Прогрессирующий системный склероз (системная склеродермия). Клинические рекомендации.

Статьи

Клинические рекомендации

Прогрессирующий системный склероз (системная склеродермия)

МКБ 10: М34.0

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 2 года)

ID: КР254

URL:

Профессиональные ассоциации:

Ассоциация ревматологов России

Утверждены

Согласованы

Список сокращений

АД – артериальное давление

АЗА - азатиоприн

АНФ – антинуклеарный фактор

АЦА - антицентромерные антитела.

ВИГ – внутривенный иммуноглобулин

ГК - глюкокортикоиды

ГМФ - гуанизинмонофосфат

ГЭРБ - гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь

ДСЛ - диффузионная способность легких

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

иАПФ - ингибиторы ангиотензин – превращающего фермента

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИВМ – идиопатические воспалительные миопатии

ИПЛ - интерстициальное поражение легких

КПОС – катетеризация правых отделов сердца

ЛАГ - легочная артериальная гипертензия

ЛФК – лечебная физкультура

ММФ - микофенолата мофетила

МПРЕД - метипред

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки

МТ - метотрексат

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

НРИФ – непрямая реакция иммунофлюоресценции

РА – ревматоидный артрит

РКИ - рандомизированные контролируемые исследования

РНК - рибонуклеиновая кислота

РТМ - ритуксимаб

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СПК - склеродермический почечный криз

СРБ - С-реактивный белок

ССД - системная склеродермия

ТЦЗ -тоцилизумаб

ФВД –функция внешнего дыхания

ФК – функциональный класс

ФЛТ – функциональные лёгочные тесты

ФДЭ-5 - ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ЦФ - циклофосфан

ЭКГ – электрокардиография

Scl-70 - антитела к топоизомеразе 1

Термины и определения

Дигитальные рубчики и язвочки - расположенные в области дистальной фаланги рубцовые изменения кожи или дефекты, образовавшиеся в результате ишемии, а не травмы или других экзогенных причин.

Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ) – повышение давления в легочной артерии выше 25 мм.рт. ст. в покое (при катетеризации правых отделов сердца), обусловлена поражением артериального русла легких.

Проксимальная склеродерма - симметричное уплотнение кожи, распространяющееся выше пястно-фаланговых суставов.

Склередема или отек кистей - увеличение массы мягких тканей пальцев рук, из-за отечности кожи, сопровождается уменьшением выраженности кожного рисунка и разглаживанием складок кожи.

Склеродактилия - уплотнение кожи пальцев рук дистальнее ПФС суставов, сгибательные контрактуры ПФС за счет периартикулярного фиброза, уменьшение объема мягких тканей концевых фаланг.

Телеангиоэктазии - видимые пятнисто-расширенные поверхностные кровеносные сосуды, которые исчезают при надавливании и медленно заполняются, когда давление уменьшается. Телеангиоэктазии при ССД округлой формы, хорошо отграничены друг от друга и могут локализоваться как на коже, так и на слизистых.

Феномен Рейно - эпизоды преходящей дигитальной ишемии вследствие вазоконстрикции дигитальных артерий, прекапиллярных артериол и кожных артериовенозных шунтов под влиянием холодной температуры и эмоционального стресса.

Стандартные базисные противовоспалительные препараты – группа синтетических противовоспалительных лекарственных средств химического происхождения, подавляющих воспаление и прогрессирование деструкции суставов.

Генно-инженерные биологические препараты – группа лекарственных средств биологического происхождения, в том числе моноклональные антитела (химерные, гуманизированные, полностью человеческие) и рекомбинантные белки (обычно включают Fc фрагмента IgG человека), полученные с помощью методов генной инженерии, специфически подавляющие иммуновоспалительный процесс и замедляющие прогрессирование деструкции суставов.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Системная склеродермия (CCД) или прогрессирующий системный склероз – полиорганное заболевание, в основе которого лежат иммунные нарушения и вазоспастические сосудистые реакции по типу синдрома Рейно, сопровождающиеся активацией фиброзообразования и избыточным отложением компонентов внеклеточного матрикса (коллагена) в тканях и органах.

В отличие от ССД, локализованная или очаговая склеродермия (L94.0 –morphea и L94.1 – линейная склеродермия) – кожное заболевание, проявляющееся очаговым склерозом кожи и не поражающее внутренние органы, в связи с чем имеет хороший прогноз.

1.2 Этиология и патогенез

ССД или прогрессирующий системный склероз – важнейший представитель склеродермической группы болезней, включающей очаговую склеродермию, диффузный эозинофильный фасциит, склеродерму Бушке, индуцированные формы склеродермии и псевдосклеродермические синдромы. Этиология заболевания неизвестна. Патогенез ССД включает три основных звена: васкулопатию мелких сосудов, гуморальные и клеточные нарушения, дисфункцию фибробластов, приводящую к повышенному отложению экстрацеллюлярного матрикса [1,2]. Прогрессирующее течение ССД приводит к развитию необратимых распространенных фиброзных изменений и нарушению функции органов, что определяет высокую инвалидизацию больных и общий плохой прогноз болезни.

1.3 Эпидемиология

Заболеваемость составляет 3 – 20 случаев на 1 млн. населения в год, распространенность - 30-300 случаев на 1 млн. ССД чаще встречается у женщин (соотношение 5-7: 1), в возрасте 30-60 лет. Около 10% заболевает в детском возрасте [1].

1.4 Кодирование по МКБ – 10

Системный склероз – М34.

М34.0 – Прогрессирующий системный склероз;

М34.1 – синдром CREST;

М34.2 – Системный склероз, вызванный лекарственными химическими средствами и химическими соединениями;

М34.8 – другие формы системного склероза

M34.9 –системный склероз неуточненный

1.5 Классификация

Диффузная форма - имеет острое начало и быстро прогрессирующее течение. Поражение кожи начинается с пальцев и распространяется выше локтевых и коленных суставов, захватывая кожу лица, груди, живота. В дебюте часто - артрит, миозит, лихорадка и значительная потеря веса. Рано вовлекаются жизненно важные органы – сердце, легкие, почки и желудочно-кишечный тракт. Характерна циркуляция в крови антител к топоизомеразе 1 (Scl-70). Пятилетняя выживаемость составляет 50-60%;
Лимитированная форма проявляется феноменом Рейно, а первые клинические признаки поражения кожи (в области кистей, стоп и лица) появляются в среднем через 5 лет от начала синдрома Рейно. Преобладают ишемические сосудистые расстройства на пальцах (рубчики и изъязвления, уменьшение объема мягких тканей дистальных фаланг). Склеротическое поражение внутренних органов выражено умеренно, примерно в 6-10% случаев обнаруживают легочную артериальную гипертензию (ЛАГ). Характерны антицентромерные антитела (АЦА). Течение медленно прогрессирующее и относительно доброкачественное. Пятилетняя выживаемость составляет 85-90%;
ССД без склеродермы или висцеральная форма - болезнь имеет все характерные проявления, кроме уплотнения кожи. Самыми частыми проявлениями оказываются синдром Рейно, фиброзирующий процесс в паренхиме легких и поражение сердца. В отсутствие уплотнения кожи диагноз часто запаздывает, лечение начинается поздно, и прогноз болезни хуже, чем при других формах;
Ювенильная ССД - у детей реже встречается феномен Рейно и поражение внутренних органов, поражение кожи может быть представлено очаговым или линейным поражением, гемиформами. Специфичные для ССД иммунологические маркёры встречается только у половины больных. Прогноз более благоприятный, чем у заболевших в возрасте старше 16 лет;
Перекрестная форма - при которой у больного ССД одновременно имеются признаки другого ревматического заболевания, удовлетворяющего соответствующим критериям диагноза - РА, ДМ/ПМ, СКВ и др.

Варианты течения, отражающие темпы прогрессирования, имеют основное значение в выборе тактики ведения больного

Острое, быстро прогрессирующее – развитие генерализованного фиброза кожи и внутренних органов в первые 1-2 года от начала заболевания, быстро приводящее к органной недостаточности (легких, почек, сердца, желудочно-кишечного тракта);
Подострое – умеренное прогрессирование заболевания с признаками иммунного воспаления (плотный отек кожи, миозит, артрит), нередки перекрестные формы;
Хроническое, медленно прогрессирующее течение с преобладанием сосудистой патологии, нарастанием периферических ишемических расстройств (язвы, некрозы), умеренных кожных появлений (склеродактилия, «склеродермическое» лицо) и висцеральной патологии (поражение ЖКТ, интерстициальное поражение легких, ЛАГ).

Высокая – преобладают экссудативные, острые и подострые, интерстициальные и сосудистые проявления в виде плотного отека кожи, эритемы и капилляритов, экссудативного полиартрита, плеврита, интерстициальной пневмонии, миокардита, эзофагита и/или дуоденита, почечной патологии (острая склеродермическая нефропатия) и др. Определяют повышение СОЭ, CРБ, гипергаммаглобулинемию, снижение компонентов комплемента;
Умеренная - фиброзные изменения различной локализации с преобладанием пролиферации: индурация кожи, индуративно-пролиферативный полиартрит, адгезивный плеврит, кардиосклероз, склеродермический эзофагит, дуоденит, субклиническая нефропатия и др.;
Низкая - преимущественно функциональные, дистрофические и склеротические изменения различной локализации, сосудистые расстройства.

Очень ранняя (или доклиническая), когда у больного с феноменом Рейно выявляют позитивный АНФ (> 1:160 в НРИФ) и/или «склеродермические» аутоантитела, а также склеродермический тип изменений при капилляроскопии;
Начальная, когда, кроме феномена Рейно, выявляют 1-3 локализации болезни;
Стадия развернутых клинических появлений, отражающих системный полисиндромный характер процесса;
Поздняя (терминальная) – при развитии необратимой недостаточности жизненно важных органов.

1.5.5.Осложнения

Выраженный синдром Рейно: дигитальные язвы, некрозы;
Инфицирование язв, развитие остеомиелита;
Сердечно-сосудистая система: аритмии, хроническая сердечная недостаточность, внезапная смерть;
Легочный фиброз, ЛАГ: дыхательная недостаточность;
Желудочно-кишечный тракт: стриктуры нижней трети пищевода вследствие рубцовых изменений при рецидивирующем язвенном поражении, желудочное кровотечение – при множественных телеангиэктазиях слизистой оболочки желудка; аноректальная недостаточность - недержание кала (редко);
Хроническая болезнь почек (редко);
Острая гипертензивная энцефалопатия (очень редко);
Туннельные синдромы - синдром карпального канала, синдромы сдавления локтевого, большеберцового нервов (редко).

Комментарии к подразделу «Классификация» - к параграфу 1.5.3

Для объективной оценки используют суммарный индекс активности (талб.1). При сумме баллов ? 3 заболевание расценивают как активное, менее 3 — как неактивное. Структурная валидность индекса была подтверждена, и он используется в клинических испытаниях.

Таблица 1. Параметры общего индекса активности ССД

Параметр	Балл	Характеристика
Кожный счет >14, баллы	1	Используется модифицированный кожный счет (по Rodnan), оцениваемый в баллах от 0 до 3 в каждой из 17 областей тела. Максимальная сумма баллов – 51
Склередема	0,5	Утолщение мягких тканей на пальцах за счет индурации и/или плотного отека
?-кожа	2	Ухудшение кожных проявлений за последний месяц, со слов пациента
Дигитальные некрозы	0.5	Активные дигитальные язвы или некрозы
?-сосуды	0.5	Ухудшение сосудистых проявлений за последний месяц, со слов пациента
Артриты	0.5	Болезненная припухлость суставов
Снижение ДСЛ**, % от должных значений	0.5	ДСЛ<80% от нормального уровня
?-сердце/легкие	2	Ухудшение сердечно-легочных проявлений за последний месяц, со слов пациента
СОЭ > 30, мм/час	1.5	По методу Вестергрена
Снижение уровня комплемента	1	Снижение уровня С3- и/или С4-компонента комплемента
Общий индекс, баллы		Максимально 10 баллов

Примечания к табл. 1

Выраженность уплотнения кожи оценивается методом кожного счета. Кожные изменения оцениваются по 3-х балльной системе: 0 – отсутствие изменений, 1 – незначительное уплотнение кожи (кожа легко собирается в складку), 2 – умеренное уплотнение кожи (кожа с трудом собирается в складку), 3 – выраженное уплотнение кожи (в складку не собирается, «доскообразная»).Изменения оцениваются в трех непарных зонах - лицо, грудь, живот, и 7 парных зонах - пальцы рук, кисти, предплечья, плечи, бедра, голени, стопы.Сумма выявленных показателей составляет общий «кожный» счет.

? – дельта, ухудшение проявлений (со стороны кожи, феномена Рейно, сердечно-легочной системы) в течение последнего месяца, оцениваемое пациентом;

ДСЛ – диффузионная способность легких для оксида углерода, % от должного

К параграфу 1.5.4.

Антиядерные антитела или антинуклеарный фактор (АНФ) появляются на доклиническом этапе и за время болезни могут быть обнаружены у большинства больных (88-95%), а основные «склеродермические» аутоантитела - у 50-60% больных. Специфичными для ССД считают антицентромерные (АЦА) антитела (частота выявления 10-20%), антитела к топоизомеразе 1 или Скл-70 (20-30%) и антитела к РНК полимеразе III (4-6%). Обычно больной имеет только один тип аутоантител, не меняющийся в процессе развития болезни.

Примеры формулировки клинических диагнозов:

Системная склеродермия острого течения, диффузная форма: феномен Рейно (дигитальные язвы, некроз ногтевой фаланги III пальца левой кисти), склеродактилия, интерстициальное поражение легких, кардиопатия (нарушения ритма и проводимости), гипотония пищевода, эрозивный эзофагит. Серопозитивность по антителам к Скл-70. Дыхательная недостаточность 1 ст;
Системная склеродермия подострого течения, лимитированная форма: феномен Рейно, склеродактилия, полиартрит (неэрозивный), миопатия, поражение сердца(миокардит?), ЖКТ. Позитивность по АНФ (в высоком титре);
Системная склеродермия хронического течения, лимитированная форма: феномен Рейно, склередема (отпек кистей), телеангиэктазии, легочная артериальная гипертензия, гипотония пищевода. Позитивность по антицентромерным антителам. Сердечная недостаточность 2 ст.;
Системная склеродермия, доклиническая стадия: феномен Рейно, и иммунологические (+АНФ) и капилляроскопические нарушения.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Пациенты жалуются на повышенную зябкость кистей, изменение их цвета (побеление, посинение, покраснение) на холоде, при волнении, появление язвочек, преимущественно на кончиках пальцев; ограничение подвижности пальцев кистей, плотный отек кистей и стоп; уплотнение кожи лица, конечностей, туловища, изменение черт и «маскообразность» лица, появление телеангиэктазий, развитие мышечной слабости. Со стороны желудочно-кишечного тракта могут беспокоить дисфагия, изжога, раннее насыщение, тошнота, рвота, диарея, запоры. При патологии внутренних органов больные могут жаловаться на одышку, сердцебиение, перебои в работе сердца, отеки.

ССД развивается чаще исподволь: появляются вазоспастические нарушения по типу синдрома Рейно, артралгии и/или тенденция к контрактурам, уплотнение кожи и тканей, позднее выявляется патология внутренних органов. Реже заболевание начинается с прогрессирующего генерализованного поражения кожи (плотный отек, индурация) и/или висцеральных поражений, которые впоследствии могут доминировать в клинической картине ССД.

2.2 Физикальное обследование

При физикальном обследовании оцениваются степень выраженности и распространенность поражения кожи, отмечаются «маскообразность» лица, уменьшение ротовой апертуры, формирование «кисета» вокруг рта; наличие гиперпигментации кожи, телеангиэктазий, трофических нарушений; наличие и характер синдрома Рейно, дигитальных язвочек/рубчиков; суставно-мышечных проявлений; возможно выявление остеолиза и кальциноза; при аускультации могут выявляться нарушения ритма сердца, сухие хрипы и крепитация в базальных отделах легких.

2.3 Лабораторная диагностика

Лабораторные показатели имеют относительную диагностическую ценность за исключением специфичных для ССД аутоантител (анти-Скл-70, антицентромерные, к РНК-полимеразе III) и АНФ.

Для уточнения воспалительной активности патологического процесса, выявления органной недостаточности рекомендовано исследовать СРБ, СОЭ, глюкоза, билирубин общий и прямой, АЛТ, АСТ, ЛДГ, КФК, креатинин крови, суточная протеинурия, проба Реберга (скорость клубочковой фильтрации).

Уровень убедительности рекомендаций С

2.4 Инструментальная диагностика

Рекомендовано проведение видеокапилляроскопии ногтевого ложа.

Уровень убедительности рекомендаций С

Комментарии: Большое значение для ранней и дифференциальной диагностики имеет видеокапилляроскопия ногтевого ложа - неинвазивный метод визуального исследования капилляров in vivo, отличается простотой исполнения и не требует дорогостоящего оборудования или расходных материалов. Для выполнения исследования достаточно наличия обычного светового микроскопа и осветительного устройства. Объектом исследования являются капилляры сосочков папиллярной дермы. Признаками микроангиопатии являются: изменение плотности капилляров, расширение капилляров, аваскулярные участки, микрогеморрагии, неоангиогенез и дезорганизация архитектоники капиллярной сети ногтевого ложа. Метод обладает высокой чувствительностью и специфичностью.

Для своевременного выявления и оценки степени висцеральной патологии рекомендуется проводить спирометрию для выявления рестриктивных нарушений.

Уровень убедительности рекомендаций С

Для своевременного выявления и оценки степени висцеральной патологии рекомендуется проводить определение диффузионной способности лёгких (ДСЛ), которая снижается на ранних стадиях поражения легких.

Уровень убедительности рекомендаций С

Для своевременного выявления и оценки степени висцеральной патологии рекомендуется проводить Р-графию и КТВР органов грудной клетки, кистей и дистальных отделов стоп.

Уровень убедительности рекомендаций С

Для своевременного выявления и оценки степени висцеральной патологии рекомендуется проводить исследование пищевода (манометрия или рентгенография пищевода или фиброгастроскопия) - для оценки тонуса нижнего сфинктера пищевода, выявления гипотонии, гастроэзофагеального рефлюкса, эзофагита и др.).

Уровень убедительности рекомендаций С

Для своевременного выявления и оценки степени висцеральной патологии рекомендуется проводить ЭКГ и ЭХО-кардиограмму для уточнения кардиальной патологии: нарушений ритма и проводимости, очаговых изменений миокарда, исключения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).

Уровень убедительности рекомендаций С

Комментарии: Методом скрининга ЛГ является трансторакальная Доплер-ЭхоКГ [3]. Более чем у 90% больных с ЛАГ выявляется трикуспидальная регургитация, что позволяет рассчитать систолическое давление в легочной артерии с помощью модифицированного уравнения Бернулли. Расчетное давление в ЛА высоко коррелирует с результатами катетеризации правых отделов сердца и является надежным неинвазивным методом контроля динамики ЛАГ. Золотым стандартом диагностики легочной гипертензии является катетеризация правых отделов сердца [4]. Метод позволяет определить степень и такие характеристики, как легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и давление заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА). Серологическими маркерами ЛАГ являются повышение уровня мозгового нартийуретического пептида и N-терминального мозгового натрийуретического пропетида

Алгоритм скрининга больных ССД на легочную артериальную гипертензию.

2.5 Иная диагностика

Для верификации диагноза ССД рекомендуется применение Классификационных критериев прогрессирующего системного склероза ACR/EULAR 2013 г. (2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Systemic Sclerosis classification criteria) (табл.2)

Параметры	Варианты признаков	Баллы
Уплотнение и утолщение кожи обеих рук выше пястно-фаланговых суставов (ПФС) – проксимальная склеродерма		9
Уплотнение и утолщение кожи пальцев*	- Склередема - пальцы дистальнее ПФС	2 4
Дигитальная ишемия*	- Язвочки - Рубчики	2 3
Телеангиэктазии		2
Капилляроскопические изменения		2
Легочная артериальная гипертензия и/или интерстициальное поражение легких		2
Феномен Рейно		3
Специфичные аутоантитела (анти-Скл-70, антицентромерные, к RNA-полимеразе III)		3

Таблица 2. Классификационные критерии системной склеродермии [5]

*При наличии двух признаков в расчет принимается большее значение

Cогласно этим критериям больной классифицируется как имеющий достоверный диагноз ССД, если суммарная оценка параметров равна или превышает 9 баллов

2.5.1 Алгоритм диагностики очень ранней или доклинической стадии системной склеродермии

Подозрение на раннюю системную склеродермию должно возникнуть у врача любой специальности, если при осмотре или в анамнезе у больного имеются феномен Рейно, особенно в сочетании с отечностью кистей. Такому больному необходимо определить в сыворотке крови АНФ. Наличие триады - феномена Рейно, отека кистей и позитивного теста на АФН - служит основанием для направления пациента на консультацию опытного ревматолога. На рис. 1 представлен алгоритм диагностики доклинической стадии ССД.

Рисунок 1. Алгоритм диагностики ранней (доклинической) стадии ССД.

После физикального осмотра больного ревматолог решает вопрос о проведении капилляроскопии и определении «склеродермических» аутоантител. При обнаружении как минимум одного из этих предикторов ССД пациенту устанавливается диагноз очень раннего системного склероза, и он должен наблюдаться ревматологом [6]. В план ведения такого ревматолог включает дополнительные исследования для выявления патологии внутренних органов и более продвинутых стадий болезни. Выявление поражения внутренних органов означает, что заболевание уже находится на следующей - клинически очевидной – стадии. В связи с этим необходимо проверить соответствие имеющихся проявлений классификационным критериям диагноза ССД [3]. При подтверждении диагноза определяется терапевтический комплекс.

3. Лечение

Лечение больных ССД должно быть по возможности ранним, комплексным и определяется в зависимости от клинической формы, темпов прогрессирования и выраженности органной патологии. Необходимо длительное лечение, которое может быть пожизненным. Лечение ССД включает медикаментозные сосудистые и противовоспалительные и иммуносупрессивные препараты [7,8]. Цель лечения - восстановление сосудистого гомеостаза, уменьшение повреждений вследствие воспаления и фиброзных изменений

3.1 Консервативное лечение

снижение активности и подавление прогрессирования болезни;
профилактика и лечение синдрома Рейно и сосудистых осложнений;
профилактика и лечение висцеральных проявлений болезни.

Основное место в лечении ССД занимают сосудистые, противовоспалительные и иммуносупрессивные препараты [10,11].

Учитывая международный опыт и в соответствии с версиями EULAR рекомендации сгруппированы по системам органов или наиболее тяжелым клиническим синдромам [7,8].

При синдроме Рейно, ассоциированным с ССД, всем больным рекомендуется проводить длительную лекарственную терапию. Лечение считается успешным при уменьшении выраженности вазоспазма и отсутствии появления новых ишемических повреждений.

Выбор специфической терапии зависит от клинического состояния и тяжести, которые классифицируются по функциональной шкале ВОЗ. К первому функциональному классу относят бессимптомных пациентов или с симптомами, минимально ограничивающими обычную физическую активность, а к IV функциональному классу относят пациентов с наибольшими ограничениями физической активности, которые возникают даже в покое. У больных с I, II и III функциональными классами препаратами первой линии являются бозентан и силденафил. Кроме этих препаратов, у больных с III функциональным классом может быть применен ингаляционный илопрост. При развитии IV функционального класса, как правило, назначается комбинированная терапия этими препаратами.

Рекомендуются как препараты первой линии (уменьшают частоту и выраженность атак синдрома Рейно по сравнению с плацебо и для лечения синдрома Рейно, ассоциированного с системной склеродермией) - блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) группы дигидропиридина (главным образом нифедипин** внутрь)[8,9,12].

Уровень убедительности рекомендаций А

Комментарии: Предпочтительными являются длительно действующие антагонисты кальция;

Рекомендуются при неэффективности антагонистов кальция для лечения выраженного синдрома Рейно - простаноиды для внутривенного применения (илопрост, алпростадил**)[8,9].

Уровень убедительности рекомендаций А

Простаноиды (преимущественно илопрост в/в) не только снижают частоту и выраженность атак синдрома Рейно по сравнению с плацебо, но и оказывают положительный эффект на заживление, поэтому рекомендуются для лечения активных дигитальных язв [9,13].

Уровень убедительности рекомендаций А

Илопрост назначается по 20-50 мкг на инфузию 3-5 дневными курсами несколько раз в год из расчета 0,5—2 нг/кг в минуту в/в не менее 6 часов в день. Альпростадил** назначают курсами по 10-15 введений 2-3 раза в год по 20-60 мкг на в/в инфузию (не менее 3-х часов в день).

Уровень убедительности рекомендаций В

Комментарии: Антагонисты кальция и простаноиды могут вызвать одинаковые гемодинамические эффекты, что требует повышенного внимания к мониторингу возможных побочных эффектов при комбинированном применении препаратов этих классов. У больных, леченых простаноидами, чаще отмечаются ишемические кардиоваскулярные осложнения, поэтому до начала лечения простаноидами у всех больных следует тщательно оценить кардиоваскулярный риск.

Рекомендуются при неэффективности антагонистов кальция и простаноидов неселективные блокаторы эндотелиновых рецепторов I типа (ЭТ-1) для лечения множественных и рецидивирующих дигитальных язв при диффузной форме болезни: бозентан** уменьшает частоту и длительность атак Рейно, и частоту появления новых или рецидивов дигитальных язв [9].

Уровень убедительности рекомендаций В/A

Рекомендуются для лечения выраженного синдрома Рейно и дигитальных язв, в том числе при неэффективности антагонистов кальция и простаноидов - ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа силденафил и тадалафил [9].

Уровень убедительности рекомендаций В/A

Рекомендуется одновременно с вазодилятаторами прием препаратов, подавляющих агрегацию тромбоцитов.

Уровень убедительности рекомендаций С

Рекомендуется для уменьшения болей при дигитальных язвах - прием НПВП, парацетамола и слабых опиоидов (трамадол**) в адекватных дозах.

Уровень убедительности рекомендаций С

Рекомендуется для лечения инфицированных дигитальных язв местное и/или системное применение антибиотиков широкoго спектра, которые целесообразно назначить после посева содержимого раны на флору и чувствительность к антибиотикам.

Уровень убедительности рекомендаций С

Основная цель фармакотерапии поражения кожи при ССД – уменьшение выраженности и распространенности уплотнения кожи. Эффективность препаратов в отношении кожного фиброза может быть оценена по динамике кожного счета (через 6 и 12 мес).

Рекомендуется на ранней стадии (в течение первых 3-5 лет болезни) или при нарастании выраженности и распространенности уплотнения кожи у больных диффузной системной склеродермией Д-пеницилламин** (250-500 мг в сутки).[1,7]

Уровень убедительности рекомендаций С)

Рекомендуется для лечения ранней диффузной ССД - Метотрексат** в дозах 10-15 мг/сут [6,7].

Уровень убедительности рекомендаций A

Рекомендуется для снижения кожного счета - Микофенолата Мофетил** (ММФ) в терапевтической дозе 2 г/день.[7,14]

Уровень убедительности рекомендаций B/C

Рекомендуются при прогрессирующем диффузном поражении кожи в виде монотерапии или в сочетании с вышеперечисланными препаратами - Глюкокортикоиды (ГК).

Комментарии: Кроме поражения кожи, ГК рекомендуются также при явных клинических признаках воспалительной активности (серозит, миозит, ИПЛ, рефрактерный синовит и/или теносиновит) в небольших дозах – до 15-20 мг в сутки, т.к. прием ГК увеличивает риск развития скдеродермического почечного криза (СПК).

У многих больных ССД поражение легких протекает относительно доброкачественно, без явного прогрессирования, поэтому не всех больных с ИПЛ нужно лечить. Выбор - кого и как лечить – осуществляется с учетом исходной тяжести ИПЛ и при очевидном риске прогрессирования. Назначение лечения показано больным с одышкой в первые 5-7 лет от начала болезни, если

по данным КТВР грудной клетки объем поражения легких превышает 20% и/или;
ФЖЕЛ ? 70% и/или;
отмечено снижение ФЖЕЛ на ? 10% за предшествующие 3-12 мес.

Контроль эффективности терапии осуществляют по уровню форсированной жизненной емкости лёгких, которую необходимо определять не реже 1 раза в 6 месяцев

Уровень убедительности рекомендаций В

Комменатарии: Об эффективности терапии свидетельствует стабилизация или повышение уровня ФЖЕЛ.

Рекомендуется для лечения ИПЛ при ССД применение ГК перорально в дозах 10-15 мг/сут.в сочетании с иммуносупрессантами.

Уровень убедительности рекомендаций С

Комментарий: Не выявлено достоверной ассоциации между улучшением показателей лёгочной функции и применением высоких доз ГК. Необходимо помнить, что назначение высоких доз глюкокортикоидов увеличивает риск развития склеродермического почечного криза;

Рекомендуется в качестве индукционной терапии интерстициального поражения лёгких (ИПЛ) при ССД - Циклофосфамид** (ЦФ) в сочетании с малыми дозами ГК. ЦФ назначают внутривенно в дозах 500 мг/м2 - 750 мг/м2 в месяц или перорально в дозах 1 мг/кг/день - 2 мг/кг/день в зависимости от эффективности и переносимости препарата [8, 15].

Уровень убедительности рекомендаций A

Комментарии: Способ введения ЦФ (пероральный или внутривенный) значимо не влияет на уровень изменения показателей функциональных лёгочных тестов и частоту побочных реакций. Длительность курса ЦФ должна быть не менее 6 месяцев (Уровень убедительности рекомендаций C), однако при хорошей переносимости препарата длительность терапии может составлять 12 и более месяцев до стабилизации ИПЛ.

Рекомендуется ММФ, как в качестве индукционной терапии ИПЛ (в случае непереносимости или неэффективности, в том числе вторичной, ЦФ в сочетании с ГК), так и в качестве поддерживающей после стабилизация легочного процесса на фоне терапии ЦФ [16].

Уровень убедительности рекомендаций A

Комментарии: ММФ назначают с дозы 1000 мг/сут. (в два приёма), увеличивая её до 2000-3000 мг/сут. (в два приёма) в случае хорошей переносимости.

Рекомендуется в случае неэффективности или непереносимости терапии ЦФ и/или ММФ применение Азатиоприна** (по 100 мг/сут.) или Циклоспорина А** ( в дозах, не превышающих 2,5 мг/кг/сут.) в течение 12-18 месяцев.

Уровень убедительности рекомендаций С

Тактика ведения пациента с интерстициальным поражение легких

Лечение ЛАГ включает средства традиционной терапии: диуретики, сердечные гликозиды (при возникновении наджелудочковых нарушений ритма).

Рекомендуется при глубокой гипоксемии (сатурация менее 90%) - кислородотерапия;
Рекомендуются антикоагулянты только при тромботических осложнениях;
Не рекомендуется при ЛАГ назначение бета-блокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина-2, ивабрадина, за исключением случаев, когда прием этих препаратов необходим.

В последние годы в практику введена ЛАГ-специфическая терапия, которая назначается с целью улучшения переносимости физических нагрузок, замедления прогрессирования болезни, она вызывает регресс изменений в легочных сосудах, улучшает качество жизни и прогноз выживаемости [5]. Препараты для ЛАГ-специфической терапии способствуют вазодилятации и снижению давления в легочной артерии посредством разных механизмов [17].

Антагонисты рецепторов эндотелина-1 (ЭТ-1). Рекомендуется Бозентан** в стартовой дозе 62,5 мг 2 раза в сутки. Через 4 недели, при хорошей переносимости увеличивают дозы до 125 мг 2 раза в сутки. Рекомендуется ежемесячно контролировать уровни трансаминаз и билирубина. Женщинам, принимающим бозентан, необходима надежная контрацепция с учетом возможного тератогенного эффекта.

Уровень убедительности рекомендаций С

Комментарии: Антагонисты рецепторов ЭТ-1 подавляют вазоконстриктивное действие ЭТ-1 за счет связывания с рецепторами А и В типа (неселективные антагонисты ЭТ-1) или только с рецепторами А типа (селективные антагонисты ЭТ-1). К первым относятся бозентан и мацитентан, а представителем селективных антагонистов ЭТ-1 является амбризентан илопрост.

Аналоги простациклина. Рекомендуется от 6 до 12 ингаляций илопроста в сутки для поддержания стабильного эффекта.. Ингаляционный илопрост эффективно снижает давление в легочной артерии.

Уровень убедительности рекомендаций С

Комментарии: Илопрост является химически стабильным аналогом простациклина, который доступен в виде инфузии для внутривенного введения, перорального использования и аэрозоли. Период полувыведения илопроста составляет 20-25мин, продолжительность действия - 45-60 мин. При использовании ультразвукового небулайзера продолжительность ингаляции составляет 5 мин. Аналогами простациклина являются также эпопростенол (в инфузионной форме) и трепростенил (для внутривенного и подкожного введения и в виде аэрозоли).

Агонисты рецепторов простациклина. Рекомендуется Селексипаг в дозе 10 мг один раз в день. Селексипаг является пероральным селективным агонистом IP рецепторов простациклина;
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) подавляют инактивацию циклического ГМФ в клетках. Рекомендуется Силденафил применять в дозе 20 мгх3 раза в сутки, при неэффективности возможно повышение дозы до 200 мг в сутки. Рекомендуется принимать Тадалафил (селективный ингибитор ФДЭ-5) один раз в день (2,5-40 мг). Рекомендуется Варденафил (селективный ингибитор ФДЭ-5) в дозе по 20 мг 2 раза в день;
Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы повышают синтез ГМФ. Рекомендуется Риосигуат перорально 3 раза в день по 1 мг (максимальная суточная доза 7,5 мг).

Уровень убедительности рекомендаций С

Комментарии: Сочетание стимуляторов гуанилатциклазы и ингибиторов ФДЭ-5 противопоказано из-за артериальной гипотензии и других серьёзных побочных эффектов.

Схема определения терапии легочной артериальной гипертензии

Прогрессирующий системный склероз (системная склеродермия). Клинические рекомендации.