Синдром Элерса-Данло у детей. Клинические рекомендации.

Статьи

Клинические рекомендации

Синдром Элерса-Данло у детей

МКБ 10: Q79.6 рубрикой Q79.6

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)

ID: КР545

URL:

Профессиональные ассоциации:

Национальное общество детских гематологов и онкологов

Утверждены

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.Диагностика и лечение синдрома Элерса-Данло

Ключевые слова

Коллаген
Гипермобильность
Гиперрастяжимость
Геморрагический синдром
Пролапс митрального клапана

Список сокращений

СЭД-синдром Элерса-Данло/Данлоса

УЗИ-ультразвуковое исследование

МРТ-магнитно-ядерная томография

КТ- компьютерная томографию

КФК-креатинин-фосфокиназа.

Термины и определения

Коллаген - фибриллярный белок, составляющий основу соединительной ткани организма (сухожилие, кость, хрящ, дерма и т. п.) и обеспечивающий её прочность и эластичность.

Тилт-тест -пассивная ортостатическая проба.

Адентия – полное или частичное отсутствие зубов, возникающее вследствие их потери или аномалии развития зубочелюстной системы.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Синдром Элерса—Данло/Данлоса, или СЭД, — это наследственная мезенхимальная дисплазия, гетерогенная группа наследственных заболеваний с проявлениями со стороны кожи, опорно-двигательного аппарата и других органов. Болезнь развивается в связи с дефектами молекулярной структуры коллагена, поражая соединительную ткань организма и формируя симптомокомплекс, также известный как «гиперэластичность кожи», «Cutis hyperelastica», несовершенный десмогенез Русакова, синдром Черногубова—Элерса-Данлоса. Заболевание впервые упоминается в 1682 г. J. van Meekeren; приоритет первого детального описания принадлежит А.Н. Черногубову (1891). Синдром же назван в честь двух дерматологов, идентифицировавших его в начале XX в.: Эдварда Элерса (1863-1937) издании и Генри Александра Данло (1844-1912) из Франции, хотя эти авторы описали это заболевание намного позднее в 1901 и 1908 гг [1].

1.2 Этиология и патогенез

Основой патогенетических процессов являются дегенеративные изменения соединительной ткани, которые вызываются нарушением биосинтеза коллагена.

Коллаген является группой близкородственных фибриллярных белков (известно 19 типов), в состав которых входят остатки нестандартных аминокислот (на 3-гидроксипролин, 4-гидроксипролин и 5-гидроксилизин приходится около 21 % от общего числа остатков).

Синтез и созревание фибриллярных белков — сложный многоступенчатый процесс, включающий следующие пост трансляционные изменения:

гидроксилирование при помощи фермента лизилгидроксилазы аминокислот пролина и лизина (необходимо для стабилизации тройной спирали коллагена) с последующим образованием нестандартных аминокислот гидроксипролина (Hyp) и гидроксилизина (Hyl);
присоединение остатков сахаров к молекуле гидроксилизина (гликозилирование);
частичное разложение белков коллагена (протеолиз), при котором под воздействием ферментов отщепляется «сигнальный» пептид, а также N- и С-концевые пропептиды; образование тройной спирали коллагена[2,3].

1.3 Эпидемиология

Полиморфизм клинических симптомов, множество мутаций, которые иногда регистрируются только в единичных семьях, отсутствие популяционных рандомизированных исследований не позволяет определять эпидемиологические частотные характеристики СЭД,

Наряду с возникновением спонтанных мутаций описаны случаи, для которых характерен аутосомно-доминантный тип наследования, иногда с передачей через X-хромосому. Имеются изоляты с выраженным эффектом родоначальника на протяжении нескольких поколений, в которых больные с синдромом 1-го типа составляют 10% всего населения. Примером такого изолята является с. Гобу Абшеронского района Азербайджана, где часто встречается синдром Элерса—Данло [4].

1.4 Кодирование по МКБ-10

Код по МКБ-10: Q79.6. Синдром Элерса-Данло.

1.5 Классификация

Наиболее распространенные формы, для которых расшифрован генетический дефект, следующие:

? (Hypermobility) СЭД, связан с геном COL3A1, collagen, type III, alpha 1; TNXB,tenascin XB, Fibronectin type III domain containing, обусловлен аутосомно-доминантным механизмом наследования. Возникает в результате мутации любого из двух генов, которые вызывают Сосудистый тип и СЭД с дефицитом тенасцина-X, представлены гипермобильностью суставов, которая поражает 1 из 10000 до 15000 человек, вызывает нестабильность крупных и мелких суставов. Признаки и симптомы могут быть не диагностированы (не признаны) врачами или, как правило, ошибочно диагностированы как фибромиалгия и обычно больным не ставят диагноз, пока не проявятся серьёзные осложнения. Пациенты часто испытывают боли в суставах и конечностях, им свойственно раннее начало остеопороза после 30 лет

? Классический (Classical) СЭД вызван геном COL5A1, collagen, type V, alpha 1 и другими генами семейства Collagens, затрагивает коллаген типа V, также коллаген типа I; поражает 1 из 20000 до 40000 человек, и характеризуется повышенной растяжимостью кожи, шрамы и раны, не заживают должным образом, геморрагический синдром имеет проявления сосудисто-тромбоцитарного типа кровоточивости, могут формироваться кисты под кожей, явления преждевременного старения, часто возникают доброкачественные новообразования кожи и подкожной клетчатки.

? Сосудистые формы (Vascular) СЭД вызваны аутосомно-доминантным дефектом гена COL3A1 в синтезе коллагена типа III, встречается у 1 из 250 000 человек. Этот тип считается весьма серьезным из-за риска профузных кровотечений из внутренних органов или разрывов кровеносных сосудов. Люди с сосудистыми формами СЭД имеют очень тонкую кожу с просвечивающей кровеносной сетью. Высокие факторы риска, связанные с сосудистыми проявлениями СЭД часто приводит к снижению продолжительности жизни до 50 лет. Остальные три формы СЭД редки, будучи представлены всего приблизительно 100 случаями по всему миру.

? Ахондроплазиспластический тип (Arthrochalasis) СЭД, который характеризуется дефектом коллагена 1 типа за счет генов COL1A2 collagen, type I, alpha 2 и COL1A collagen, type I, alpha 1, при этом варианте ребенок может рождаться с врожденным вывихом бедра; было описано только около 30 случаев. Пациенты с этим типом СЭД имеют раннее начало артрита, частое появление на коже кровоподтеков, эластичную кожу и атрофические рубцы.

? Люди с дерматоспараксис (Dermatosparaxis) СЭД имеют дефектный ген ADAMTS2, ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif, 2, о котором было сообщено в 10 случаях по всему миру, имеют чрезвычайно хрупкую кожу с мягкой, рыхлой текстурой. Они тоже очень восприимчивы к кровоподтекам, но расстройство не препятствует заживлению ран, как это происходит при других формах заболевания. Растяжимость кожи вариабельна, и не характерна атрофичность рубцов. Однако мышечные и суставные боли начинаются очень рано с изнуряющим и хроническим характером.

Наименее распространенной формой (Kyphoscoliosis) СЭД является кифосколиоз, о котором было сообщено лишь в нескольких случаях во всем мире. Представляет собой аутосомно-доминантный дефект, вызывающий недостаток фермента, называемого лизин гидролазой за счет дефектного гена PLOD1, procollagen-lysine, 2-oxoglutarate 5-dioxygenase Слабый мышечный тонус и задержка моторного развития, часто приводит к потере мобильности к 20-30-х годам, являются общими для этого типа СЭД. По мере того как болезнь прогрессирует, позвоночник становится все более изогнутым. Глаза, имеют небольшие роговицы, которые легко повреждаются и разрываются[5,6].

В связи с тем, что классификационные критерии находятся в стадии детализации можно оценить ее уровень достоверности 2, уровень доказательности В.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Вариабельность клинических проявлений определяет характер жалоб пациентов. Часто, если у пациента нет грубых функциональных нарушений, то жалобы вовсе пациент/его родители не предъявляют. Вместе с тем учитывая семейный характер заболевания диагностика, начинается практически с момента рождения: сниженный мышечный тонус, задержка формирования моторных навыков, выявление кардиологических симптомов, склонность к образованию грыж[7].

Изучение анамнеза является важным диагностическим приемом. Анализ отдельных симптомов в аспекте возможного наличия у пациента СЭД позволяет обеспечить комплексную диагностику и назначить более адекватный режим коррекции выявленных нарушений.

2.2 Физикальное обследование

Исследователи выделяют 10 вариантов СЭД. Шесть основных типов СЭД имеют свои специфические симптомы. Тяжесть этих симптомов вариабельна, иногда незначительный СЭД не диагностируется, а иногда приводит к серьезным проблемам мобильности. Большинство симптомов могут быть объединены в 2 группы: кожные и суставные.

Симптомы СЭД включают:

? гипермобильность суставов, что может привести к дислокации костей и хронической боли;

? нежную кожу, которая подвержена травмам, формированию аномальной рубцовой ткани;

? чрезмерную эластичность кожи, что делает кожу склонной к перерастяжению, уязвимой для повреждений и увеличивает риск повреждения внутренних органов при травмах;

? снижение сосудистого тонуса, приводящее к различным вариантам сосудистой недостаточности;

? глаза: птоз, отслойка сетчатки, остатки эпиканта, разрыв глазного яблока, периорбитальная полнота тканей за счет гиперэластичности кожи век, голубые склеры, миопия;

? уши: сверхрастяжимость;

? зубы: частичная адентия, сверхкомплектные зубы, опалесцирующая эмаль, пародонтоз, множественный кариес;

? характерным для этого заболевания является гипермобильность языка, так что больные легко достают языком кончик носа;

? грудная клетка: сколиоз, кифоз, лордоз, плоская спина, вдавление грудины;

? живот: грыжи (пупочная, белой линии, паховая, диафрагмальная), спонтанная перфорация кишечника;

? конечности: варикозные вены, подкожные подвижные узелки на голенях;

? сердце: пролапс митрального клапана, аритмии, вегетососудистая дистония;

? внутренние органы: птоз желудка, почек и матки; и мозг: аневризма сосудов мозга, субарахноидальное кровоизлияние;

? стремительные роды.

У 90% больных выявляется 1-3-й тип синдрома[8].

Клинические формы различаются между собой домированием того или иного симптомокомплекса.

В ходе общеклинического осмотра обращает на себя внимание сочетание у взрослых и детей синдрома гипермобильности и хронической боли, а также обобщенной гипералгезии. Наличие обобщенной гипералгезии может указывать на поражение центральной нервной системы в развитии хронической боли [9].

СЭД диагностируется по данным клинического обследования, изучения семейного анамнеза, и одного или более из ниже приведенных ДНК тестов[10].