Врожденная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. Клинические рекомендации.

Оглавление

• Ключевые слова
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация
• 2. Диагностика
• 3. Лечение
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
• Приложение А3. Связанные документы
• Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
• Приложение В. Информация для пациентов

Ключевые слова

• вирус простого герпеса

• herpes simplex virus 1, 2

• локализованная врожденная ВПГ-инфекция

• изолированный герпетический энцефалит

• генерализованная врожденная ВПГ-инфекция

• резидуальные явления врожденной ВПГ-инфекции

• врожденный герпес

• диссеминированный неонатальный герпес

• церебральная форма интранатально приобретенного неонатального герпеса

• локализованная врожденная форма

Список сокращений

ВПГ-1 – вирус простого герпеса 1 типа

ВПГ-2 – вирус простого герпесак 2 типа

ВПГ-инфекция – инфекция, вызванная вирусами простого герпеса

ВПР – врожденные пороки развития

ВГИ – врожденная герпесвирусная инфекция

ГЭ – герпетический энцефалит (энцефалит, вызванный вирусами простого герпеса)

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ДВС–синдром – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

ЗВУР – задержка внутриутробного развития

ИГХ – иммуногистохимический анализ

ИФА – иммуноферментный анализ

ИЦХ – иммуноцитохимический анализ

МКБ 10 – международная классификация болезней 10-го пересмотра

МЕ – международная единица

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РДС – респираторный дистресс-синдром

РИФ – реакция иммунофлюоресценции

РКИ – рандомизированные контролируемые исследования

ХЛИА – имунохемилюминисцентный анализ

ЦНС – центральная нервная система

Мг/кг/сут – микрограмм на килограмм веса в сутки

Ig (G, M) – иммуноглобулины группы (G, M)

Термины и определения

Врожденный герпес – инфекция, передающаяся новорожденному внутриутробно или во время родов.

Гепатоспленомегалия – синдром, характеризующийся одновременным увеличением печени и селезенки, имеющих общий путь оттока лимфы, венозной крови и общую иннервацию.

Изолированный герпетический энцефалит – поражение нервной системы, характеризующееся деструктивным процессом с образованием массивных некрозов в коре головного мозга (преимущественно передних отделах)

1. Краткая информация

1.1 Определение

Инфекция, вызванная вирусами простого герпеса (ВПГ-инфекция) – инфекция, обусловленная вирусами простого герпеса 1 и 2 типов (ВПГ-1, ВПГ-2), относящихся к семейству Herpesviridae, подсемейству Alphaherpesviridae, тотально (субтотально) распространенное заболевание с преимущественным латентным течением или поражениями кожного покрова и слизистых оболочек.

Врожденная инфекция, вызванная вирусами простого герпеса – тяжелое инфекционное заболевание плода (новорожденного), развивающееся вследствие интранатальной контактной (реже – антенатальной трансплацентарной) передачи возбудителя. Возбудителем врожденной ВПГ-инфекции (синоним – неонатальный герпес) является чаще herpes simplex virus 2 типа, реже herpes simplex virus 1 типа.

1.2 Этиология и патогенез

Геном вируса простого герпеса (ВПГ) представлен двуспиральной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) и упакован в капсид с кубическим типом симметрии в форме икосаэдра (двадцатигранника). Снаружи вирус покрыт белково-липидным суперкапсидом – тегументом, формирующимся из клеточной оболочки при выходе вириона из клетки. В составе вирионов обнаружено более 30 белков (гликопротеидов), 7 из которых находятся на поверхности и вызывают образование вирус-нейтрализующих антител.

Геномы ВПГ-1 и ВПГ-2 на 50% являются гомологичными. ВПГ-1 в подавляющем большинстве случаев поражает кожу лица, туловища, конечностей, слизистую полости рта, глаз, носа и так далее, а ВПГ-2 – половые органы, вызывает генерализованное заболевание новорожденных.

Герпетическая инфекция, развивающаяся на фоне виремии при первичном генитальном герпесе во время беременности, приводит к самопроизвольным выкидышам, преждевременным родам, задержке внутриутробного развития плода. Описан врожденный герпес, проявляющийся микроцефалией, хориоретинитом, микрофтальмией [1]. Риск инфицирования плода при первичном остром процессе составляет 50%. при возвратном генитальном герпесе- только 1-5%. Причины этого, помимо защиты материнскими Ig-антителами, заключается в небольшом количестве вирусов и укороченном времени выделения вирусов по сравнению с первичной инфекцией.

В связи с нарастающей на фоне гестационного процесса иммуносупрессией увеличивается частота рецидивов. К моменту родов у 3 -5% серопозитивных матерей диагностируют рецидивы генитального герпеса, а бессимптомное вирусоносительство может достигать 20% при исследовании методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Риск вертикальной трансмиссии вируса к моменту родов составляет: при первичной инфекции с клиническими проявлениями – 50%; при первичной инфекции с бессимптомным течением – 40% при первом эпизоде уже имеющейся инфекции – 33% при рецидиве генитального герпеса с клиническими проявлениями - 3%, при рецидивирующей бессимптомной инфекции – 0,05% Передача инфекции интранатально происходит как при наличии активной генитальной герпетической инфекции в области шейки матки и вульвы, так и при бессимптомном выделении вируса у роженицы. В 85–90% случаев неонатального герпеса новорожденный инфицируется во время родов.

Патоморфологические изменения при поражении головного мозга характеризуются выраженным отеком мозга, особенно при диссемированном его поражении, с последующей энцефаломаляцией и образованием некротических очагов. Последние могут располагаться в отдельных долях мозга одного или обоих полушарий (чаще лобных, височных, реже теменных, затылочных), либо охватывать обширные зоны, распространяясь на оба полушария.

1.3 Эпидемиология

Источником ВПГ являются люди с манифестной или латентно протекающими формами инфекционного процесса, локализующегося на коже или слизистой.

Пути передачи: 

• контактный;
• воздушно-капельный;
• половой путь;
• парентеральный;
• трансплацентарный.

У большинства заразившихся взрослых симптомы отсутствуют, при клинической манифестации появляются герпетические везикулы в области половых органов и промежности. С момента появления первых пузырьков в течении 12 дней может быть выявлен вирус. В последующем вирус переходит в латентное состояние в пояснично-крестцовых сенсорных ганглиях и периодически реактивируется. После исчезновения герпетических высыпаний выделение вируса продолжается 7-10 дней, однако если частота рецидивов у женщин достигает 9-10 раз в год - то возможно более длительное выделение вируса. Выделение вируса начинается за 3-4 дня до появления высыпаний.

При первичном заражении беременная выделяет вирус в окружающую среду в течение 8 100 дней. Клинические проявления при этом, как правило, отсутствуют, хотя иногда на фоне присущей беременности иммуносупрессии могут возникать тяжелые эпизоды первичного генитального герпеса.

Однако в 90% случаев неонатального герпеса у матери на момент родов отсутствуют симптомы генитального герпеса.

При развитии врожденной ВПГ-инфекции передача вирусов осуществляется в анте- и интранатальном периоде. В 75-85 % инфицирование плода происходит непосредственно перед родами после разрыва околоплодных оболочек или во время родов при прохождении через инфицированные родовые пути [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств-3).

Входными воротами для вируса являются:

• кожные покровы;
• глаза;
• слизистые оболочки ротоглотки и дыхательных путей.

На долю трансплацентарного инфицирования приходится 5-8 % случаев неонатального герпеса.

Передаче вируса способствуют различные соматические и инфекционные заболевания беременной и другие факторы, способствующие развитию фетоплацентарной недостаточности и снижению барьерной функции плаценты.

1.4 Кодирование по МКБ 10

P35.2 – Врожденная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса [herpes simplex].

1.5 Классификация

Клиническая классификация врожденной ВПГ-инфекции:

• локализованная врожденная ВПГ-инфекция (с указанием степени тяжести – легкая, средней степени тяжести, тяжелая);
• изолированный герпетический энцефалит (ГЭ) (с указанием степени тяжести – легкая, средней степени тяжести, тяжелая, крайне тяжелая);
• генерализованная врожденная ВПГ-инфекция (с указанием степени тяжести – легкая, средней степени тяжести, тяжелая, крайне тяжелая);
• резидуальные явления врожденной ВПГ-инфекции (парезы, эпилепсия, неврологический дефицит, задержка развития и т.д.).

Клинические формы неонатального герпеса:

• врожденный герпес;
• диссеминированная форма (генерализованная врожденная ВПГ-инфекция);
• церебральная форма (герпетический энцефалит);
• локализованная врожденная ВПГ-инфекция с поражением кожи, слизистых полости рта, глаз.

1.6 Клиническая картина

Большинство случаев первичного инфицирования вирусами простого герпеса по окончанию периода новорождённости протекает бессимптомно.

Возможными клиническими проявлениями у грудных и детей раннего возраста является гингивостоматит (афтозный стоматит): лихорадка, повышенная возбудимость, отказ от еды, увеличение подчелюстных лимфоузлов, пузырьковые высыпания на слизистых полости рта и деснах (обычно вызваны вирусом простого герпеса 1-го типа). Генитальные пузырьковые высыпания возникают у подростков, начавших половую жизнь (обычно вызваны вирусом простого герпеса 2-го типа, но могут быть и 1-го). Инкубационный период при первичных появлениях от 2 дней до 2 недель.

У иммунокомпроментированных лиц первичная инфекция может протекать в диссеминированной форме.

После первичного инфицирования вирусы пожизненно персистируют в организме (обычно в тройничном ганглии, но могут и в других), реактивируясь вызывают лабиальный герпес, конъюктивит, кератит, генитальный герпес, энцефалит (обычно вирус простого герпеса 2-го типа), возможны – паралич Бела, тройничная невралгия, восходящий миелит, атипичный болевой синдром.

Различают 4 клинические формы неонатального герпеса:

Врожденный герпес при антенатальном трансплацентарном инфицировании может привести к мертворождению, не вынашиванию плода, задержке внутриутробного развития (ЗВУР), поражению центральной нервной системы (ЦНС) (микроцефалия, гидроцефалия, кальцификаты в мозге), кожным рубцам, микрофтальмии, гепатоспленомегалии, гипоплазии конечностей (кортикальная карликовость). Тромбоцитопения, ранний неонатальный бактериальный сепсис. Герпетические высыпания на коже редко.

Диссеминированный неонатальный герпес (интранатальное инфицирование 25-50%) протекает с вовлечением в инфекционный процесс многих органов, таких как головной мозг, печень, легкие. Тяжелое течение заболевания (клиника может очень напоминать бактериальный сепсис с обязательным развитием ДВС-синдрома). Начало симптомов, как правило, на 4-5 день жизни, максимальное проявление на 9-11 день: повышенная возбудимость, высокочастотный крик, судороги, сменяющиеся на признаки угнетения ЦНС (проявление энцефалита), желтуха (следствие тяжелого гепатита), диффузная интерстициальная пневмония, миокардит с нарушением ритма и сердечная недостаточность, Типичными симптомами являются герпетические везикулярные высыпания на коже, афтозный стоматит, керато-конъюнктивит, но у 20–30% больных они могут и отсутствовать.

При диссеминированной ВПГ-инфекции летальность снижается от более чем 90% без лечения почти до 40% на фоне специфической терапии, однако выжившие дети имеют различные тяжелые осложнения.

Церебральная форма интранатально приобретенного неонатального герпеса (локальная форма с поражением ЦНС-герпетический энцефалит) может клинически четко проявиться лишь на 2–4-й неделях жизни ребенка типичными признаками энцефалита – лихорадка, различной выраженности симптомы угнетения ЦНС (летаргия, ступор, кома) или гипервозбудимости (судороги, высокочастотный крик и др.), Гипертермия характерна для доношенных новорожденных, у недоношенных ГЭ чаще развивается на фоне нормальной температуры, либо сопровождается гипотермией Судороги развиваются у 60-80 % новорожденных, чаще генерализованные. Формируется эпилепсия с полиморфизмом припадков в виде генерализованных или локальных миоклоний мускулатуры лица и конечностей, адверсивных приступов, атонических абсансов с резистентностью к противосудорожной терапии.

В тяжелых случаях уже с 10 дня болезни регистрируются признаки декортикации или децеребрации. Очаговые симптомы поражения ЦНС в остром периоде, как правило, не выявляются. Энцефалит не ограничивается только височными долями, а распространяется и на другие отделы.

Локализованная врожденная ВПГ-инфекция с поражением кожи и слизистых встречается у 20-40% больных неонатальным герпесом при интранатальном инфицировании и характеризуется наряду с типичными везикулярными высыпаниями на коже, поражениями слизистой полости рта (афтозный стоматит у 10%), глаз (у 40% детей-конъюнктивит, кератит, хориоретинит). Осложнениями герпетической инфекции глаз является язва роговицы, атрофия зрительного нерва, слепота. При отсутствии этиотропной терапии у 50-70% новорожденных локализованная форма может привести к генерализации процесса или поражению ЦНС, поэтому неонатальные герпетические везикулярные поражения кожи являются абсолютным показанием для специфического антигерпетического лечения. Локализованная форма характеризуется частым рецидивирующим течением на 1-м году жизни.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза рекомендовано обратить внимание на:

• отягощенный акушерский анамнез (выкидыши, мертворождения, невынашивание предыдущих беременностей, рождение детей с множественными пороками развития или умерших в раннем возрасте) [5];

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

• герпетические везикулы в области половых органов и промежности во время беременности [5].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

2.2 Физикальное обследование

При осмотре рекомендовано обратить внимание на:

• кожные экзантемы и энантемы на слизистых при рождении [4,7];

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

• наличие гепатоспленомегалии [4,7];

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

• бледность кожных покровов [4,7];

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

• желтушность кожных покровов [4,7];

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

• дефицит массы тела к сроку [4,7].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

2.3 Лабораторная диагностика

Диагностика врожденной ВПГ в антенатальном периоде

Антенатальная диагностика врожденной ВПГ-инфекции базируется на выявлении первичной, или реактивации латентной, ВПГ-инфекции у беременной.

• Рекомендовано определение генома ВПГ методом ПЦР, антигенов ВПГ иммуноцитохимическим методом (ИЦХ) или методом иммунофлюоресцетного анализа (ИФА) в мазках-отпечатках у беременных [1].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2а)

• Рекомендовано определение специфических антител ВПГ класса IgM, IgG в сыворотке крови у беременных [3].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2а)

Комментарии: Первичная ВПГ-инфекция у беременных диагностируется на основании обнаружения в сыворотке крови специфических антител класса IgM в количестве в 2 и более раз превышающем порог чувствительности метода в двух исследованиях, выполненных с интервалом 14 дней в одной и той же лаборатории одним и тем же методом (иммуноферментный анализ (ИФА), имунохемилюминисцентный анализ (ХЛИА)) при условии выявления во втором исследовании специфических IgG, превышающих порог чувствительности метода с авидностью ниже 40% [3].

Диагностика врожденной ВПГ в постнатальном периоде

• Рекомендовано исследование сыворотки крови новорожденного и одновременно сыворотки крови матери на количественное определение Ig M и Ig G к ВПГ методом ИФА (или ХЛИА) с указанием пороговых значений чувствительности по данной тест-системе [4].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2а)

• Рекомендовано исследование крови (лейкоконцентрата), ликвора и мазков-отпечатков (с герпетических высыпаний кожи и слизистых новорожденного) на наличие генетического материала ВПГ методом ПЦР [4].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2а)

2.4 Инструментальная диагностика

Диагностика врожденной ВПГ в антенатальном периоде

• Не рекомендуется проведение беременным инвазивных методов исследования (биопсия ворсин хориона, амниоцентез, кордоцентез) [5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –3)

Комментарии: Данные методы являются фактором риска развития врожденной ВПГ-инфекции.

• Рекомендованы ультразвуковые исследования плода в режиме скрининга каждые 2-3 недели до 33 недели беременности включительно [6].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Даже в случае отсутствия при первичном ультразвуковом исследовании плода признаков врожденной ВПГ-инфекции необходимо повторное исследование.

Выявление в ходе ультразвукового мониторинга плода признаков прогрессирования врожденной ВПГ-инфекции может являться показанием для искусственного прерывания беременности по медицинским показаниям. Решение об искусственном прерывании беременности в этом случае должно быть принято беременной женщиной после тщательного консультирования со специалистом врачом-акушером-гинекологом.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Антенатальная терапия

Методов антенатальной терапии врожденной ВПГ-инфекции на сегодняшний день не разработано. Лечебные мероприятия в отношении беременных с риском развития этого заболевания изложены в разделе «Профилактика».

3.1.2 Постнатальная терапия

Лечение новорожденных с врожденной ВПГ-инфекцией проводится в стационарных условиях. Настоятельно рекомендуется начать лечение сразу же после постановки предварительного диагноза (включая назначение этиотропной терапии), не дожидаясь результатов этиологической верификации заболевания .

Постнатальная этиотропная терапия

Противовирусная терапия направлена на подавление репликации ВПГ-1 и ВПГ-2.

• Ацикловир** рекомендован в качестве препарата 1-го выбора всем новорожденным, инфицированным ВПГ-1 и ВПГ-2 [4].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств-2а)

Комментарии: Оптимально вводить препарат внутривенно медленно в течении часа (предупреждение образования кристаллических преципитатов в почечных канальцах). в физиологическом растворе в дозе 60 мг/кг/сутки доношенным, разделенной на три равных введения через каждые 8 часов Недоношенным с массой тела менее 1500 г- 40мг/кг в сутки на 2 введения с интервалом 12 часов. Длительность лечения 14 суток при локализованной ВПГ–инфекции, 21 и более суток – при остальных клинических формах. После окончания курса внутривенной терапии ацикловиром у детей с герпетическим энцефалитом необходим месячный курс назначения его внутрь 75 мг/кг (разовая доза) 2 раза в сутки.

• Рекомендован интерферон альфа 2-b в комплексной терапии ВПГ–инфекции с высокоактивными антиоксидантами (суппозитории) [7].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2а)

Комментарии: Препарат рекомендован в качестве иммуномодулирующего противовирусного средства в комплексной терапии ВПГ–инфекции новорожденным:

>34 недель по 150 000 МЕ 2 раза/сутки курсом 5 суток. Рекомендованы 2-5 курсов терапии с интервалом между курсами в 5 суток

<34 недель по 150 000 МЕ 3 раза/сутки курсом 5 суток. Рекомендованы 2-5 курсов терапии с интервалом между курсами в 5 суток.

Постнатальная патогенетическая терапия

Развитие признаков внутренней гидроцефалии и стойкой внутричерепной гипертензии может стать показанием к хирургическому восстановлению ликвородинамики (шунтирование).

Лечение на амбулаторном этапе проводится специалистами поликлиники (врач-педиатр, врач-инфекционист – обязательно, другие специалисты – при наличии показаний) с учетом установленного окончательного диагноза, рекомендаций родильного дома, специалистов отделения патологии новорожденных, сформулированных в соответствующих выписках, а так же специалистов перинатальных центров или других учреждений, определенных локальными руководящими документами, осуществляющих полноценное обследование и лечение детей, больных врожденными инфекциями).

• Рекомендовано при наличии острого хориоретинита у новорожденных парабульбарное и системное введение препаратов группы глюкокортикостероиды по назначению врача–офтальмолога [8].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2а)

Комментарии: Ребенок должен быть переведен в отделение патологии новорожденных (детской многопрофильной больницы, регионального перинатального центра – в зависимости от принятой в регионе практики) в максимально возможные ранние сроки.

Этиотропная терапия должна быть полностью закончена в период пребывания ребенка в стационаре.

Постнатальная симптоматическая терапия, физиотерапия

• Симптоматическая терапия, физиотерапевтические методы лечения рекомендуются в качестве составляющей части комплексной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Перечень конкретных методик и способы их применения зависят так же от доминирующих клинических проявлений.

4. Реабилитация

Специфических мероприятий для реабилитации после болезни нет, объем и характер терапии определяются затронутыми органами и системами органов в период болезни.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

5.1. Профилактика

Основные мероприятия профилактики ВПГ–инфекции включают выявление серонегативных беременных, доведение до них информации о факторах и способах заражения ВПГ, их лабораторный мониторинг.

• Рекомендовано обследование на наличие/отсутствие герпетического поражения родовых путей в каждом триместре беременности методом ПЦР [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –3)

• Рекомендовано накануне родов в 36–37 недель проводить ПЦР–диагностику на наличие ВПГ в цервикальном канале для решения вопроса о назначении противовирусной терапии и выборе метода родоразрешения, а также для подтверждения диагноза ВПГ-инфекции при первичном проявлении генитального герпеса [5].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств –2a)

Комментарии: Показания к операции кесарево сечение:

• первичное инфицирование в последний месяц беременности;

• наличие высыпаний генитального герпеса накануне родов и в родах, а с момента излития околоплодных вод прошло не более 4-6 часов;

• выделение ВПГ из цервикаьного канала накануне родов;

• тяжелое течение рецидивирующей герпетической инфекции с наличием резистентности к препаратам ацикловира**. За 10–14 дней до проведения кесарева сечения назначается ацикловир** в супрессивной дозе, так как даже оперативные роды полностью не предотвращают возможность интранатального заражения плода ВПГ.

• Рекомендовано беременным с генитальной ВПГ–инфекцией с 37 недели беременности пройти курс лечения ацикловиром**, в дозе обеспечивающей безопасность плода – 200 мг 4 раза в сутки в течении 2–3 недель перед родами [1].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2a)

Комментарии: Кроме применения ацикловира**, в родах всем роженицам с генитальным герпесом влагалищные обследования проводятся только по показаниям и не рекомендуется использование любых акушерских инвазивных процедур (амниотомия, наложение электродов на головку плода и др.).

• Рекомендовано при родоразрешении через естественные родовые пути, новорожденному проводить профилактическое лечение ацикловиром** в дозе 60мг/кг в сутки на 3 введения в течение 10 дней [4].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств –2a)

Комментарии: За новорожденным устанавливается тщательное наблюдение на протяжении 6 недель в отношении возникновения симптомов ВПГ-инфекции и проводится исследование методом ПЦР мазков со слизистой зева, полости рта, коньюнктивы, начиная с 24–48 часов после рождения в динамике, исследование пуповинной крови на наличие ВПГ (ПЦР), определение титра противогерпетических антител в сравнении с таковыми у матери. При выявлении у ребенка антигена ВПГ или антител IgM следует диагностировать неонатальную герпетическую инфекцию и продолжать специфическую терапию.

Возможная тактика:

- Выжидательная тактика на фоне терапии беременной ацикловиром, а также введение бетаметазона с целью пренатальной профилактики респираторного дистресс-синдрома (РДС) плода.

- Быстрое родоразрешение кесаревым сечением с ведением недоношенному новорожденному сурфактанта и ацикловира 40 мг/кг /сут на 3 введения в течении 10 дней.

• Рекомендовано системное применение ацикловира** на любом сроке гестации только при генерализованных формах ВПГ-инфекции у беременной [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

5.2 Диспансерное наблюдение

• Рекомендовано диспансерное наблюдение новорожденных врачом-инфекционистом с контролем анализов крови методом ПЦР к вирусу простого герпеса (или определение титров противогерпетических антител) [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Критерии оценки качества медицинской помощи

 

№	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1	Выполнено определение генома вируса простого герпеса методом полимеразной цепной реакции, антигенов вируса простого герпеса  иммуноцитохимическим методом или методом иммунофлюоресцентного анализа в мазках-отпечатках у беременных	В	2а
2	Выполнено определение специфических антител класса M, G (IgM, IgG) к вирусу простого герпеса в крови у беременных и пределение специфических антител класса M, G (IgM, IgG) к вирусу простого герпеса в крови у новорожденных	В	2а
3	Выполнены ультразвуковые исследования плода в режиме скрининга каждые 2-3 недели до 33 недели беременности включительно	С	3

Список литературы

 

1. Berardi A. Neonatal herpes simplex virus / Berardi A., Lugli L., Rossi C., Guidotti I. et al. / J Matern Fetal Neonatal Med. –2011. –Vol. 24, Suppl 1. – P. 88-90.
2. Maldonado Y.A. Impact of fetal and neonatal viral (and parasitic) infections on later development and disease outcome / Maldonado Y.A. // Nestle Nutr. Workshop Ser. Pediatr. Program. –2008. –№ 61. – Р. 225-242.
3. Sampedro M.A. Diagnosis of congenital infection / Sampedro M.A., Martinez L.A., Teatino P.M., Rodriguez-Granger J. // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. – 2011. –Vol. 29. – Suppl. 5. – P. 15-20.
4. Заплатников А.Л. Внутриутробные инфекции: диагностика, лечение, профилактика/ А.Л. Заплатников, Л.А. Коровина, М.Ю. Корнеева, А.В. Чебуркин // Медицина неотложных состояний. – 2013. – Т. 1, - № 48. – С. 25-33.
5. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Management of herpes in pregnancy. Washington (DC): American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG); 2007 Jun. (reaffirmed in 2012). Available at http://www.guideline.gov/content.aspx?id=11430&search=herpes+simplex#Section420
6. Steiner I. EFNS-ENS guidelines for the use of PCR technology for the diagnosis of infections of the nervous system / Steiner I., Schmutzhard E., Sellner J., Chaudhuri A., Kennedy P.G. // Eur J Neurol. –2012. –Vol. 19. – № 10. –Р.1278-1291.
7. Скрипченко Н.В. Диагностика и прогнозирование некоторых врожденных инфекций в системе «беременная-плод-ребенок первого года жизни» / Скрипченко Н.В., Васильев В.В., Романова Е.С., Ушакова Г.М., Жанарстанова Г.А. и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. –2013. –Т. 58. –№ 3. – С. 92-97.
8. Whitney R.J. The use of antiviral drugs during the neonatal period / Whitney R.J. // Clin Perinatol. –2012. –Vol. 39. –№ 1. – Р. 69-81.

Приложение А1. Состав рабочей группы

 

1. Васильев В.В. – профессор, доктор медицинских наук, руководитель отдела врожденной инфекционной патологии – ведущий научный сотрудник ФГБУ НИИ детских инфекций ФМБА России, профессор кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова.
2. Володин Н.Н. – академик РАН, профессор, доктор медицинских наук, Президент Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, ФГБУ «Федеральный научный клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России.
3. Горшков Д.А. – врач реаниматолог отделения реанимации новорожденных ФБГУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова».
4. Иванов Д.О. – доктор медицинских наук, профессор, главный внештатный специалист МЗ РФ по неонатологии, и.о. ректора ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, член Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины.
5. Лобзин Ю.В. – академик РАН, профессор, доктор медицинских наук, директор ФГБУ НИИ детских инфекций ФМБА России.
6. Петренко Ю.В. – главный неонатолог СЗФО России, проректор по лечебной работе СПб ГПМУ, член Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины.
7. Федосеева Т.А. – старший научный сотрудник НИЛ физиологии и патологии новорожденных института перинатологии и педиатрии ФБГУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова, член Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины.

Конфликт интересов. Все члены Рабочей группы подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций – специалисты, имеющие высшее медицинское образование по специальностям:

• педиатрия;

• неонатология;

• акушерство и гинекология.

Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, электронную библиотеку (www.elibrary.ru). Глубина поиска составляла 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

• консенсус экспертов;

• оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. П.1, П.2).

Методы, использованные для анализа доказательств:

• обзоры опубликованных мета-анализов;

• систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов. Эти ключевые вопросы могут варьировать в зависимости от типов исследований, и применяемых вопросников, используемых для стандартизации процесса оценки публикаций.

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере, двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса, привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Метод валидизации рекомендаций:

• внешняя экспертная оценка;

• внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания. Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых терапевтов в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций, как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия была также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев, с точки зрения перспектив пациентов.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался, и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Проект рекомендаций был рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Таблица П.1 – Уровни достоверности доказательств в соответствии с международными критериями

Уровень достоверности	Тип данных
1a	Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований
1b	По крайней мере, 1 рандомизированное контролируемое исследование
2a	По меньшей мере, 1 контролируемое исследование без рандомизации
2b	По крайней мере, 1 квази-экспериментальное исследование
3	Описательные исследования, такие как сравнительные исследования, корреляционные исследования или "случай-контроль" исследования
4	Отчет экспертного комитета или мнение и/или клинический опыт призванного авторитета

Таблица П.2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности	Основание рекомендации
A	Уровень доказательства 1
B	Уровень доказательства 2 или экстраполированные рекомендации уровня доказательства 1
C	Уровень доказательства 3 или экстраполированные рекомендации уровней доказательства 1 или 2
D	Уровень доказательства 4 или экстраполированные рекомендации уровней доказательства 2 или 3

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года или при появлении новой информации о тактике ведения пациентов с данным заболеванием. Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими некоммерческими профессиональными организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

Приложение А3. Связанные документы

 

1. Методическое письмо Минздравсоцразвития РФ от 21.04.2010 N 15-4/10/2-3204 «Первичная и реанимационная помощь новорожденным детям».

2. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 1 ноября 2012 г. № 572н).

3. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «неонатология» (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 15 ноября 2012 г. N 921н).

4. Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье, 10-го пересмотра (МКБ-10) (Всемирная организация здравоохранения) 1994.

5. Номенклатура медицинских услуг (Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации) 2011.

6. Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 № 323 Ф3.

7. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2016 г. (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 № 2724-р.).

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Врожденная форма герпес вируса – это последствие внутриутробного инфицирования плода. Диагноз устанавливается в первые месяцы жизни. Клинические проявления генитального герпеса наблюдают только у 5% инфицированных.

У недоношенных врождённая герпетическая инфекция (ВГИ) встречается в 4 раза чаще, чем у доношенных. Наиболее высокий риск развития герпетической инфекции у новорождённого наблюдают в случаях проявления генитального герпеса у беременной незадолго до родов (в пределах 1 месяца).

Источником инфекции для беременной служит больной или вирусоноситель. Пути передачи: контактный, половой и воздушно- капельный. Возможно антенатальное (около 5% случаев), чаще — интранатальное инфицирование при контакте с выделениями из половых путей матери. Женщин с первичным клиническим эпизодом герпеса менее чем за 6 недель до родов необходимо разрешать путём кесарева сечения. Инкубационный период при интранатальном заражении составляет 3—14 дней.  Ребенок в утробе матери, зараженный в первом триместре беременности, часто погибает до рождения. Однако если этого не происходит, степень нанесенного вирусом вреда может быть очень велика. Симптомы у новорожденного могут проявляться в виде пороков развития, патологии сердца, печени, увеличение селезенки. Возможна хориоретинит, задержка психического развития, церебральный паралич, мышечная слабость. Дети с врожденной герептической инфекцией рождаются с задержкой внутриутробного развития, недоношенными.

Симптомы герпетической инфекции у беременных

При заражении половым путем первичной герпетической инфекцией после 4- 5 дней инкубационного периода на коже и слизистой оболочке половых органов появляются эритематозные папулы, которые трансформируются в пузырьки различного диаметра. Через 2 - 3 дня пузырьки вскрываются с образованием болезненных эрозий, которые через неделю подсыхают. С момента появления первых пузырьков в течение 12 дней может быть выявлен вирус. Помимо болей, нередко наблюдаются зуд, выделения из влагалища и мочеиспускательного канала, а также дизурия. Паховые лимфатические узлы часто увеличены с обеих сторон, и у 2/3 первично инфицированных пациенток развиваются такие симптомы, как недомогание, субфебрильная температура и миалгии. В 10-15 % случаев возможно развитие синдрома острой задержки мочи и более чем в 25 % случаев - асептического менингита. Заболевание заканчивается самостоятельно через 7-10 дней, часто наблюдаются рецидивы. Вирус переходит в латентное состояние в пояснично-крестцовых сенсорных узлах и периодически реактивируется, что может привести к распространению заболевания даже при отсутствии клинических проявлений.