patients by shell-vial cell culture, antigenemia test and real-time polymerase chain reaction / G?kahmeto?lu S., Ya?mur G, MutluSar?g?zel F, Deniz E. // Mikrobiyol Bul. – 2011. –Vol. 45. –№ 2. –Р. 288-295.
7. Nigro G., La Torre R., Pentinialli H., Taverna P. et al. [Regression of fetal cerebral abnormalities by primary cytomegalovirus infection following hyperimmunoglobulin therapy] // Prenatal Diagn. 2008; 28: 512—517.
8. Walker S.P. Cytomegalovirus in pregnancy: to screen or not to screen / Walker S.P., Palma-Dias R., Wood E.M., Shekleton P., Giles L. // BMC Pregnancy Childbirth – 2013. –Vol. 13, № 96. –Р. 129-134.
9. Kitaima J. Differential transmission and postnatal outcomes in triplets with intrauterine cytomegalovirus infection / Kitaima J., Inoue H, Ohga S, Kinjo T et al. // J. Pediatr Dev Pathol. –2012/ –Vol. 15, № 2. –Р.151-155.
10. Lazzarotto T. Congenital cytomegalovirus infection in twin pregnancies: viral load in the amniotic fluid and pregnancy outcome / Lazzarotto T., Gabrielli L, Foschini MP, Lanari M, Guerra B, Eusebi V, Landini M.P. // Pediatrics. –2003. –Vol.112, № 2. –Р. 153-157.
11. Pusztai R. Cytomegalovirus infection in pregnancy / Pusztai R. // Orv. Hetil. – 2009. –Vol. 150, № 21. –Р. 963-968.
12. Rycel M. Evaluation of the association between maternal HCMV viremia and the course of pregnancy and neonatal outcome // Rycel M., Gaj Z., Wilczy?ski J., Paradowska E., Studzi?ska M., Suski P., Nowakowska D. // Ginekol. Pol. –2013. –Vol. 84, № 12. –Р. 1005-1011.
13. Sampedro M.A. Diagnosis of congenital infection / Sampedro M.A., Martinez L.A., Teatino P.M., Rodriguez-Granger J. // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. – 2011. –Vol. 29, Suppl 5. –P. 15-20.
14. Sato A. Intrauterine therapy with cytomegalovirus hyperimmunoglobulin for a fetus congenitally infected with cytomegalovirus / Sato A., Hirano H., Miura H., Hosoya N. et al. // J ObstetGynaecol Res. –2007. –Vol. 33, № 5. –Р.718-721.
15. Soetens O. Evaluation of different cytomegalovirus (CMV) DNA PCR protocols for analysis of dried blood spots from consecutive cases of neonates with congenital CMV infections / Soetens O.,Vauloup-Fellous C., Foulon I., Dubreuil P., De Saeger B., Grangeot-Keros L., Naessens A. // J. Clin. Microbiol. –2008. –Vol. 46, № 3. –Р. 943-946.
16. Townsend C.L. Long-term outcomes of congenital cytomegalovirus infection in Sweden and the United Kingdom / Townsend C.L., Forsgren M., Ahlfors K. et al. // Clin. Infect. Dis. -2013. – Vol. 56, № 9. –Р.1232-1239.
17. Vauloup-Fellous C. Optimisation of retrospective diagnosis of cytomegalovirus congenital infection from dried blood spots / Vauloup-Fellous C., Dubreuil P., Grangeot-Keros L. // Pathol. Biol. (Paris). –2006. –Vol. 54, № 10. –Р. 551-555.
18. Wang X.T. Application of throat swab nested PCR in the diagnosis of congenital human cytomegalovirus infection in neonates // Wang X.T., Dong Z.B., Luo L.M., Deng M. // Zhongguo Dang Dai ErKeZaZhi. –2013. –Vol. 15, № 12. –Р. 1086-1088.
19. Yamamoto A.Y. Is saliva as reliable as urine for detection of cytomegalovirus DNA for neonatal screening of congenital CMV infection? / Yamamoto A.Y., Mussi-Pinhata M.M., Marin L.J., Brito R.M., Oliveira P.F., Coelho T.B. // J. Clin. Virol. –2006. –Vol. 36, № 3. –Р. 228-230.
20. Yinon Y. Prenatal diagnosis and outcome of congenital cytomegalovirus infection in twin pregnancies / Yinon Y., Yagel S., Tepperberg-Dikawa M., Feldman B., Schiff E., Lipitz S. // BJOG. –2006. –Vol. 113, № 3. –Р. 295-300.
21. Yinon Y. Screening, diagnosis, and management of cytomegalovirus infection in pregnancy / Yinon Y., Farine D., Yudin M.H. // Obstet. Gynecol. Surv. –2010. –Vol. 65. –№ 11. –Р. 736-743.
22. Yinon Y. Cytomegalovirus infection in pregnancy / Yinon Y., Farine D., Yudin M.H., Gagnon R., Hudon L., Basso M. et al. / J. Obstet. Gynaecol. Can. –2010. –Vol. 32, № 4. –Р. 348-354.
23. Zalel Y. Secondary cytomegalovirus infection can cause severe fetal sequelae despite maternal preconceptional immunity / Zalel Y., Gilboa Y., Berkenshtat M., Yoeli R., Auslander R., Achiron R., Goldberg Y. // Ultrasound. Obstet. Gynecol. –2008. –Vol. 31, № 4. –Р. 417-420.
24. Васильев В.В. Реактивация латентной цитомегаловирусной инфекции как  причина врожденного заболевания / В.В. Васильев, Е.А. Мурина, А.С. Кветная, С.В. Сидоренко и соавт. // Российский семейный врач. -2013. –Т.17, № 1. –С.36-39
25. Заплатников А.Л. Внутриутробные инфекции: диагностика, лечение, профилактика / А.Л. Заплатников, Л.А. Коровина, М.Ю. Корнеева, А.В. Чебуркин // Медицина неотложных состояний. – 2013. – Т. 1, № 48. –С. 25-33.
26. Кудашов Н.И. Цитомегаловирусная инфекция у новорожденных: диагностика и лечение // Лечаший врач. 2006. №3.С. 73—78.
27. Островская О.В. Усовершенствование диагностики внутриутробных герпес-инфекций / Островская О.В., Власова М.А., Наговицына Е.Б., Морозова О.И., Ивахнишина Н.М. // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. –2008. –№ 30. –С.21-29.
28. Островская О.В. Прогностическое значение дородового выявления маркеров активизации цитомегаловирусной инфекции у беременных / Островская О.В., Власова М.А., Наговицына Е.Б., Ивахнишина Н.М. // Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. –2010. –№ 6. –С.50.
29. Рахманова А.Г., Неверов В.А., Пригожина В.К. Инфекционные болезни: руководство для врачей общей практики (2 изд.) – СПб: Питер, 2001. – 576 с.).
30. Савичева А.М. Проблемы диагностики и терапии репродуктивно значимых инфекций / Савичева А.М. // Журнал акушерства и женскихъболъзней. -2006. –Т. LV, № 2. –С. 76-84.
31. Ушакова Г.М. Врожденная цитомегаловирусная инфекция у детей первых месяцев жизни: диагностика и специфическая иммунотерапия / Ушакова Г.М., Васильев В.В., Мурина Е.А., Власюк В.В. // Журнал инфектологии. -2011. –Т. 3, № 3. –С.96.
32. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Лекции по инфекционным болезням: в 2 т. — Москва, 2016. Т. 2. 592 с.
33.  Инфекционные болезни у детей: под ред. проф. В.Н. Тимченко. – 4-е изд., испр. и доп. - СПб.: Спец Лит, 2012. – С. 218-224.

Приложение А1. Состав рабочей группы

1. Васильев В.В. – профессор, доктор медицинских наук, руководитель отдела врожденной инфекционной патологии – ведущий научный сотрудник ФГБУ НИИ детских инфекций ФМБА России, профессор кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова.
2. Володин Н.Н. – академик РАН, профессор, доктор медицинских наук, Президент Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, ФГБУ «Федеральный научный клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России.
3. Горшков Д.А. – врач реаниматолог отделения реанимации новорожденных ФБГУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова».
4. Иванов Д.О. – доктор медицинских наук, профессор, главный внештатный специалист МЗ РФ по неонатологии, и.о. ректора ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, член Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины.
5. Лобзин Ю.В. – академик РАН, профессор, доктор медицинских наук, директор ФГБУ НИИ детских инфекций ФМБА России.
6. Петренко Ю.В. – главный неонатолог СЗФО России, проректор по лечебной работе СПб ГПМУ, член Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины.
7. Федосеева Т.А. – старший научный сотрудник НИЛ физиологии и патологии новорожденных института перинатологии и педиатрии ФБГУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова, член Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины.

Конфликт интересов. Все члены Рабочей группы подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций – специалисты, имеющие высшее медицинское образование по специальностям:

• Педиатрия;
• Неонатология;
• Акушерство и гинекология;
• Инфекционные болезни.

Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, электронную библиотеку (www.elibrary.ru). Глубина поиска составляла 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

• консенсус экспертов;
• оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. П.1, П.2).
• Методы, использованные для анализа доказательств:
• обзоры опубликованных мета-анализов;
• систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов. Эти ключевые вопросы могут варьировать в зависимости от типов исследований, и применяемых вопросников, используемых для стандартизации процесса оценки публикаций.

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере, двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса, привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Метод валидизации рекомендаций:

• внешняя экспертная оценка;
• внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания. Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых терапевтов в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций, как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия была также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев, с точки зрения перспектив пациентов.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался, и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Консультация и экспертная оценка:

Последние изменения в настоящих рекомендациях представлены для дискуссии в предварительной версии. Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ) www.raspm.ru, для того, чтобы лица, не участвующие в конгрессе, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций был рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Таблица П.1 – Уровни достоверности доказательств в соответствии с международными критериями

Категория	Доказательства
1a	Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований
1b	По крайней мере, 1 рандомизированное контролируемое исследование
2a	По меньшей мере, 1 контролируемое исследование без рандомизации
2b	По крайней мере, 1 квази-экспериментальное исследование
3	Описательные исследования, такие как сравнительные исследования, корреляционные исследования или "случай-контроль" исследования
4	Отчет экспертного комитета или мнение и/или клинический опыт призванного авторитета

Таблица П.2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень	Основания
A	Уровень доказательства 1
B	Уровень доказательства 2 или экстраполированные рекомендации уровня доказательства 1
C	Уровень доказательства 3 или экстраполированные рекомендации уровней доказательства 1 или 2
D	Уровень доказательства 4 или экстраполированные рекомендации уровней доказательства 2 или 3

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года или при появлении новой информации о тактике ведения пациентов с данным заболеванием. Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими некоммерческими профессиональными организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

Приложение А3. Связанные документы

1. Методическое письмо Минздравсоцразвития РФ от 21.04.2010 N 15-4/10/2-3204 «Первичная и реанимационная помощь новорожденным детям».
2. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 1 ноября 2012 г. № 572н).
3. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «Неонатология» (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 15 ноября 2012 г. N 921н).
4. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2016 г. (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 № 2724-р.).

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Врожденная форма цитомегалии – это последствие внутриутробного инфицирования плода. Диагноз устанавливается в первые месяцы жизни. Более 2% новорожденных инфицированы цитомегаловирусом. Из них большинство рождаются здоровыми или же являются вирусоносителями. В 17% случаев врожденного цитомегаловируса симптомы у детей проявляются в период новорожденности.  Ребенок в утробе матери, зараженный в первом триместре беременности, часто погибает до рождения. Однако если этого не происходит, степень нанесенного вирусом вреда может быть очень велика. Симптомы у новорожденного могут проявляться в виде пороков развития, патологии сердца, печени, увеличение селезенки. Возможна глухота, эпилепсия, задержка психического развития, церебральный паралич, мышечная слабость. Дети с врожденной ЦМВ рождаются с задержкой внутриутробного развития, недоношенными. В реализации врождённой цитомегалии большое значение имеет первичная материнская инфекция— основная причина рождения детей с ЦМВИ.  Возможность передачи вируса, в первую очередь, ассоциируется с первичной инфекцией у женщины во время беременности и возникает в 35–40% случаев. Вероятность инфицирования плода при наличии цитомегалии во время предшествующей беременности составляет всего 1–3%. Частота врождённой цитомегалии среди живорождённых детей составляет 0,4–2,3%. У 5–10% этих детей инфекция протекает бессимптомно. Первичную инфекцию диагностируют у 0,7–4% беременных, при этом в 35–40% случаев происходит внутриутробное заражение плода.

Симптомы цитомегаловирусной инфекции у беременных

Вас должно насторожить появление у беременной симптомов, сходных с признаками инфекционного мононуклеоза. Симптомом заболевания служит периодическое и нерегулярное повышение температуры до фебрильных цифр в течение трёх и более недель. Пациенты жалуются на тошноту, сонливость. Заболеваемость новорождённых зависит от срока беременности, при котором произошло заражение плода ЦМВ. В случае инфицирования плода в I триместре беременности высока вероятность развития у него патологических нарушений и/или начала преждевременных родов у матери, при этом ребёнок имеет низкую массу тела (для данного гестационного возраста). Характеристика внутриутробных поражений при ЦМВИ также зависит от времени трансмиссии вируса от матери плоду. Манифестные формы цитомегалии у новорождённых (возникают при трансплацентарной передаче первичной материнской инфекции) протекают тяжело и сопровождаются развитием серьёзных осложнений, приводящих в дальнейшем к инвалидизации и снижению качества жизни. Заражение плода вирусом при наличии у матери латентной персистирующей формы заболевания наблюдается при реактивации инфекции, вызывает бессимптомно протекающую врождённую патологию, для которой характерно развитие отдалённых последствий (например, прогрессирующего нарушения слуха).

Для выявления возбудителя и специфического иммунного ответа применяют лабораторные методы. Серологические методы являются основными для диагностики цитомегалии у беременных или женщин, планирующих беременность. Они направлены на обнаружение АТ к ЦМВ в сыворотке крови. Информация о присутствии специфических IgG в сыворотке крови имеет большое значение при планировании беременности. Их наличие говорит об иммунитете. В ранние сроки беременности необходимо знать не только наличие IgG, но и индекс авидности IgG, для того, чтобы исключить первичную инфекцию. Наибольшую опасность для беременной представляет именно первичное попадание ЦМВ в организм. Проведение серологического исследования (на наличие специфических IgG) необходимо женщинам при планировании беременности.

Важно знать, что в крови большинства пациентов (примерно 96%) репродуктивного возраста присутствуют IgG к ЦМВ.

Первичная ЦМВИ представляет наибольшую опасность во время беременности, поэтому при подозрении на неё требуется проводить серологическое исследование сыворотки крови (определение IgG, IgМ, определение индекса авидности IgG).