Рак легкого. Клинические рекомендации.

Статьи

Клинические рекомендации

Рак легкого

МКБ 10: C34

Год утверждения (частота пересмотра): 2014 (пересмотр каждые 3 года)

ID: кр30

URL:

Профессиональные ассоциации:

Ассоциация онкологов России

Утверждены

Согласованы

Ключевые слова

Рак легкого
Хирургическое лечение
Лучевая терапия
Адъювантная химиотерапия
Системная химиотерапия
Химиолучевая терапия
Таргетная терапия
Иммунотерапия
Немелкоклеточный рак легкого
Мелкоклеточный рак легкого

Список сокращений

НМРЛ – немелкоклеточный рак легкого

МРЛ – мелкоклеточный рак легкого

EGFR – рецептор эпидермального фактора роста

ALK- анапластическая крупноклеточная лимфома

КТ – компьютерная томография

МРТ - магниторезонансная томография

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭКГ – электрокардиография

1. Краткая информация

1.1 Определение

Рак легкого – собирательное понятие, объединяющее различные по происхождению, гистологической структуре, клиническому течению и результатам лечения злокачественные эпителиальные опухоли. Развиваются они из покровного эпителия слизистой оболочки бронхов, бронхиальных слизистых желёз бронхиол и лёгочных альвеол.

1.2. Клинико-анатомическая классификация

Центральный рак лёгкого возникает в бронхах (главном, промежуточном, долевом, сегментарном и субсегментарном). По направлению роста выделяют экзофитный (эндобронхиальный) рак, когда опухоль растёт в просвет бронха; эндофитный (экзобронхиальный) рак с преимущественным ростом опухоли в толщу лёгочной паренхимы; разветвлённый рак с муфтообразно перибронхиальным ростом опухоли вокруг бронхов, а также смешанный характер роста опухоли с преобладанием того или иного компонента.

Периферический рак лёгкого исходит из эпителия более мелких бронхов или локализующийся в паренхиме лёгкого.

Различают узловую округлую опухоль, пневмониеподобный рак и рак верхушки лёгкого с синдромом Панкоста. [1,2]

1.3 Этиология

У подавляющего большинства больных раком легкого (85-90%) развитие заболевания связано с курением, как активным, так и пассивным. Кроме того, к факторам риска можно отнести облучение (проводимая ранее лучевая терапия по поводу других опухолей внутригрудной локализации), родон, асбест, мышьяк. [3]

1.4 Эпидемиология

По заболеваемости рак легкого занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире.

В России в 2015 г. раком легкого заболели 55 157 человек. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

1.5 Кодирование по МКБ 10

Злокачественное новообразование бронхов и легкого (C34)

C34.0 – Злокачественное новообразование главных бронхов, киля трахеи, корня легкого

C34.1 – Злокачественное новообразование верхней доли, бронхов или легкого

C34.2 – Злокачественное новообразование средней доли, бронхов или легкого

C34.3 – Злокачественное новообразование нижней доли, бронхов или легкого

C34.8 – Поражение бронхов или легкого, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C34.9 – Злокачественное новообразование бронхов или легкого неуточненной локализации

1.6 Классификация

Международная гистологическая классификация (2015) [22]:

1. Преинвазивные образования:

Атипичная аденоматозная гиперплазия
Аденокарцинома in situ: немуцинозная или муцинозная
Плоскоклеточная карцинома in situ
Диффузная идиопатическая легочная нейроэндокринная гиперплазия

2. Аденокарцинома

Со стелющимся типом роста (lepedic) G1

Unsupported image type. Ацинарная G II

Папиллярная

Unsupported image type. Микропапиллярная G III

Солидная

Инвазивная муцинозная аденокарцинома

Смешанная инвазивная муцинозная и немуцинозная аденокарцинома

Коллоидная

Фетальная

Кишечного типа

3. Плоскоклеточный рак

Ороговевающий

Неороговевающий

Базалоидный

4. Нейроэндокринные опухоли

- Мелкоклеточный рак

- Комбинированный мелкоклеточноый рак

- Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома

- Комбинированная крупноклеточная нейроэндокринная карцинома

- Карциноидные опухоли:

- Типичный карциноид

- Атипичный карциноид

5. Крупноклеточная карцинома

Плеоморфная карцинома

Веретеноклеточная карцинома

Гигантоклеточная карцинома

Карциносаркома

Легочная бластома

6. Другие неклассифицируемые опухоли:

-Лимфоэпителиомаподобная карцинома

- NUT карцинома

Опухоли по типу опухолей слюнных желез:

- Мукоэпидермоидная карцинома

- Аденокистозный рак

- Эпителиально-миоэпителиальная карцинома

- Плеоморфная аденома

1.7 Стадирование

Стадирование рака легкого по системе TNM (7-я редакция 2009, табл. 1)[4]

Символ Т (первичная опухоль) содержит следующие градации:

Т_Х – данных для оценки первичной опухоли недостаточно или она определяется только наличием опухолевых клеток в мокроте, промывных водах бронхов, но не выявляется методами визуализации и при бронхоскопии.
Т_О — первичная опухоль не определяется;
T_is — рак in situ;
T₁ —в наибольшем измерении опухоль не больше 3 см, после проведения бронхоскопии нет признаков инвазии долевого бронха (не вовлечен главный бронх);
Т_1а— в наибольшем измерении опухоль не больше 2 см;
T_1b — размер опухоли от 2 до 3 см;
Т₂ — размер опухоли от 3 до 7 см, характеризуется опухоль признаками, которые перечислены ниже:

вовлечение главного бронха, проксимальный край опухоли располагается не менее 2 см от киля бифуркации трахеи (Carina trachealis) или сопровождающаяся ателектазом, но не всего лёгкого;
опухоль любого размера, прорастающая в плевру;
опухоль, которая сопровождается ателектазом или обструктивной пневмонией, распространяется на корень легкого, но при этом не поражает все легкое;

Т_2а — размер опухоли от 3 до 5 см;
Т_2b — размер опухоли от 5 до 7 см;
Т₃— размер опухоли превышает 7 см, либо опухоль может быть любого размера, при этом переходит на:

грудную стенку;
диафрагму;
диафрагмальный нерв;
медиастинальную плевру;
париетальный листок перикарда;
может поражать главный бронх,
распространяется менее чем на 2 см от карины
обтурационный ателектаз или обструктивный пневмонит всего легкого.

Т₄ — опухоль любого размера, распространяющаяся на средостение, сердце, крупные сосуды, трахею, возвратный нерв, пищевод, позвонки, карину, при этом могут появляться отдельные опухолевые очаги в другой доле на стороне поражения.

Символ N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах

N_x — нельзя оценить;
N_O — нет признаков метастазирования в регионарных лимфатических узлах;
N₁ — метастатическое поражение ипсилатеральных перибронхиальных и/или пульмональных лимфатических узлов корня лёгкого, включая их вовлечение путём непосредственного распространения самой опухоли;
N₂ — метастатическое поражение ипсилатеральных средостенных лимфатических узлов;
N₃ — поражение лимфатических узлов средостения либо корня легкого на противоположной стороне, прескаленных или надключичных лимфатических узлов

Символ М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов

M_X — нет оценки;
М₀ — нет признаков метастазов
M_l — имеются отдаленные метастазы;
М_1а — опухолевые очаги в противоположном легком; опухоль с плевральными очагами или сопровождается злокачественным плевральным или перикардиальным выпотом;

M_lb — отдаленные метастазы. Для уточнения локализации отдаленного метастатического очага (М) применяют дополнительную градацию:

PUL – легкое PER - брюшная полость

MAR - костный мозг BRA - головной мозг

OSS – кости SKI – кожа

PLE – плевра LYM - лимфатические узлы

ADP – почки SADP- надпочечники

HEP – печень OTH – другие

При клинической оценке распространенности опухолевого процесса перед символами TNM ставиться критерий «с», а при патогистологической классификации – критерий «р». Требования к определению категории pT,pN,pM аналогичны таковым при категории сT,сN,сM. Символ рN может быть оценен при исследовании не менее шести лимфатических узлов, три из которых средостенные, из них один – бифуркационный.

Таблица 1 – Стадии рака легкого

Стадия	Т	N	M
0	Tis	0	0
IA	1a, b	0	0
IB	2a	0	0
IIA	1a, b 2a, 2 b	1 0	0
IIB	2b 3	1 0	0
IIIA	1,2 3 4	2 1,2 0, 1	0 0
IIIB	4 любая	2 3	0 0
IV	Любая	Любая	1 a, b

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Выраженность клинической симптоматики при раке легкого зависит от клинико-анатомической формы новообразования, его гистологической структуры, локализации, размеров и типа роста опухоли, характера метастазирования, сопутствующих воспалительных изменений в бронхах и легочной ткани.

· Кашель при центральном раке легкого у большинства больных сухой, временами надсадный. С нарастанием обтурации бронха кашель может сопровождаться мокротой слизистого или слизисто-гнойного характера.

· Кровохарканье может проявляться в виде прожилок алой крови в мокроте или в виде диффузно окрашенной.

· Одышка выражена тем ярче, чем крупнее просвет поражённого бронха при центральном раке или зависит от размера периферической опухоли, т.е. степени сдавления анатомических структур средостения, особенно крупных венозных стволов, бронхов и трахеи.

· Боль в грудной клетке различной интенсивности на стороне поражения может быть обусловлена локализацией новообразования в плащевой зоне лёгкого, особенно при прорастании плевры и грудной стенки, а также наличием плеврального выпота или ателектаза лёгкого с признаками обтурационного пневмонита.

Перечисленные симптомы и синдромы не патогномоничны для рака лёгкого и могут иметь место при неопухолевой лёгочной и общесоматической внелёгочной патологии. Так, например, кровохарканье может наблюдаться при туберкулёзе лёгкого и декомпенсированной кардиальной патологии; одышка — при хронических обструктивных заболеваниях лёгких; боли в грудной клетке — при воспалительных плевритах, радикулитах, межрёберной невралгии; кашель — при простудных, вирусных инфекциях, туберкулёзе и гнойных процессах в лёгких; симптомы общей интоксикации присущи большой группе заболеваний.

У некоторых пациентов можно выявить паранеопластические синдромы, связанные с гиперпродукцией гормонов (синдром секреции адренокортикотропного, антидиуретического, паратиреоидного гормонов, эстрогенов, серотонина). Рак лёгкого может сопровождаться тромбофлебитом, различными вариантами нейро- и миопатии, своеобразными дерматозами, нарушениями жирового и липидного обмена, артралгическими и ревматоидноподобными состояниями. Нередко проявляется остеоартропатией (синдром Мари–Бамбергера), заключающейся в утолщении и склерозе длинных трубчатых костей голеней и предплечий, мелких трубчатых костей кистей и стоп, припухлости суставов (локтевых, голеностопных), колбовидном утолщении концевых фаланг пальцев кистей («барабанные палочки»). При периферическом раке верхушки лёгкого возможно появление синдрома Бернара–Горнера (птоз, миоз, энофтальм) в сочетании с болями в плечевом суставе и плече, прогрессирующей атрофией мышц дистальных отделов предплечья, обусловленными непосредственным распространением опухоли через купол плевры на плечевое сплетение, поперечные отростки и дужки нижних шейных позвонков, а также симпатические нервы.

Возможно бессимптомное развитие заболевания - случайные рентгенологические находки.
При сборе анамнеза следует обратить внимание на статус курения, профессиональные вредности.
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

2.2 Физикальное обследование

Рекомендуется тщательный физикальный осмотр, включающий пальпацию шейно-надключичных зон, оценка нутритивного статуса.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

2.3 Лабораторная диагностика

Определение опухолевых маркеров

Опухолевые маркеры могут помочь в дифференциальной диагностике и оценке эффективности проводимого лечения. При раке легкого, в зависимости от его гистологической структуры, возможно определение следующих маркеров: нейронспецифическая энолаза (НСЕ) и раково-эмбриональный антиген (РЭА) при мелкоклеточном; цитокератиновый фрагмент (CYFRA 21-1), маркер плоскоклеточного рака (SCC), РЭА при плоскоклеточном; РЭА, CYFRA 21-1, СА-125 при аденокарциноме; CYFRA 21-1, SCC, РЭА при крупноклеточном раке.

Рекомендуется выполнять: развернутые клинический и биохимический анализы крови, исследование свёртывающей системы крови, анализ мочи.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

2.4 Инструментальная диагностика

Рентгенологическая диагностика

Решающее значение в рентгенологической диагностике центрального рака лёгкого имеют проявления стеноза бронха (сегментарного или долевого): экспираторная эмфизема, гиповентиляция, ателектаз, отчётливо видимые на обзорных рентгенограммах в прямой и боковой проекциях. Эти симптомы раньше обнаруживают при эндобронхиальном росте опухоли. При экзобронхиальном росте опухоль увеличивается вначале экспансивно в форме узла и лишь по достижении им определённых размеров, при сдавлении или прорастании бронха рентгенологически проявляются нарушения бронхиальной проходимости. Томография, особенно в специальных проекциях, позволяет получить исчерпывающую информацию о состоянии бронхиального дерева (стеноз, окклюзия, протяжённость поражения), характере и степени распространения опухоли на лёгочную ткань, окружающие органы и структуры (средостение, плевра, грудная стенка, диафрагма, внутригрудные лимфатические узлы).

Рентгенологическую диагностику периферического рака лёгкого у абсолютного большинства больных начинают с анализа патологических изменений, ранее обнаруженных на флюорограммах. Распространённое мнение о преимущественно шаровидной форме периферического рака лёгкого относится к опухолям, диаметр которых превышает 3–4 см. Опухоль диаметром до 2 см чаще представляет собой полигональную тень в лёгочной паренхиме с неодинаковыми по протяжённости сторонами и напоминает звёздчатый рубец. Относительно редко опухоль с самого начала имеет овальную или округлую форму. Характерна нечёткость, как бы размытость контуров тени. Опухолевая инфильтрация окружающей лёгочной ткани приводит к образованию вокруг узла своеобразной лучистости (corona maligna). Полицикличность и лучистость контуров более характерны для недифференцированных форм рака, что, вероятно, обусловливает их быстрый рост и высокие инвазивные свойства.

Компьютерная томография органов грудной клетки

Метод КТ является основным в первичной диагностике местной распространенности опухолевого процесса в грудной клетке, при динамическом наблюдении после хирургического, лучевого и химиотерапевтического лечения. Это обусловлено высокой разрешающей способностью метода, позволяющего на ранних этапах выявить семиотические признаки злокачественности. Современные возможности КТ позволяют не только диагностировать центральный рак до появления симптомов нарушения вентиляции легочной ткани, но выявлять начальные его формы, включая перибронхиально (разветвленная, узловая) растущие опухоли. Информативность КТ в первичной диагностике центрального рака легкого сопоставима с таковой при фибробронхоскопии, превышая последнюю при перибронхиальном росте опухоли. Применение методики внутривенного болюсного контрастного исследования позволяет улучшить результативность КТ диагностики. Наиболее характерной КТ–картиной периферического рака легкого до 3 см в диаметре при стандартной методике исследования являются: образование шаровидной или овоидной форы со спикулообразными либо мелкобугристыми контурами, преимушественно однородной структуры. Симптом «лимфогенной дорожки» к корню или плевре, чаще характерный для рака легкого, определяется не во всех наблюдениях. Реакция висцеральной плевры над периферическим узлом – «пупковидное втяжение плевры», являющийся относительным симптомом первичного рака легкого, выявляется только у трети больных. По мере увеличения размеров опухоли (свыше 3 см) чаще выявляют неправильно округлую или многоузловую форму новообразования, появляются крупнобугристые очертания и неоднородность структуры за счет участков некроза или распада.

Фибробронхоскопия

Бронхологическое исследование относят к основным и обязательным методам диагностики рака легкого. Оно позволяет не только визуально исследовать гортань, трахею и все бронхи, непосредственно увидеть локализацию опухоли, определить границы ее распространения, косвенно судить об увеличении лимфатических узлов корня легкого и средостения, но и произвести биопсию для гистологического исследования, получить материал (браш-биопсия, мазки-отпечатки, соскоб или смыв из бронхиального дерева) для цитологического изучения, т.е. морфологически подтвердить диагноз и уточнить гистологическую структуру опухоли. В последние годы все шире используются диагностические аппараты, заключающие в себя возможности рентгеноэндоскопии, эндосонографии и флюоресцентной эндоскопии. Наиболее перспективным методом выявления скрытых микроочагов рака слизистой оболочки считается флюоресцентная эндоскопия, основанная на эффекте аутофлюоресценции и регистрации концентрации в опухоли эндогенных фотосенсибилизаторов. [1,2]

Диагностическая видеоторакоскопия и торакотомия

Диагностические операции в большей степени показаны пациентам с периферическим шаровидным образованием в легком, когда совокупность результатов перечисленных ранее методов диагностики не позволяет верифицировать процесс, а вероятность злокачественной опухоли остается высокой. После интраоперационной ревизии и срочной морфологической диагностики в зависимости от клинической ситуации операцию завершают адекватным объемом удаления легочной ткани, а при злокачественном процессе дополняют медиастинальной лимфаденэктомией. Показания к диагностической видеоторакоскопии: экссудативный плеврит неясной этиологии; первичные опухоли плевры; необходимость определения стадии рака легкого; метастазы опухоли в легком и по плевре; диссеминированные заболевания легких; злокачественные опухоли средостения; лимфаденопатия средостения.

Рекомендуется выполнить электрокардиографию.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

Рекомендуется выполнить УЗИ или КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

Рекомендуется выполнить УЗИ шейно-надключичных зон

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

Рекомендуется выполнить остеосцинтиграфию

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

При подозрении на N2 – морфологическая верификация (трансбронхиальная/трансэзофагеальная пункция, медиастиноскопия, торакоскопия); при невозможности получения биопсийного материала – ПЭТ/КТ.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

Рекомендуется выполнить ПЭТ-КТ при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

Рекомендуется выполнить МРТ или КТ головного мозга с внутривенным контрастированием

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

Рекомендуется при подготовке к хирургическому лечению с целью оценки функционального статуса по показаниям проводить дополнительное обследование: эхокардиографию, холтеровское ЭКГ мониторирование, исследование функции внешнего дыхания, УЗДГ сосудов шеи и нижних конечностей, эзофагогастродуоденоскопию, консультации кардиолога, эндокринолога, невропатолога и т.п.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

2.5 Иная диагностика

Следует стремиться к уточнению морфологической формы рака легкого – аденокарцинома/плоскоклеточный, в том числе, с использованием иммуногистохимического исследования.

При выявлении неплоскоклеточного (в том числе, диморфного) рака рекомендовано проведение молекулярно-генетических исследований (гистологический или цитологический материал) на наличие активирующих мутаций гена EGFR (19 и 21 экзоны) и транслокации ALK, ROS1. Молекулярно-генетическое тестирование может быть оправдано и в случаях плоскоклеточного рака или при затруднении (мало материала) в определении гистологического подтипа у некурящих молодых больных.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – Ia)

Рекомендуется проводить гистологическое исследование хирургически удаленного опухолевого препарата, при этом в морфологическом заключении рекомендуется отразить следующие параметры:

Состояние краев резекции;
Гистологическое строение опухоли;
рТ;
рN (с указанием общего числа исследованных и поражённых лимфоузлов) [5, 6].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – IV)

3. Лечение

3.1 Лечение больных немелкоклеточным раком легкого

.1.1. Хирургическое лечение

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Объем операции определяется распространенностью опухолевого процесса, функциональным состояние пациента. Радикальную операцию удается выполнить только у 10–20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20–25%.

Хирургическое лечение больных раком легкого подразумевает удаление органа (пневмонэктомия) или его анатомическую (билобэктомия, лобэктомия, сегментэктомия) и неанатомическую (сублобарную) резекцию с очагом болезни, внутрилегочными, корневыми и средостенными лимфатическими узлами.

Медиастинальная лимфодиссекция (удаление клетчатки с лимфатическими узлами регионарных зон метастазирования) является обязательным этапом операции независимо от объема удаляемой легочной ткани [А]. Смыслом медиастинальной лимфодиссекции является превентивное удаление клетчатки и лимфоузлов средостения. Операция должна выполняться острым путем.

Стандартным объемом операции на лимфатических путях средостения следует считать систематическую медиастинальную ипсилатеральную лимфодиссекцию выполняемую вне зависимости от объема удаления легочной паренхимы и величины лимфатических лимфоузлов.

В процессе операции справа – широко открывается правый отдел средостения чему помогает перевязка дуги непарной вены, обнажается правая и передняя поверхности трахеи (в том числе в области бифуркации трахеи с визуализацией левого главного бронха), для этого верхняя полая вена отводится кнутри. Верхней границей является обнаженный брахиоцефалический ствол аорты, левой – правая полуокружность восходящей аорты, нижней – трахеобронхиальный угол. Следует сохранить основной ствол н. вагус. Обязательно удаляется клетчатка переднего средостения с визуализацией проксимального отдела левой брахиоцефалической вены.

Операция слева подразумевает удаление парааортальных, субаортальных, левых нижних паратрахеальных лимфоузлов, обнажение верхней полуокружности аорты и удалением клетчатки по ходу начальных отделов общей сонной и подключичной артерий. Обязательна перевязка (пересечение) Баталовой связки, что позволяет удалить претрахеальные лимфоузлы, выполнить частичную ревизию правой паратрахеальной области. В объем этой операции входит широкое рассечение медиастинальной плевры и удаление клетчатки переднего средостении с визуализацией на протяжении левой брахиоцефалической вены.

Независимо от стороны операции удаляются бифуркационные, параэзофагеальные и лимфоузлы легочной связки соответствующих сторон.

Расширенная медиастинальная лимфодиссекция (систематическая), т.е. увеличение объема больше описанного (стандартного), подразумевает использование трансстернального доступа с удалением паратрахеальной клетчатки справа и слева, в том числе – выше слияния правой и левой брахиоцефалических вен и надключичных областей. Такая операция не может быть рекомендована к широкому применению в практике и целесообразность ее использования требует специального обсуждения [А, I].

По характеру выполнения операции подразделяют на радикальные и паллиативные. Под радикальной операцией (R₀) подразумевают онкологически обоснованное удаление пораженного органа или его резекцию в пределах здоровых тканей с клетчаткой и лимфатическими узлами зон регионарного метастазирования, включая средостенные. Радикальность вмешательства обязательно подтверждают результатами срочного (интраоперационного) и планового морфологического исследований тканей по краю резекции.

Операцию считают паллиативной при микроскопическом (R₁) выявлении опухолевых клеток по линии резекции бронха, сосудов, легочной ткани, дополнительно резецированных структур и органов, а также визуально (R₂) определяемой опухоли в оставшейся части легкого, на органах и структурах средостения, плевре, при опухолевом плеврите или перикардите, неполном удалении метастатических внутригрудных лимфатических узлов. [1, 2, 7-12].

В последние годы широкое применение при клинической I стадии болезни получили анатомические резекции легкого с медиастинальной лимфодиссекцией из малоинвазивных хирургических доступов. Непосредственные результаты таких вмешательств, превосходят таковые после операций из торакотомии, а онкологические результаты не уступают вмешательствам из открытых доступов [7, 9, 11, 12 ].

Рекомендации по объему хирургического лечения

Минимальным онкологически обоснованным объемом операции рекомендовано считать лобэктомию, билобэктомию или пневмонэктомию с ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией [А, I].
При периферических опухолях до 1,5 см. и низких функциональных кардио-респираторных резервах возможно выполнение анатомической сегментэктомии [B, II].
Cублобарные резекции (атипичная резекция, сегментэктомия) сопряжены с увеличением частоты местного рецидива и ухудшением отдаленных результатов на 5-10% [B, III]. [13].

Хирургическое лечение при раке легкого I клинической стадии.

При раке легкого I клинической стадии, показано хирургическое вмешательство (А).

Стандартный объём операции аналогичен более распространенным формам и включает анатомическую резекцию легкого (лобэктомия, билобэктомия) с ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией.

Торакоскопическая лобэктомия и билобэктомия с медиастинальной лимфодиссекцией при I стадии рака легкого обеспечивает лучшие непосредственные результаты и не ухудшает прогноз (IA). Торакоскопические операции при клинической I стадии рака легкого могут быть рекомендованы как стандартный вариант хирургического лечения наряду с обычными открытыми вмешательствами (А).

Рекомендации к применению хирургического лечения как самостоятельного метода или компонента комбинированного и комплексного.

Больные немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) 0-IIIА клинической стадии считаются операбельными с учетом функциональных показателей [В]. При полноценном предоперационном обследовании доля больных, признанных интраоперационно неоперабельными, не превышает 5-10% [C].
Больные НМРЛ 0-II (N₀) стадии могут быть излечены хирургическим методом при условии соблюдения требований к радикальной операции [В].
Больным НМРЛ II (N₁) стадии показана адьювантная лекарственная противоопухолевая терапия [В]. Предоперационное противоопухолевое лечения у данной группы пациентов не показано [В].
Больные с клинической IIIA стадией считаются условно операбельными, их лечение должно быть комбинированным с применением химиотерапии [А] или лучевой терапии [С], возможно – комплексным (трехкомпонентным) [В].
Больные НМРЛ IIIB (N_0-1) стадии считаются условно операбельными в плане комбинированного лечения [С].
Больные НМРЛ IIIB (N₂) стадии, обусловленной врастанием в клетчатку средостения, предсердие, адвентицию аорты считаются условно операбельными в плане комбинированного и комплексного лечения [D].
Больные НМРЛ IIIВ (N₃) и IV стадиями считаются неоперабельными [В].
Кроме индивидуализации применения хирургического лечения у больных с условно операбельными стадиями они могут быть оперированы в паллиативном варианте при наличии жизнеугрожающих осложнений опухоли - кровотечение, распад легкого, ателектаз с септическим воспалением и другие.

3.1.2. Лучевая терапия

Лучевую терапию применяют как самостоятельное лечение, а также в сочетании с хирургическим или химиотерапевтическим методом. Радикальную лучевую терапию проводят больным I-II стадиями НМРЛ при функциональной неоперабельности, высоком риске хирургических осложнений и отказе пациента [В]. Адъювантную лучевую терапию больным НМРЛ 0-IIB (N₀) стадии после радикальных операций не применяют [A].

При T_1-2N₀ предпочтительным вариантом является проведение стереотаксической гипофракционной радиотерапии с использованием крупных доз за фракцию (РОД 7 - 12Гр, СОД 56 – 48Гр) [В]. Лечение проводится с использованием методик контроля за дыханием.

При II стадии заболевания в случае невозможности проведения хирургического лечения проводится химиолучевая терапия, или лучевая терапия, или химиотерапия. Дистанционная лучевая терапия

Первичная опухоль

Конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 60 Гр (КТ, ПЭТ)

Регионарные лимфатические узлы

Конформная лучевая терапия РОД 2Гр, СОД 40-45Гр (КТ, ПЭТ)

Лучевая терапия при нерадикальной операции (R+) уменьшает риск рецидива [C].
Химиолучевая терапия увеличивает продолжительность жизни больных неоперабельным раком легкого (N_2/3) [A]
Паллиативная лучевая терапия рекомендуется для предупреждения или контроля симптомов заболевания (боль, кровотечение, обструкция).
Лучевая терапия на изолированные метастазы (например, головной мозг, надпочечники, легкие) может увеличивать продолжительность жизни ограниченной группе больных (удовлетворительное состояние, олигометастатический процесс).

3.1.3 Лекарственное противоопухолевое лечение больных НМРЛ

Адъювантная терапия

После радикальных операций, начиная с IB стадии НМРЛ, показано проведение адъювантной химиотерапии (ХТ), которая улучшает безрецидивную и общую 5-летнюю выживаемость [14-16]. Адъювантную ХТ начинают не позднее 8 недель после операции при восстановлении пациента (ECOG 0–1). Могут быть использованы любые платиносодержащие комбинации с включением химиопрепаратов III поколения или этопозида, всего проводится 4 цикла лечения (таблица 2). Наиболее изученными и часто применяемыми комбинациями являются сочетания винорелбина и цисплатина, гемцитабина и цисплатина, паклитаксела и карбоплатина. При неплоскоклеточном НМРЛ оправдано применение режима пеметрексед + цисплатин. При противопоказаниях к назначению цисплатина можно использовать карбоплатин.

Таблица 2. Режимы адъювантной и неоадъювантной химиотерапии НМРЛ

Винорелбин 25-30 мг/м² в/в (или 60-80 мг/м² внутрь) в 1-й и 8-й день + цисплатин 75 в/в в 1-й день 21-дневного цикла; до 4 циклов.

Этопозид 100 мг/м² в/в в 1-й, 2-й и 3-й день + цисплатин 75 мг/м² в/в в 1-й день 28-дневного цикла; до 4 циклов.

Паклитаксел 175-200 мг/м² в/в в 1-й день + карбоплатин AUC 5–6 в/в в 1-й день 21-дневного цикла, до 4 циклов.

Доцетаксел 75 мг/м² в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м² в/в в 1-й день 21-дневного цикла; до 4 циклов.

Гемцитабин 1000 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день + цисплатин 75 мг/м² в/в в 1-й день 21-дневного цикла; до 4 циклов.

Пеметрексед 500 мг/м² в/в в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла + цисплатин 75 мг/м² в/в в 1-й день; до 4 циклов с премедикацией фолиевой кислотой и витамином В12 за 5–7 дней до начала каждого цикла (только неплоскоклеточный НМРЛ)

Таргетная терапия в адъювантном режиме не проводится.

Послеоперационная лучевая терапия у больных с R0 резекцией не проводится.

В случае невозможности проведения/отказа от хирургического лечения и/или лучевой терапии паллиативную химиотерапию применяют как самостоятельный вариант лечения (см. Лекарственное лечение больных с IV стадией).

IA; IB стадия

Адъювантная ХТ не проводится.

Наблюдение или адъювантная ХТ для больных высокого риска: опухоли > 4 cм, вовлечение висцеральной плевры, сосудистая инвазия, низкая дифференцировка, атипичная резекция, Nх моложе 75 лет.

II–IIIА стадии

При II стадии заболевания в случае невозможности проведения хирургического лечения проводится химиолучевая терапия, или лучевая терапия, или химиотерапия.

Неоадъювантная химиотерапия (2 курса) может рассматриваться у пациентов с IIIA – N2 (доказанный морфологически или при ПЭТ/КТ) стадией болезни в качестве этапа комбинированного лечения [17]. Операцию необходимо выполнять не позднее 3-4 недель от последнего введения химиопрепаратов.

Адъювантная химиотерапия назначается во всех случаях N+ при отсутствии противопоказаний. Следует учитывать ослабленное состояние больных после операции.

IIIА, IIIB стадии (неоперабельные)

Химиолучевая терапия является стандартным подходом при лечении больных НМРЛ с местнораспространенной, неоперабельной III стадией.

Одновременная химиолучевая терапия дает лучшие результаты по сравнению с последовательной, однако она более токсична и проводится больным с ECOG 0-1 [18]. Уровень достоверности доказательств – I

При исходно нерезектабельной опухоли на первом этапе проводится одновременная химиолучевая терапия больным с ECOG 0–1. При ECOG 2 предпочтительнее последовательное использование двух методов с последующими 3–4 консолидирующими курсами химиотерапии.

Планируемая суммарная очаговая доза должна быть не менее 60 Гр. Дистанционная лучевая терапия

Первичная опухоль

Конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 60Гр (КТ, ПЭТ)

Регионарные лимфатические узлы

Конформная лучевая терапия РОД 2Гр, СОД 40-45Гр (КТ, ПЭТ)

Оптимальный объем химиотерапии в составе химиолучевой терапии – еженедельное введение паклитаксела и цисплатина/карбоплатина. При невозможности использовать эти комбинации возможно применение комбинации этопозида и цисплатина/карбоплатина в еженедельном режиме. Возможно применение стандартной химиотерапии (паклитаксел + карбоплатин 1 раз в 3 недели, пеметрексед + цисплатин 1 раз в 3 недели) одновременно с лучевой терапией.

Таблица 3. Режимы, часто применяемые в лечении IIIА, IIIB стадии НМРЛ в комбинации с лучевой терапией.

Паклитаксел 50 мг/м² в 1-й, 8-й, 15-й дни в/в + карбоплатин AUC-2 в 1-й, 8-й, 15-й дни в/в

Паклитаксел 50 мг/м² в 1-й, 8-й, 15-й дни в/в + цисплатин 25 мг/м² в 1-й, 8-й, 15-й дни в/в

Этопозид 100 мг/м² в 1-й, 8-й, 15-й дни в/в + карбоплатин AUC-2 в 1-й, 8-й, 15-й дни в/в

Этопозид 100 мг/м² в 1-й, 8-й, 15-й дни в/в + цисплатин 25 мг/м² в 1-й, 8-й, 15-й дни в/в

При противопоказаниях к химиолучевому лечению проводится системная химиотерапия по принятым схемам (см. Химиотерапия первой линии при IV стадии), либо лучевая терапия.

IV стадия

Лечение назначается с учетом предиктивных и прогностических факторов.

Гистологический вариант опухоли и молекулярно-генетические характеристики являются важными факторами выбора варианта лечения. При выявлении активирующих мутаций гена EGFR (19 и 21 экзоны) или транслокаций ALK, ROS1 оптимальным является назначение таргетной терапии [19]. уровень достоверности доказательств – I (см. Молекулярно-направленная терапия НМРЛ EGFR +, ALK/ROS1+). При отсутствии драйверных молекулярно-генетических нарушений проводится ХТ (см. Химиотерапия первой линии при IV стадии).

Раннее начало поддерживающей и сопроводительной симптоматической терапии увеличивает продолжительность жизни.

Молекулярно-направленная терапия НМРЛ EGFR +, ALK/ROS1+ при IV стадии.

Для пациентов с мутациями гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR+) в 19 или 21 экзонах в качестве терапии первой линии следует рассматривать ингибиторы тирозинкиназы EGFR (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб) [20, 21]. При выявлении мутации EGFR в 19 (Del) экзоне назначение афатиниба в первой линии лечения позволяет увеличить общую выживаемость в сравнении с химиотерапией.
Если мутация EGFR выявлена после начала ХТ первой линии, ХТ целесообразно завершить (при эффективности – после 4 курсов ХТ) и перейти на ингибиторы тирозинкиназы EGFR.
При транслокации ALK, ROS1 (метод диагностики – FISH, ИГХ, ПЦР) оптимальный режим первой линии лечения – кризотиниб по 250 мг 2 р/день до клинического прогрессирования или непереносимой токсичности. Препарат обладает высокой противоопухолевой активностью (объективный эффект превышает 60% ), в том числе и при метастазах в головной мозг. [23-25]. При выявлении транслокации ALK после начала 1 линии химиотерапии возможно продолжение ХТ до 4 циклов, затем оптимально перейти на кризотиниб, в отдельных случаях возможно динамическое наблюдение до прогрессирования с последующим переходом на кризотиниб.
Молекулярно-направленная терапия может быть назначена ослабленным больным (ECOG 3–4), имеющим в опухоли молекулярную мишень для ее применения.
Молекулярно-направленная (таргетная) терапия проводится непрерывно до появления клинических признаков прогрессирования процесса. Однако при локальном прогрессировании (олигометастатический процесс, например в головном мозге) оправдано и возможно продолжение лечения ингибиторами тирозинкиназ с одновременной лучевой терапией (в том числе стереотаксической лучевой терапией или радиохирургией) или в сочетании с оперативным удалением солитарного очага.
Периодичность обследования больных в процессе молекулярно-направленной терапии – 1 раз в 3 мес. или по клиническим показаниям.

Химиотерапия первой линии при IV стадии

Лечение больных IV стадией НМРЛ следует расценивать только как паллиативное. Двухкомпонентные химиотерапевтические режимы на основе производных платины в комбинации с этопозидом, винорелбином, гемцитабином, таксанами, и пеметрекседом может увеличивать продолжительность жизни, улучшать ее качество и эффективно контролировать симптомы болезни (таблица 4).

Таблица 4. Активные режимы химиотерапии НМРЛ IV стадии.

Этопозид 120 мг/м² в 1, 2, 3-й день в/в + цисплатин 80 мг/м² в 1-й день в/в каждые 3 недели.

Этопозид 100 мг/м² в 1-й – 3-й день в/в + карбоплатин AUC-5 в 1-й день в/в каждые 3 недели.

Винорелбин 25-30 мг/м² в/в (или 60-80 мг/м² внутрь) в 1-й и 8-й день + цисплатин 80 мг/м² в 1-й день в/в каждые 3 недели.

Паклитаксел 175-200 мг/м² в 1-й день + цисплатин 80 мг/м² в 1-й день каждые 3 недели.

Паклитаксел 175 – 200 мг/м² в 1-й день + карбоплатин AUC 5–6 в 1-й день каждые 3 недели. +/- Бевацизумаб 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели до прогрессирования.

Гемцитабин 1000–1250 мг/м² в 1-й и 8 -й дни + цисплатин 80 мг/м² в 1-й день каждые 3 недели.

Гемцитабин 1000–1250 мг/м² в 1-й и 8 -й дни + цисплатин 40 мг/м² в 1-й и 8-й день каждые 3 недели.

Гемцитабин 1000 мг/м² в 1-й и 8-й дни + карбоплатин AUC5 в 1-й день каждые 3 недели.

Пеметрексед 500 мг/м² в 1-й день + цисплатин 75 мг/м² в 1-й день каждые 3 недели с премедикацией фолиевой кислотой и витамином В12 за 5–7 дней до начала курса

+/- Бевацизумаб 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели до прогрессирования.

Винорелбин 25-30 мг/м² в/в (или 60-80 мг/м²внутрь ) 1-й, 8-й, 15-й день каждые 4 недели

Этопозид 120 мг/м² в/в в 1, 2, 3-й день каждые 3 недели.

Гемцитабин 1000-1250 мг/м² в 1-й и 8-й день каждые 3 недели.

Доцетаксел 75 мг/м² в/в в 1-й день каждые 3 недели.

Пеметрексед 500 мг/м² в 1-й день каждые 3 недели с премедикацией фолиевой кислотой и витамином В12 за 5–7 дней до начала курса

Пембролизумаб 2мг/кг в/в кап каждые 3 недели

Ниволюмаб 3 мг/кг в/в кап каждые 2 недели

Комбинация пеметрекседа с цисплатином у больных неплоскоклеточным НМРЛ в рандомизированном исследовании показала преимущество (категория 1) по сравнению с комбинацией с гемцитабином. [27]
Неплатиновые комбинации могут быть использованы в том случае, если назначение производных платины противопоказано [28].
Новым направлением в лекарственном лечении больных диссеминированным НМРЛ стала иммунотерапия, в частности – ингибиторы контрольно-пропускных пунктов. Пембролизумаб – ингибитор PD-1 (рецептора программируемой гибели клеток) может быть рекомендован в первой линии у больных с высокой экспрессией (>50%) PD-L1 dв опухоли при отсутствии активирующих мутаций (EGFR, ALK и ROS1) [28].
Бевацизумаб (только неплоскоклеточный рак, без инвазии в магистральные сосуды) назначается больным в удовлетворительном общем состоянии (и без кровохаркания) в сочетании с химиотерапией и применяется до прогрессирования процесса [29].
Для лечения пожилых пациентов или больных с ECOG 2 рекомендовано использование монотерапии - этопозид, винорелбин внутривенный или пероральный, пеметрексед (неплоскоклеточный НМРЛ), таксаны, гемцитабин, как минимальный вариант лечения или комбинация с производными платины (как оптимальный вариант) при удовлетворительной переносимости.
У пациентов с контролем роста опухоли (стабилизация, полная или частичная регрессия) проводится 4 курса ХТ, в случае нарастающего объективного эффекта число курсов увеличивается до 6 с последующим динамическим наблюдением (обследование каждые 3 месяца) [30].
Оценка эффективности лечения проводится каждые 2 курса химиотерапии.
В случае метастатического поражения костей (литического и смешанного характера) назначаются бисфосфонаты или деносумаб (оптимально), при угрозе перелома либо с обезболивающей целью проводится паллиативная лучевая терапия.
При крупноклеточном нейроэндокринном раке вариантом выбора режима химиотерапии является этопозид+цисплатин.
При метастатическом поражении головного мозга смотри ниже раздел «Метастазы в головной мозг»

Поддерживающая терапия (оптимально)

У пациентов с достигнутой на фоне лечения стабилизацией или регрессией заболевания может быть продолжена поддерживающая терапия после 4–6 циклов ХТ первой линии с учетом токсичности и эффективности. В качестве продолженной поддерживающей терапии возможно применение пеметрекседа (категория 1), бевацизумаба (категория 1) [31] или их комбинации (все опции – при неплоскоклеточном НМРЛ) или гемцитабина (категория 2В) при плоскоклеточном морфологическом подтипе [32], если эти препараты входили в схему лечения.

Химиотерапия второй линии

Химиотерапия второй линии может уменьшать выраженность симптомов рака легкого и увеличивать продолжительность жизни отдельных больных.
Вторая линия химиотерапии должна назначаться только при прогрессировании опухолевого процесса
Для пациентов с известными активирующими мутациями в опухоли (EGFR, ALK, ROS1), не получавших молекулярно-направленного лечения в первой линии, следует, прежде всего, рассмотреть возможность его применения во второй линии терапии.
У пациентов, получавших в первой линии ингибиторы тирозинкиназ EGFR (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб) или ALK (кризотиниб), в случае прогрессирования опухолевого процесса, сопровождающегося клиническими симптомами, при ECOG 0–1 целесообразно использовать одну из платиновых комбинаций [33] или доцетаксел [34] (категория 2В) или доцетаксел + нинтеданиб. После окончания курсов ХТ второй линии возможно продолжение приема ингибиторов тирозинкиназ EGFR при подтверждении исходной активирующей мутации и отсутствии мутации T790M (ребиопсия, повторное тестирование).
Пациентам в ослабленном состоянии (ECOG=2) возможно проведение монотерапии пеметрекседом (категория 2В), гемцитабином (категория 2В) или винорелбином до клинического прогрессирования, если эти препараты не использовались в 1-й линии терапии [35, 36].
При невозможности определения активирующих мутаций гена EGFR как при аденокарциноме, так и плоскоклеточном раке легкого оправдана попытка молекулярно-направленной терапии (эрлотиниб, гефитиниб, афатиниб) [37]. При эффективности/стабилизации лечение может быть продолжено до клинического прогрессирования.
Два препарата – ингибиторы PD-1 могут быть рекомендованы в качестве второй линии терапии. Пембролизумаб – при экспрессии PD-L1 в опухоли и ниволюмаб – независимо от статуса PD-L1 [39, 40].

Метастазы в головной мозг

Метастазы в головной мозг - частое проявление прогрессирования рака легкого, в основном, аденокарциномы (до 30% случаев). При выявлении единичных метастазов возможно локальное лечение: оперативное удаление и/или лучевая терапия: стереотаксическая радиотерапия или радиохирургия. При множественном метастатическом поражении рекомендована лучевая терапия на весь головной мозг (РОД = 2,5–3 Гр, СОД = 37,5 – 30Гр). Возможно последующее локальное облучение при сохраняющихся симптомных единичных метастазах (радиотерапия, радиохирургия).

При несимптомном метастатическом поражении вещества мозга лечение может быть начато с применения системной химиотерапии.

Симптомные метастазы в головной мозг могут быть показанием к нейрохирургическому лечению на первом этапе с последующей химиолучевой терапией. Высокие дозы глюкокортикоидов (дексаметазон до 24 мг/сутки) – обязательный компонент симптоматического лечения, направленного на уменьшение проявлений отека вещества мозга; при неэффективности глюкокортикоидов в рекомендованной дозе дальнейшее повышение дозы нецелесообразно, и свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.

Развитие метастазов в головном мозге на фоне эффективной таргетной терапии (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб, кризотиниб) – проявление особенности фармакокинетики препаратов – плохой проницаемости через гематоэнцефалический барьер; в таком случае целесообразно проведение лучевой терапии на головной мозг и продолжение таргетного лечения.

Симптоматическая терапия

Паллиативная лучевая терапия используется на любых этапах заболевания для локального контроля солитарных метастазов, для симптоматического лечения (болевой синдром, кровохаркание, обструкция).

При экссудативном плеврите, сопровождаемом нарастающей одышкой, показано проведение плевроцентеза

При легочном кровотечении - рассмотреть вопрос о паллиативном хирургическом лечении, при невозможности его выполнения – консервативная гемостатическая терапия.

При массивном распаде опухоли, вторичной пневмонии рассмотреть вопрос о возможности паллиативной операции.

Адекватное медикаментозное обезболивание

Комментарии: целью так называемой «наилучшей поддерживающей терапии» (best supportive care) является профилактика и облегчение симптомов заболевания и поддержание качества жизни пациентов и их близких, независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии.

3.2 Лечение больных мелкоклеточным раком легкого

Оперативное лечение МРЛ (лобэктомия) показано лишь при I cтадии (IА и IВ) и в отдельных случаях при II cтадии с обязательной адъювантной химиотерапией по схеме ЕР (или ЕС), 4 курса с интервалом в 3-4 недели [41]. Также показано профилактическое облучение мозга в СД – 25 Гр (по 2,5 Гр х 10 фракций).

При локализованной стадии МРЛ (не выходящий за пределы одной половины грудной клетки) стандартом лечения является химиолучевая терапия. Существуют два варианта химиолучевой терапии: 1 вариант – одновременное применение ХТ и ЛТ, когда лечение начинается с ХТ по схеме ЕР, а ЛТ на область опухоли и средостения присоединяется не позднее второго курса ХТ («ранняя» ЛТ) или после третьего цикла («поздняя» ЛТ). Отмечено недостоверное преимущество «ранней» ЛТ над «поздней»[42]. Второй вариант –последовательное применение ХТ и ЛТ, когда проводятся 2-4 курса ХТ, а после их окончания начинается ЛТ.

Лучевая терапия проводится в дозе 2,0 Гр ежедневно, пять раз в неделю. В объем облучения включается опухоль, пораженные лимфатические узлы средостения а также весь объем средостения до контрлатерального корня. Надключичные области включаются в объем облучения только при наличии метастазов. Суммарная очаговая доза – 60 Гр на опухоль и 46Гр средостение. Возможно гиперфракционирование ЛТ - облучение 2 раза в день с интервалом 4-6 часов между фракциями по 1,5 Гр до СОД 45 Гр, которое незначительно увеличило цифры выживаемости ценою значительного увеличения числа эзофагитов III-IV степени (уровень достоверности Ib).

При распространенной стадии МРЛ стандартом лечения является ХТ по схеме ЕР или ЕС (этопозид + цисплатин или этопозид + карбоплатин), а также может быть использована схема IP (иринотекан + цисплатин или карбоплатин)[43]. Обычно проводится 4-6 циклов ХТ 1-ой линии с интервалами 3 недели между циклами. В случае необходимости оказания «срочной» помощи больному с выраженным синдромом сдавления ВПВ, возможно применение схемы CAV в 1-ой линии лечения. При достижении ОЭ – показано проведение консолидирующего курса ЛТ на область первичной опухоли и л/у средостения (РОД 2Гр, СОД 50Гр) (уровень достоверности Ib) после завершения ХТ любой схемы[44].

Профилактическое облучение мозга (ПОМ), в виду высокого риска появления метастазов в мозге (до 70%), показано больным после оперативного лечения, после достижения полной или частичной ремиссии при любой стадии МРЛ (уровень достоверности Ib) после завершения основного лечения [45,46]. Суммарная доза ПОМ – 25 Гр (10 сеансов по 2,5 Гр в день). ПОМ увеличивает продолжительность жизни больных МРЛ.

Таблица 5. Рекомендуемые режимы химиотерапии при МРЛ

Режим	Схема
1-я линия
ЕР	Этопозид 120 мг/м² в 1-3 дни Цисплатин 80 мг/м² в 1 день. Интервал 21 день.
ЕС	Этопозид 100 мг/м²в 1-3 дни Карбоплатин AUC=5 в 1 день Интервал 21 день.
IP	Иринотекан 65 мг/м² в 1,8 дни Цисплатин 75 мг/м² в 1 день Интервал 21 день
2-я линия
CAV	Циклофосфан 1000 мг/м² в 1 день Доксорубицин 50 мг/м² в 1 день Винкристин 1 мг/м²в 1день Интервал 21 день .
Топотекан	1,5 мг/м² в 1-5 дни. Интервал 21 день
Схемы резерва (для 2-3 линий)
Этопозид (капсулы)	50 мг/м² с 1-7 дни внутрь Интервал 28 дней.
Иринотекан	100 мг/м2 еженедельно
Паклитаксел	80 мг/м² еженедельно №3. Перерыв 2 нед.

При метастатическом поражении костей рекомендовано применение бисфосфонатов.

При дальнейшем прогрессировании или плохой переносимости используются схемы II-III линии CAV или топотекан (уровень достоверности Ib) [47,48], а также паллиативная ЛТ. Альтернативные схемы 2 -3 линии иринотекан или паклитаксел в монорежиме (уровень достоверности IIa)

При наличии метастазов в головном мозге проводится ЛТ на весь мозг в СД – 30-40 Гр.

Таргетная терапия оказалась неэффективной при МРЛ: многие таргетные препараты были изучены при этом заболевании, однако все они не изменили возможности лечения МРЛ

4. Реабилитация

Рекомендуется проводить реабилитацию, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств и/или химиотерапии.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – IV)

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Рекомендуется соблюдать следующую периодичность и методы наблюдения после завершения лечения по поводу рака легкого: наблюдение пациентов в удовлетворительном состоянии после радикального лечения НМРЛ следует проводить каждые 3 месяца в течение первых трех лет и каждые 6 месяцев на четвертом и пятом году наблюдения с оценкой физикального состояния, УЗ исследования и выполнением рентгенографии грудной клетки/компьютерной томографии. Показано проведение МРТ головного мозга, скеннирования скелета – 1 раз в год. Через 5 лет после операции обследование проводится один раз в год.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарии: задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания с целью раннего начала химиотерапии или хирургического лечения резектабельных метастатических очагов, рецидивных опухолей.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1.	Выполнена морфологическая верификация диагноза до начала лечения, за исключением случаев экстренной хирургии	IV	C
2.	Адекватный объем резекции легочной паренхимы и медиастинальной диссекции.	IV	С
3.	Морфологическое исследование с оценкой удаленных лимфоузлов по группам	IV	С
4.	Комплексная оценка распространенности опухолевого процесса (грудная брюшная полости, головной мозг, костная система)	IV	С
5.	Молекулярно-генетическая диагностика при неплоскоклеточном РЛ (EGFR, ALK, ROS1)	IV	C
6.	Проведение адъювантной химиотерапии пр показаниям	IV	C
7.	При морфологически подтвержденных N2/N3- химиолучевая терапия (при неоперабельной III стадии)	IV	C
8.	Таргетная терапия при наличии активирующих мутаций (EGFR, ALK, ROS1)	IV	C
9.	Платиносодержащие режимы химиотерапии в первой линии лечения при диссеминированном опухолевом процессе	IV	C
10.	Активная симптоматическая терапия ( адекватное медикаментозное обезболивание, паллиативная лучевая терапии, введение бисфосфонатов при метастазах в кости)	IV	C

Список литературы

Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. Рак легкого – М: Радикс, 1994, 206 стр.
Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онколопульмонология – М.,
The Health Consequences of Smoking: A Report of the Surgeon General (ed 2010/07/30). Atlanta (GA): U.S. Department of Health and Human Services. Centers for Disease Controland Prevention (US) 2004
Goldstraw P. Staging Manual in Thoracic Oncology. An International Association for the Study of Lung Cancer Publication, 2009.
Fossella FV, Putnam JB, Komaki R., eds. Lung Cancer. M.D.AndersenCancer Care Serires. New York: Springer; 2003: 316
Schrump DS, Carter D, KelseyCR, et al. Non-small cell lung cancer. In DeVita Jr. VT, LawrenceTS, Rosenberg SA, et al., eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg Cancer; Prinsiples and Practice of Oncology. Philadelphia; Lippincott Williams and Wilkins; 2011
Аллахвердиев А.К., Давыдов М.М. Торакоскопическая лобэктомия с медиастинальной лимфодиссекцией стандарт в хирургическом лечении больных немелкоклеточным раком легкого Т1-2N0М0 // Вопр. онкол. 2015 – Т. 61, N3, стр. 413-417
Gopaldas R.R., Bakaeen F.G., Dao T.K. et al. Video-assisted thoracoscopic versus open thoracotomy lobectomy in a cohort of 13619 patients // Ann. Thorac. Surg. – 2010. – Vol. 89, N 5. – P. 1563-1570
Higuchi M., Yaginuma H., Yonechi A. et al. Long-term outcomes after video-assisted thoracic surgery (VATS) lobectomy versus lobectomy via open thoracotomy for clinical stage Ia non-small cell lung cancer // J. Cardiothorac. Surg. – 2014. – Vol. 9. – P. 88-92
Naruke T. Lymph node metastasis of lung cancer and associated surgery // Asian Medical Journal, 1990, v. 33, N 12, h. 668-677.
Paul S., Altorki N.K., Sheng S. et al. Thoracoscopic lobectomy is associated with lower morbidity than open lobectomy: a propensity-matched analysis from the STS Database // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2010 – Vol. 139. – P. 366-378
Scott W.J., Allen M.S., Darling G. et al. Video-assisted thoracic surgery versus open lobectomy for lung cancer: a secondary analysis of data from the American College of Sugeons Oncology Group Z0030 randomised clinical trial // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2010. – Vol. 139. – P. 976-981.
Ginsberg R.J., Rubinstein L.V. Randomised trial of lobectomy versus limited resection for Т1N0 non-small cell lung cancer // Ann. Thorac. Surg. – 1995. – Vol. 60. – P.615-622
Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med 2004; 350: 351-360/
Winton T, Livingston R, Johnson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs observation in resected non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med 2005; 352: 2589-2597
Douillard J.Y, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (ANITA): a randomized controlled trial. Lancet Oncol.2006: 7: 719-727.
Scagliotti GV, Pastorino U, Vansteenkiste JF, et al. Randomized phase III study of surgery alone or surgery plus preoperativw cisplatin and gemcitabine in stages IB to IIIA non-small-celllung cancer. J.Clin. Oncol. 2012; 30: 172-178.
Curran WJ, Paulus R, Langer CJ, et al. Sequential vs concurrent chemoradiation for stage III non-small-cell lung cancer randomized phase III trial RTOG 9410. J. Natl. Cancer Inst 2011; 103: 1452-1460.
Masters GA, Temin S, Azzoli CG, et al. Systemic Therapy for Stage IV Non-Small0Cell Lung Cancer. American Society of Clinical Oncology. Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2015; 33:3488-3515
Burroto M, Manasanch EE, Wilkerson J, Fojo T. Gefitinib and erlotinib in metastatic non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of toxicity and efficacy of randomized clinical trials. Oncologist 2015; 20: 400-410
Sequst LV, Yang JC, Yamamoto N et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol ; 2013: 31:3327-3334.
WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart 2015
Solomon BJ, Mok T, Kim DW et al. First-line crisotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N. Engl. J. Med 2013 ; 371: 2167-2177
Costa DB, Shaw AT, Ou SH et al. Clinical Experience With Crisotinib in Patients With Advanced ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastases. J Clin. Oncol. 2015; 33:1881-1888
Camidge DR, Bang YU, Kwak EL., et al. Activity and safety of crisotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer, updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol 2012; 13: 1011-1019
Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ et al. Impact of crisotinib on survival in patients with advanced , ALK-positive NSCLC compared with historical controls [abstract] J Clin. Oncol 2011; 29 (Suppl 15): Abstract 7507
Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-na?ve patients with advanced- stage non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol 2008; 26:3543-3551
D Addario G, Pintile M, Leighi NB, et al. Platinum-based versus non-platinum-based chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer : a meta-analysis of published literature. J. Clin. Oncol 2005; 23:2926-2936
:Sandler A, Yi J, Dahlberg S, et al. Treatment outcomes by tumor histology in Eastern Cooperative Group Study E4599of bevacisumab with paclitaxel/carboplatin for advanced non-small-cell lung cancer. J. Thorac. Oncol. 2010; 5:1416-1423
Azzoli cG, Temin S, Aliff T, et al. 2011 Focused Update of 2009American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update of Chemotherapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer. J.Clin. Oncol. 2011; 29: 3825-3831
Patel JD, Socinski MA, Garon EB, et al. PointBreak : a randomized phase III study of pemetrexed plus carboplatin and bevacizumab followed by maintenance pemetrexed and bevacizumab versus paclitaxel plus carboplatin and bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in patients with stage IIIB or IV nonsquamous non-small-cell lung cancer. J.Clin. Oncol. 2013; 31:4349-4357
Perol M, Chouaid C, Perol D et al. Randomized , phase IIIstudyof gemcitabine or erlotinib maintenance therapy versus observation, with predefined second-line treatment, after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J.Clin. Oncol.2012; 30: 3516-3524
Besse B, Adjei A, Baas P, et al. 2^nd ESMO Consensus Conference on Lung Cancer: non-small-cell lung cancer first-line\second and futher lines of treatment in advanced disease. Ann. Oncol. 2914; 25: 1475-1484
Sheperd FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum –based chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2000; 18:2095-2103
Hanna N, Sheperd FA, Fossella FV et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treatedwith chemotherapy. J. Clin. Oncol.2004; 22: 1589-1597
Sculier JP, Lafitte JJ, Berghmans T et. al.A phase II trial testing gemcitabine as second-line chemotherapy for non-small-cell lung cancer. The European Lung CancerWorking Party Lung Cancer 2000; 29: 67-73
Sheperd FA, Rodrigues Pereira J, Cuileanu T, et. al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer . N. Engl. J. Med 2005; 353: 132-132.
Reck M, Rodrigues-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolisumab versus chemotherapy for PD-1- positive non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med 2016; 375: 1823-1833
Kazandjian D, Suzman DL, Blumenthal G, et al. FDA approval summary nivolumab for the treatment of metastatic non-small-cell lung cancer with progression on or after platinum-based chemotherapy. Oncologist 2016, 21:634-642
Borghaei H, Paz-Ares L, Horn l, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer N. Engl. J. Med. 2015 ; 373: 1627-1639.
Schreiber D, Rineer J, Weedon J, et al. Survival outcomes with the use of surgery in limited-stage small cell lung cancer: should its role be re-evaluated? Cancer. 2010 Mar 1;116(5):1350-7.
De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Vansteenkiste J, Kester A, Rutten I, Lambin P. Systematic review and meta-analysis of randomised, controlled trials of the timing of chest radiotherapy in patients with limited-stage, small-cell lung cancer. Ann Oncol 2006;17:543–52.
Zatloukal P, Cardenal F, Szczesna A, et al A multicenter international randomized phase III study comparing cisplatin in combination with irinotecan or etoposide in previously untreated small-cell lung cancer patients with extensive disease Ann Oncol. 2010 Sep;21(9):1810-6.
Slotman, BJ, van Tinteren, H, Praag, JO et al. Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small cell lung cancer: a phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015; 385: 36–42
Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, et al; EORTC Radiation Oncology Group and Lung Cancer Group. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007 Aug 16;357(7):664-72.
Van Der Linden Y.M., Van Kempen M.L., Van Der Tweel I., et al Prophylactic cranial irradiation in limited disease small-cell lung cancer in complete remission: a retrospective analysis. Respiratory Medicine .Volume 95, Issue 3, March 2001, Pages 235-236
O"Brien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H, et al Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006 Dec 1;24(34):5441-7.
von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA, Fields SZ Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999 Feb;17(2):658-67.

Приложение А1. Состав рабочей группы

Аллахвердиев А.К. – д.м.н., ведущий научный сотрудник торакального отделения ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Багрова С.Г. – д.м.н., старший научный сотрудник отделения химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России .
Бредер В.В. – к.м.н., ведущий научный сотрудник хирургического отделения клинических биотехнологий ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Бычков М.Б. – профессор, д.м.н., в.н.с. отделения химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Борисова Т. Н. - к.м.н., старший научный сотрудник отделения клинической радиологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Герасимов С.С. – к.м.н., старший научный сотрудник торакального отделения ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Горбунова В.А. – профессор, д.м.н., заведующая отделением химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Давыдов М.И. - академик РАН, профессор, д.м.н., генеральный директор ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава Россиию
Давыдов М.М. - член-корреспондент РАН, д.м.н., заведующий отделением хирургическим торакальным торако-абдоминального отдела ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Кузьмин А.Е - к.м.н., научный сотрудник отделения химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Лактионов К.К. – д.м.н., заведующий хирургическим отделением клинических биотехнологий ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Полоцкий Б.Е. – профессор, д.м.н., ведущий научный сотрудник торакального отделения ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Реутова Е.В. – к.м.н., старший научный сотрудник хирургического отделения клинических биотехнологий ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Конфликта интересов нет

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Врачи –онкологи;
Врачи-хирурги;
Врачи-радиологи;
Врачи-химиотерапевты;
Врачи-генетики;
Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы и аспиранты.

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных; анализ современных научных разработок по проблеме РБ в РФ и за рубежом; обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов.

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств в соответствии с классификацией Агентства по политике медицинского обслуживания и исследований (AHCPR, 1992)

Уровни достоверности доказательств	Описание
IА	Доказательность, основанная на мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований
IВ	Доказательность, основанная как минимум на одном рандомизированном контролируемом исследовании с хорошим дизайном
IIА	Доказательность, основанная как минимум на одном крупном нерандомизированном контролируемом исследовании
IIВ	Доказательность, основанная как минимум на одном квазиэксперементальном исследовании с хорошим дизайном
III	Доказательность, основанная на неэкспериментальных описательных исследованиях с хорошим дизайном, типа сравнительных исследований, корреляционных исследований и исследований случай-контроль
IV	Доказательность, основанная на мнении экспертов, на опыте или мнении авторов

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций в соответствии с классификацией Агентства исследований и оценки качества медицинского обслуживания (AHRQ, 1994)

Уровень убедительности рекомендации	Уровни достоверности доказательств	Описание
A	IА, IВ	Доказательность, основанная как минимум на одном рандомизированном контролируемом исследовании с хорошим дизайном
B	IIА, IIВ, III	Доказательность, основанная на хорошо выполненных нерандомизированных клинических исследованиях
C	IV	Доказательность, основанная на мнении экспертов, на опыте или мнении авторов. Указывает на отсутствие исследований высокого качества

Методы, использованные для формулирования рекомендаций – консенсус экспертов.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

Внешняя экспертная оценка
Внутренняя экспертная оценка

Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами, которые попросили прокомментировать, прежде всего, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей-онкологов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Консультации и экспертная оценка: Проект рекомендаций рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Обновления клинических рекомендаций: актуализация проводится не реже чем один раз в три года с учетом появившейся новой информации о диагностике и тактике ведения пациентов с РБ. Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее достоверности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Приложение В. Информация для пациентов

Рекомендации при осложнениях химиотерапии - связаться с химиотерапевтом.

1). При повышении температуры тела 38°C и выше:

Начать прием антибиотиков: по рекомендации химиотерапевта
Клинический анализ крови

2). При стоматите.

Диета – механическое, термическое щажение;
Частое полоскание рта (каждый час) – ромашка, кора дуба, шалфей, смазывать рот облепиховым (персиковым) маслом;
Обрабатывать полость рта по рекомендации химиотерапевта

3). При диарее.

Диета – исключить жирное, острое, копченое, сладкое, молочное, клетчатку. Можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар. Обильное питье.
Принимать препараты по рекомендации химиотерапевта

4). При тошноте.

Принимать препараты по рекомендации химиотерапевта

10 октября 2016 г.

Рак легкого. Клинические рекомендации.