Прогрессирующий системный склероз (системная склеродермия). Клинические рекомендации.

Статьи

Клинические рекомендации

Прогрессирующий системный склероз (системная склеродермия)

МКБ 10: М34.0

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 2 года)

ID: КР254

URL:

Профессиональные ассоциации:

Ассоциация ревматологов России

Утверждены

Согласованы

Список сокращений

АД – артериальное давление

АЗА - азатиоприн

АНФ – антинуклеарный фактор

АЦА - антицентромерные антитела.

ВИГ – внутривенный иммуноглобулин

ГК - глюкокортикоиды

ГМФ - гуанизинмонофосфат

ГЭРБ - гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь

ДСЛ - диффузионная способность легких

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

иАПФ - ингибиторы ангиотензин – превращающего фермента

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИВМ – идиопатические воспалительные миопатии

ИПЛ - интерстициальное поражение легких

КПОС – катетеризация правых отделов сердца

ЛАГ - легочная артериальная гипертензия

ЛФК – лечебная физкультура

ММФ - микофенолата мофетила

МПРЕД - метипред

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки

МТ - метотрексат

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

НРИФ – непрямая реакция иммунофлюоресценции

РА – ревматоидный артрит

РКИ - рандомизированные контролируемые исследования

РНК - рибонуклеиновая кислота

РТМ - ритуксимаб

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СПК - склеродермический почечный криз

СРБ - С-реактивный белок

ССД - системная склеродермия

ТЦЗ -тоцилизумаб

ФВД –функция внешнего дыхания

ФК – функциональный класс

ФЛТ – функциональные лёгочные тесты

ФДЭ-5 - ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ЦФ - циклофосфан

ЭКГ – электрокардиография

Scl-70 - антитела к топоизомеразе 1

Термины и определения

Дигитальные рубчики и язвочки - расположенные в области дистальной фаланги рубцовые изменения кожи или дефекты, образовавшиеся в результате ишемии, а не травмы или других экзогенных причин.

Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ) – повышение давления в легочной артерии выше 25 мм.рт. ст. в покое (при катетеризации правых отделов сердца), обусловлена поражением артериального русла легких.

Проксимальная склеродерма - симметричное уплотнение кожи, распространяющееся выше пястно-фаланговых суставов.

Склередема или отек кистей - увеличение массы мягких тканей пальцев рук, из-за отечности кожи, сопровождается уменьшением выраженности кожного рисунка и разглаживанием складок кожи.

Склеродактилия - уплотнение кожи пальцев рук дистальнее ПФС суставов, сгибательные контрактуры ПФС за счет периартикулярного фиброза, уменьшение объема мягких тканей концевых фаланг.

Телеангиоэктазии - видимые пятнисто-расширенные поверхностные кровеносные сосуды, которые исчезают при надавливании и медленно заполняются, когда давление уменьшается. Телеангиоэктазии при ССД округлой формы, хорошо отграничены друг от друга и могут локализоваться как на коже, так и на слизистых.

Феномен Рейно - эпизоды преходящей дигитальной ишемии вследствие вазоконстрикции дигитальных артерий, прекапиллярных артериол и кожных артериовенозных шунтов под влиянием холодной температуры и эмоционального стресса.

Стандартные базисные противовоспалительные препараты – группа синтетических противовоспалительных лекарственных средств химического происхождения, подавляющих воспаление и прогрессирование деструкции суставов.

Генно-инженерные биологические препараты – группа лекарственных средств биологического происхождения, в том числе моноклональные антитела (химерные, гуманизированные, полностью человеческие) и рекомбинантные белки (обычно включают Fc фрагмента IgG человека), полученные с помощью методов генной инженерии, специфически подавляющие иммуновоспалительный процесс и замедляющие прогрессирование деструкции суставов.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Системная склеродермия (CCД) или прогрессирующий системный склероз – полиорганное заболевание, в основе которого лежат иммунные нарушения и вазоспастические сосудистые реакции по типу синдрома Рейно, сопровождающиеся активацией фиброзообразования и избыточным отложением компонентов внеклеточного матрикса (коллагена) в тканях и органах.

В отличие от ССД, локализованная или очаговая склеродермия (L94.0 –morphea и L94.1 – линейная склеродермия) – кожное заболевание, проявляющееся очаговым склерозом кожи и не поражающее внутренние органы, в связи с чем имеет хороший прогноз.

1.2 Этиология и патогенез

ССД или прогрессирующий системный склероз – важнейший представитель склеродермической группы болезней, включающей очаговую склеродермию, диффузный эозинофильный фасциит, склеродерму Бушке, индуцированные формы склеродермии и псевдосклеродермические синдромы. Этиология заболевания неизвестна. Патогенез ССД включает три основных звена: васкулопатию мелких сосудов, гуморальные и клеточные нарушения, дисфункцию фибробластов, приводящую к повышенному отложению экстрацеллюлярного матрикса [1,2]. Прогрессирующее течение ССД приводит к развитию необратимых распространенных фиброзных изменений и нарушению функции органов, что определяет высокую инвалидизацию больных и общий плохой прогноз болезни.

1.3 Эпидемиология

Заболеваемость составляет 3 – 20 случаев на 1 млн. населения в год, распространенность - 30-300 случаев на 1 млн. ССД чаще встречается у женщин (соотношение 5-7: 1), в возрасте 30-60 лет. Около 10% заболевает в детском возрасте [1].

1.4 Кодирование по МКБ – 10

Системный склероз – М34.

М34.0 – Прогрессирующий системный склероз;

М34.1 – синдром CREST;

М34.2 – Системный склероз, вызванный лекарственными химическими средствами и химическими соединениями;

М34.8 – другие формы системного склероза

M34.9 –системный склероз неуточненный

1.5 Классификация

Диффузная форма - имеет острое начало и быстро прогрессирующее течение. Поражение кожи начинается с пальцев и распространяется выше локтевых и коленных суставов, захватывая кожу лица, груди, живота. В дебюте часто - артрит, миозит, лихорадка и значительная потеря веса. Рано вовлекаются жизненно важные органы – сердце, легкие, почки и желудочно-кишечный тракт. Характерна циркуляция в крови антител к топоизомеразе 1 (Scl-70). Пятилетняя выживаемость составляет 50-60%;
Лимитированная форма проявляется феноменом Рейно, а первые клинические признаки поражения кожи (в области кистей, стоп и лица) появляются в среднем через 5 лет от начала синдрома Рейно. Преобладают ишемические сосудистые расстройства на пальцах (рубчики и изъязвления, уменьшение объема мягких тканей дистальных фаланг). Склеротическое поражение внутренних органов выражено умеренно, примерно в 6-10% случаев обнаруживают легочную артериальную гипертензию (ЛАГ). Характерны антицентромерные антитела (АЦА). Течение медленно прогрессирующее и относительно доброкачественное. Пятилетняя выживаемость составляет 85-90%;
ССД без склеродермы или висцеральная форма - болезнь имеет все характерные проявления, кроме уплотнения кожи. Самыми частыми проявлениями оказываются синдром Рейно, фиброзирующий процесс в паренхиме легких и поражение сердца. В отсутствие уплотнения кожи диагноз часто запаздывает, лечение начинается поздно, и прогноз болезни хуже, чем при других формах;
Ювенильная ССД - у детей реже встречается феномен Рейно и поражение внутренних органов, поражение кожи может быть представлено очаговым или линейным поражением, гемиформами. Специфичные для ССД иммунологические маркёры встречается только у половины больных. Прогноз более благоприятный, чем у заболевших в возрасте старше 16 лет;
Перекрестная форма - при которой у больного ССД одновременно имеются признаки другого ревматического заболевания, удовлетворяющего соответствующим критериям диагноза - РА, ДМ/ПМ, СКВ и др.

Варианты течения, отражающие темпы прогрессирования, имеют основное значение в выборе тактики ведения больного

Острое, быстро прогрессирующее – развитие генерализованного фиброза кожи и внутренних органов в первые 1-2 года от начала заболевания, быстро приводящее к органной недостаточности (легких, почек, сердца, желудочно-кишечного тракта);
Подострое – умеренное прогрессирование заболевания с признаками иммунного воспаления (плотный отек кожи, миозит, артрит), нередки перекрестные формы;
Хроническое, медленно прогрессирующее течение с преобладанием сосудистой патологии, нарастанием периферических ишемических расстройств (язвы, некрозы), умеренных кожных появлений (склеродактилия, «склеродермическое» лицо) и висцеральной патологии (поражение ЖКТ, интерстициальное поражение легких, ЛАГ).

Высокая – преобладают экссудативные, острые и подострые, интерстициальные и сосудистые проявления в виде плотного отека кожи, эритемы и капилляритов, экссудативного полиартрита, плеврита, интерстициальной пневмонии, миокардита, эзофагита и/или дуоденита, почечной патологии (острая склеродермическая нефропатия) и др. Определяют повышение СОЭ, CРБ, гипергаммаглобулинемию, снижение компонентов комплемента;
Умеренная - фиброзные изменения различной локализации с преобладанием пролиферации: индурация кожи, индуративно-пролиферативный полиартрит, адгезивный плеврит, кардиосклероз, склеродермический эзофагит, дуоденит, субклиническая нефропатия и др.;
Низкая - преимущественно функциональные, дистрофические и склеротические изменения различной локализации, сосудистые расстройства.

Очень ранняя (или доклиническая), когда у больного с феноменом Рейно выявляют позитивный АНФ (> 1:160 в НРИФ) и/или «склеродермические» аутоантитела, а также склеродермический тип изменений при капилляроскопии;
Начальная, когда, кроме феномена Рейно, выявляют 1-3 локализации болезни;
Стадия развернутых клинических появлений, отражающих системный полисиндромный характер процесса;
Поздняя (терминальная) – при развитии необратимой недостаточности жизненно важных органов.

1.5.5.Осложнения

Выраженный синдром Рейно: дигитальные язвы, некрозы;
Инфицирование язв, развитие остеомиелита;
Сердечно-сосудистая система: аритмии, хроническая сердечная недостаточность, внезапная смерть;
Легочный фиброз, ЛАГ: дыхательная недостаточность;
Желудочно-кишечный тракт: стриктуры нижней трети пищевода вследствие рубцовых изменений при рецидивирующем язвенном поражении, желудочное кровотечение – при множественных телеангиэктазиях слизистой оболочки желудка; аноректальная недостаточность - недержание кала (редко);
Хроническая болезнь почек (редко);
Острая гипертензивная энцефалопатия (очень редко);
Туннельные синдромы - синдром карпального канала, синдромы сдавления локтевого, большеберцового нервов (редко).

Комментарии к подразделу «Классификация» - к параграфу 1.5.3

Для объективной оценки используют суммарный индекс активности (талб.1). При сумме баллов ? 3 заболевание расценивают как активное, менее 3 — как неактивное. Структурная валидность индекса была подтверждена, и он используется в клинических испытаниях.

Таблица 1. Параметры общего индекса активности ССД

Параметр	Балл	Характеристика
Кожный счет >14, баллы	1	Используется модифицированный кожный счет (по Rodnan), оцениваемый в баллах от 0 до 3 в каждой из 17 областей тела. Максимальная сумма баллов – 51
Склередема	0,5	Утолщение мягких тканей на пальцах за счет индурации и/или плотного отека
?-кожа	2	Ухудшение кожных проявлений за последний месяц, со слов пациента
Дигитальные некрозы	0.5	Активные дигитальные язвы или некрозы
?-сосуды	0.5	Ухудшение сосудистых проявлений за последний месяц, со слов пациента
Артриты	0.5	Болезненная припухлость суставов
Снижение ДСЛ**, % от должных значений	0.5	ДСЛ<80% от нормального уровня
?-сердце/легкие	2	Ухудшение сердечно-легочных проявлений за последний месяц, со слов пациента
СОЭ > 30, мм/час	1.5	По методу Вестергрена
Снижение уровня комплемента	1	Снижение уровня С3- и/или С4-компонента комплемента
Общий индекс, баллы		Максимально 10 баллов

Примечания к табл. 1

Выраженность уплотнения кожи оценивается методом кожного счета. Кожные изменения оцениваются по 3-х балльной системе: 0 – отсутствие изменений, 1 – незначительное уплотнение кожи (кожа легко собирается в складку), 2 – умеренное уплотнение кожи (кожа с трудом собирается в складку), 3 – выраженное уплотнение кожи (в складку не собирается, «доскообразная»).Изменения оцениваются в трех непарных зонах - лицо, грудь, живот, и 7 парных зонах - пальцы рук, кисти, предплечья, плечи, бедра, голени, стопы.Сумма выявленных показателей составляет общий «кожный» счет.

? – дельта, ухудшение проявлений (со стороны кожи, феномена Рейно, сердечно-легочной системы) в течение последнего месяца, оцениваемое пациентом;

ДСЛ – диффузионная способность легких для оксида углерода, % от должного

К параграфу 1.5.4.

Антиядерные антитела или антинуклеарный фактор (АНФ) появляются на доклиническом этапе и за время болезни могут быть обнаружены у большинства больных (88-95%), а основные «склеродермические» аутоантитела - у 50-60% больных. Специфичными для ССД считают антицентромерные (АЦА) антитела (частота выявления 10-20%), антитела к топоизомеразе 1 или Скл-70 (20-30%) и антитела к РНК полимеразе III (4-6%). Обычно больной имеет только один тип аутоантител, не меняющийся в процессе развития болезни.

Примеры формулировки клинических диагнозов:

Системная склеродермия острого течения, диффузная форма: феномен Рейно (дигитальные язвы, некроз ногтевой фаланги III пальца левой кисти), склеродактилия, интерстициальное поражение легких, кардиопатия (нарушения ритма и проводимости), гипотония пищевода, эрозивный эзофагит. Серопозитивность по антителам к Скл-70. Дыхательная недостаточность 1 ст;
Системная склеродермия подострого течения, лимитированная форма: феномен Рейно, склеродактилия, полиартрит (неэрозивный), миопатия, поражение сердца(миокардит?), ЖКТ. Позитивность по АНФ (в высоком титре);
Системная склеродермия хронического течения, лимитированная форма: феномен Рейно, склередема (отпек кистей), телеангиэктазии, легочная артериальная гипертензия, гипотония пищевода. Позитивность по антицентромерным антителам. Сердечная недостаточность 2 ст.;
Системная склеродермия, доклиническая стадия: феномен Рейно, и иммунологические (+АНФ) и капилляроскопические нарушения.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Пациенты жалуются на повышенную зябкость кистей, изменение их цвета (побеление, посинение, покраснение) на холоде, при волнении, появление язвочек, преимущественно на кончиках пальцев; ограничение подвижности пальцев кистей, плотный отек кистей и стоп; уплотнение кожи лица, конечностей, туловища, изменение черт и «маскообразность» лица, появление телеангиэктазий, развитие мышечной слабости. Со стороны желудочно-кишечного тракта могут беспокоить дисфагия, изжога, раннее насыщение, тошнота, рвота, диарея, запоры. При патологии внутренних органов больные могут жаловаться на одышку, сердцебиение, перебои в работе сердца, отеки.

ССД развивается чаще исподволь: появляются вазоспастические нарушения по типу синдрома Рейно, артралгии и/или тенденция к контрактурам, уплотнение кожи и тканей, позднее выявляется патология внутренних органов. Реже заболевание начинается с прогрессирующего генерализованного поражения кожи (плотный отек, индурация) и/или висцеральных поражений, которые впоследствии могут доминировать в клинической картине ССД.

2.2 Физикальное обследование

При физикальном обследовании оцениваются степень выраженности и распространенность поражения кожи, отмечаются «маскообразность» лица, уменьшение ротовой апертуры, формирование «кисета» вокруг рта; наличие гиперпигментации кожи, телеангиэктазий, трофических нарушений; наличие и характер синдрома Рейно, дигитальных язвочек/рубчиков; суставно-мышечных проявлений; возможно выявление остеолиза и кальциноза; при аускультации могут выявляться нарушения ритма сердца, сухие хрипы и крепитация в базальных отделах легких.

2.3 Лабораторная диагностика

Лабораторные показатели имеют относительную диагностическую ценность за исключением специфичных для ССД аутоантител (анти-Скл-70, антицентромерные, к РНК-полимеразе III) и АНФ.

Для уточнения воспалительной активности патологического процесса, выявления органной недостаточности рекомендовано исследовать СРБ, СОЭ, глюкоза, билирубин общий и прямой, АЛТ, АСТ, ЛДГ, КФК, креатинин крови, суточная протеинурия, проба Реберга (скорость клубочковой фильтрации).

Уровень убедительности рекомендаций С

2.4 Инструментальная диагностика

Рекомендовано проведение видеокапилляроскопии ногтевого ложа.

Уровень убедительности рекомендаций С

Комментарии: Большое значение для ранней и дифференциальной диагностики имеет видеокапилляроскопия ногтевого ложа - неинвазивный метод визуального исследования капилляров in vivo, отличается простотой исполнения и не требует дорогостоящего оборудования или расходных материалов. Для выполнения исследования достаточно наличия обычного светового микроскопа и осветительного устройства. Объектом исследования являются капилляры сосочков папиллярной дермы. Признаками микроангиопатии являются: изменение плотности капилляров, расширение капилляров, аваскулярные участки, микрогеморрагии, неоангиогенез и дезорганизация архитектоники капиллярной сети ногтевого ложа. Метод обладает высокой чувствительностью и специфичностью.

Для своевременного выявления и оценки степени висцеральной патологии рекомендуется проводить спирометрию для выявления рестриктивных нарушений.

Уровень убедительности рекомендаций С

Для своевременного выявления и оценки степени висцеральной патологии рекомендуется проводить определение диффузионной способности лёгких (ДСЛ), которая снижается на ранних стадиях поражения легких.

Уровень убедительности рекомендаций С

Для своевременного выявления и оценки степени висцеральной патологии рекомендуется проводить Р-графию и КТВР органов грудной клетки, кистей и дистальных отделов стоп.

Уровень убедительности рекомендаций С

Для своевременного выявления и оценки степени висцеральной патологии рекомендуется проводить исследование пищевода (манометрия или рентгенография пищевода или фиброгастроскопия) - для оценки тонуса нижнего сфинктера пищевода, выявления гипотонии, гастроэзофагеального рефлюкса, эзофагита и др.).

Уровень убедительности рекомендаций С

Для своевременного выявления и оценки степени висцеральной патологии рекомендуется проводить ЭКГ и ЭХО-кардиограмму для уточнения кардиальной патологии: нарушений ритма и проводимости, очаговых изменений миокарда, исключения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).

Уровень убедительности рекомендаций С

Комментарии: Методом скрининга ЛГ является трансторакальная Доплер-ЭхоКГ [3]. Более чем у 90% больных с ЛАГ выявляется трикуспидальная регургитация, что позволяет рассчитать систолическое давление в легочной артерии с помощью модифицированного уравнения Бернулли. Расчетное давление в ЛА высоко коррелирует с результатами катетеризации правых отделов сердца и является надежным неинвазивным методом контроля динамики ЛАГ. Золотым стандартом диагностики легочной гипертензии является катетеризация правых отделов сердца [4]. Метод позволяет определить степень и такие характеристики, как легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и давление заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА). Серологическими маркерами ЛАГ являются повышение уровня мозгового нартийуретического пептида и N-терминального мозгового натрийуретического пропетида

Алгоритм скрининга больных ССД на легочную артериальную гипертензию.

2.5 Иная диагностика

Для верификации диагноза ССД рекомендуется применение Классификационных критериев прогрессирующего системного склероза ACR/EULAR 2013 г. (2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Systemic Sclerosis classification criteria) (табл.2)

Параметры	Варианты признаков	Баллы
Уплотнение и утолщение кожи обеих рук выше пястно-фаланговых суставов (ПФС) – проксимальная склеродерма		9
Уплотнение и утолщение кожи пальцев*	- Склередема - пальцы дистальнее ПФС	2 4
Дигитальная ишемия*	- Язвочки - Рубчики	2 3
Телеангиэктазии		2
Капилляроскопические изменения		2
Легочная артериальная гипертензия и/или интерстициальное поражение легких		2
Феномен Рейно		3
Специфичные аутоантитела (анти-Скл-70, антицентромерные, к RNA-полимеразе III)		3

Таблица 2. Классификационные критерии системной склеродермии [5]

*При наличии двух признаков в расчет принимается большее значение

Cогласно этим критериям больной классифицируется как имеющий достоверный диагноз ССД, если суммарная оценка параметров равна или превышает 9 баллов

2.5.1 Алгоритм диагностики очень ранней или доклинической стадии системной склеродермии

Подозрение на раннюю системную склеродермию должно возникнуть у врача любой специальности, если при осмотре или в анамнезе у больного имеются феномен Рейно, особенно в сочетании с отечностью кистей. Такому больному необходимо определить в сыворотке крови АНФ. Наличие триады - феномена Рейно, отека кистей и позитивного теста на АФН - служит основанием для направления пациента на консультацию опытного ревматолога. На рис. 1 представлен алгоритм диагностики доклинической стадии ССД.

Рисунок 1. Алгоритм диагностики ранней (доклинической) стадии ССД.

После физикального осмотра больного ревматолог решает вопрос о проведении капилляроскопии и определении «склеродермических» аутоантител. При обнаружении как минимум одного из этих предикторов ССД пациенту устанавливается диагноз очень раннего системного склероза, и он должен наблюдаться ревматологом [6]. В план ведения такого ревматолог включает дополнительные исследования для выявления патологии внутренних органов и более продвинутых стадий болезни. Выявление поражения внутренних органов означает, что заболевание уже находится на следующей - клинически очевидной – стадии. В связи с этим необходимо проверить соответствие имеющихся проявлений классификационным критериям диагноза ССД [3]. При подтверждении диагноза определяется терапевтический комплекс.

3. Лечение

Лечение больных ССД должно быть по возможности ранним, комплексным и определяется в зависимости от клинической формы, темпов прогрессирования и выраженности органной патологии. Необходимо длительное лечение, которое может быть пожизненным. Лечение ССД включает медикаментозные сосудистые и противовоспалительные и иммуносупрессивные препараты [7,8]. Цель лечения - восстановление сосудистого гомеостаза, уменьшение повреждений вследствие воспаления и фиброзных изменений

3.1 Консервативное лечение

снижение активности и подавление прогрессирования болезни;
профилактика и лечение синдрома Рейно и сосудистых осложнений;
профилактика и лечение висцеральных проявлений болезни.

Основное место в лечении ССД занимают сосудистые, противовоспалительные и иммуносупрессивные препараты [10,11].

Учитывая международный опыт и в соответствии с версиями EULAR рекомендации сгруппированы по системам органов или наиболее тяжелым клиническим синдромам [7,8].

При синдроме Рейно, ассоциированным с ССД, всем больным рекомендуется проводить длительную лекарственную терапию. Лечение считается успешным при уменьшении выраженности вазоспазма и отсутствии появления новых ишемических повреждений.

Выбор специфической терапии зависит от клинического состояния и тяжести, которые классифицируются по функциональной шкале ВОЗ. К первому функциональному классу относят бессимптомных пациентов или с симптомами, минимально ограничивающими обычную физическую активность, а к IV функциональному классу относят пациентов с наибольшими ограничениями физической активности, которые возникают даже в покое. У больных с I, II и III функциональными классами препаратами первой линии являются бозентан и силденафил. Кроме этих препаратов, у больных с III функциональным классом может быть применен ингаляционный илопрост. При развитии IV функционального класса, как правило, назначается комбинированная терапия этими препаратами.

Рекомендуются как препараты первой линии (уменьшают частоту и выраженность атак синдрома Рейно по сравнению с плацебо и для лечения синдрома Рейно, ассоциированного с системной склеродермией) - блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) группы дигидропиридина (главным образом нифедипин** внутрь)[8,9,12].

Уровень убедительности рекомендаций А

Комментарии: Предпочтительными являются длительно действующие антагонисты кальция;

Рекомендуются при неэффективности антагонистов кальция для лечения выраженного синдрома Рейно - простаноиды для внутривенного применения (илопрост, алпростадил**)[8,9].

Уровень убедительности рекомендаций А

Простаноиды (преимущественно илопрост в/в) не только снижают частоту и выраженность атак синдрома Рейно по сравнению с плацебо, но и оказывают положительный эффект на заживление, поэтому рекомендуются для лечения активных дигитальных язв [9,13].

Уровень убедительности рекомендаций А

Илопрост назначается по 20-50 мкг на инфузию 3-5 дневными курсами несколько раз в год из расчета 0,5—2 нг/кг в минуту в/в не менее 6 часов в день. Альпростадил** назначают курсами по 10-15 введений 2-3 раза в год по 20-60 мкг на в/в инфузию (не менее 3-х часов в день).

Уровень убедительности рекомендаций В

Комментарии: Антагонисты кальция и простаноиды могут вызвать одинаковые гемодинамические эффекты, что требует повышенного внимания к мониторингу возможных побочных эффектов при комбинированном применении препаратов этих классов. У больных, леченых простаноидами, чаще отмечаются ишемические кардиоваскулярные осложнения, поэтому до начала лечения простаноидами у всех больных следует тщательно оценить кардиоваскулярный риск.

Рекомендуются при неэффективности антагонистов кальция и простаноидов неселективные блокаторы эндотелиновых рецепторов I типа (ЭТ-1) для лечения множественных и рецидивирующих дигитальных язв при диффузной форме болезни: бозентан** уменьшает частоту и длительность атак Рейно, и частоту появления новых или рецидивов дигитальных язв [9].

Уровень убедительности рекомендаций В/A

Рекомендуются для лечения выраженного синдрома Рейно и дигитальных язв, в том числе при неэффективности антагонистов кальция и простаноидов - ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа силденафил и тадалафил [9].

Уровень убедительности рекомендаций В/A

Рекомендуется одновременно с вазодилятаторами прием препаратов, подавляющих агрегацию тромбоцитов.

Уровень убедительности рекомендаций С

Рекомендуется для уменьшения болей при дигитальных язвах - прием НПВП, парацетамола и слабых опиоидов (трамадол**) в адекватных дозах.

Уровень убедительности рекомендаций С

Рекомендуется для лечения инфицированных дигитальных язв местное и/или системное применение антибиотиков широкoго спектра, которые целесообразно назначить после посева содержимого раны на флору и чувствительность к антибиотикам.

Уровень убедительности рекомендаций С

Основная цель фармакотерапии поражения кожи при ССД – уменьшение выраженности и распространенности уплотнения кожи. Эффективность препаратов в отношении кожного фиброза может быть оценена по динамике кожного счета (через 6 и 12 мес).

Рекомендуется на ранней стадии (в течение первых 3-5 лет болезни) или при нарастании выраженности и распространенности уплотнения кожи у больных диффузной системной склеродермией Д-пеницилламин** (250-500 мг в сутки).[1,7]

Уровень убедительности рекомендаций С)

Рекомендуется для лечения ранней диффузной ССД - Метотрексат** в дозах 10-15 мг/сут [6,7].

Уровень убедительности рекомендаций A

Рекомендуется для снижения кожного счета - Микофенолата Мофетил** (ММФ) в терапевтической дозе 2 г/день.[7,14]

Уровень убедительности рекомендаций B/C

Рекомендуются при прогрессирующем диффузном поражении кожи в виде монотерапии или в сочетании с вышеперечисланными препаратами - Глюкокортикоиды (ГК).

Комментарии: Кроме поражения кожи, ГК рекомендуются также при явных клинических признаках воспалительной активности (серозит, миозит, ИПЛ, рефрактерный синовит и/или теносиновит) в небольших дозах – до 15-20 мг в сутки, т.к. прием ГК увеличивает риск развития скдеродермического почечного криза (СПК).

У многих больных ССД поражение легких протекает относительно доброкачественно, без явного прогрессирования, поэтому не всех больных с ИПЛ нужно лечить. Выбор - кого и как лечить – осуществляется с учетом исходной тяжести ИПЛ и при очевидном риске прогрессирования. Назначение лечения показано больным с одышкой в первые 5-7 лет от начала болезни, если

по данным КТВР грудной клетки объем поражения легких превышает 20% и/или;
ФЖЕЛ ? 70% и/или;
отмечено снижение ФЖЕЛ на ? 10% за предшествующие 3-12 мес.

Контроль эффективности терапии осуществляют по уровню форсированной жизненной емкости лёгких, которую необходимо определять не реже 1 раза в 6 месяцев

Уровень убедительности рекомендаций В

Комменатарии: Об эффективности терапии свидетельствует стабилизация или повышение уровня ФЖЕЛ.

Рекомендуется для лечения ИПЛ при ССД применение ГК перорально в дозах 10-15 мг/сут.в сочетании с иммуносупрессантами.

Уровень убедительности рекомендаций С

Комментарий: Не выявлено достоверной ассоциации между улучшением показателей лёгочной функции и применением высоких доз ГК. Необходимо помнить, что назначение высоких доз глюкокортикоидов увеличивает риск развития склеродермического почечного криза;

Рекомендуется в качестве индукционной терапии интерстициального поражения лёгких (ИПЛ) при ССД - Циклофосфамид** (ЦФ) в сочетании с малыми дозами ГК. ЦФ назначают внутривенно в дозах 500 мг/м2 - 750 мг/м2 в месяц или перорально в дозах 1 мг/кг/день - 2 мг/кг/день в зависимости от эффективности и переносимости препарата [8, 15].

Уровень убедительности рекомендаций A

Комментарии: Способ введения ЦФ (пероральный или внутривенный) значимо не влияет на уровень изменения показателей функциональных лёгочных тестов и частоту побочных реакций. Длительность курса ЦФ должна быть не менее 6 месяцев (Уровень убедительности рекомендаций C), однако при хорошей переносимости препарата длительность терапии может составлять 12 и более месяцев до стабилизации ИПЛ.

Рекомендуется ММФ, как в качестве индукционной терапии ИПЛ (в случае непереносимости или неэффективности, в том числе вторичной, ЦФ в сочетании с ГК), так и в качестве поддерживающей после стабилизация легочного процесса на фоне терапии ЦФ [16].

Уровень убедительности рекомендаций A

Комментарии: ММФ назначают с дозы 1000 мг/сут. (в два приёма), увеличивая её до 2000-3000 мг/сут. (в два приёма) в случае хорошей переносимости.

Рекомендуется в случае неэффективности или непереносимости терапии ЦФ и/или ММФ применение Азатиоприна** (по 100 мг/сут.) или Циклоспорина А** ( в дозах, не превышающих 2,5 мг/кг/сут.) в течение 12-18 месяцев.

Уровень убедительности рекомендаций С

Тактика ведения пациента с интерстициальным поражение легких

Лечение ЛАГ включает средства традиционной терапии: диуретики, сердечные гликозиды (при возникновении наджелудочковых нарушений ритма).

Рекомендуется при глубокой гипоксемии (сатурация менее 90%) - кислородотерапия;
Рекомендуются антикоагулянты только при тромботических осложнениях;
Не рекомендуется при ЛАГ назначение бета-блокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина-2, ивабрадина, за исключением случаев, когда прием этих препаратов необходим.

В последние годы в практику введена ЛАГ-специфическая терапия, которая назначается с целью улучшения переносимости физических нагрузок, замедления прогрессирования болезни, она вызывает регресс изменений в легочных сосудах, улучшает качество жизни и прогноз выживаемости [5]. Препараты для ЛАГ-специфической терапии способствуют вазодилятации и снижению давления в легочной артерии посредством разных механизмов [17].

Антагонисты рецепторов эндотелина-1 (ЭТ-1). Рекомендуется Бозентан** в стартовой дозе 62,5 мг 2 раза в сутки. Через 4 недели, при хорошей переносимости увеличивают дозы до 125 мг 2 раза в сутки. Рекомендуется ежемесячно контролировать уровни трансаминаз и билирубина. Женщинам, принимающим бозентан, необходима надежная контрацепция с учетом возможного тератогенного эффекта.

Уровень убедительности рекомендаций С

Комментарии: Антагонисты рецепторов ЭТ-1 подавляют вазоконстриктивное действие ЭТ-1 за счет связывания с рецепторами А и В типа (неселективные антагонисты ЭТ-1) или только с рецепторами А типа (селективные антагонисты ЭТ-1). К первым относятся бозентан и мацитентан, а представителем селективных антагонистов ЭТ-1 является амбризентан илопрост.

Аналоги простациклина. Рекомендуется от 6 до 12 ингаляций илопроста в сутки для поддержания стабильного эффекта.. Ингаляционный илопрост эффективно снижает давление в легочной артерии.

Уровень убедительности рекомендаций С

Комментарии: Илопрост является химически стабильным аналогом простациклина, который доступен в виде инфузии для внутривенного введения, перорального использования и аэрозоли. Период полувыведения илопроста составляет 20-25мин, продолжительность действия - 45-60 мин. При использовании ультразвукового небулайзера продолжительность ингаляции составляет 5 мин. Аналогами простациклина являются также эпопростенол (в инфузионной форме) и трепростенил (для внутривенного и подкожного введения и в виде аэрозоли).

Агонисты рецепторов простациклина. Рекомендуется Селексипаг в дозе 10 мг один раз в день. Селексипаг является пероральным селективным агонистом IP рецепторов простациклина;
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) подавляют инактивацию циклического ГМФ в клетках. Рекомендуется Силденафил применять в дозе 20 мгх3 раза в сутки, при неэффективности возможно повышение дозы до 200 мг в сутки. Рекомендуется принимать Тадалафил (селективный ингибитор ФДЭ-5) один раз в день (2,5-40 мг). Рекомендуется Варденафил (селективный ингибитор ФДЭ-5) в дозе по 20 мг 2 раза в день;
Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы повышают синтез ГМФ. Рекомендуется Риосигуат перорально 3 раза в день по 1 мг (максимальная суточная доза 7,5 мг).

Уровень убедительности рекомендаций С

Комментарии: Сочетание стимуляторов гуанилатциклазы и ингибиторов ФДЭ-5 противопоказано из-за артериальной гипотензии и других серьёзных побочных эффектов.

Схема определения терапии легочной артериальной гипертензии

Самое прогностически неблагоприятное проявление ССД - острая нефропатия (склеродермический почечный криз (СПК) или «острая склеродермическая почка»), летальность которой превышает 40-50% [18]. Основные проявления СПК – внезапное развитие острого повреждения почки и артериальная гипертензия, быстро принимающая злокачественный характер. В 10-20% случаев диагностируется нормотензивный СПК, который можно заподозрить у пациентов с ССД из группы риска развитии СПК. У пациентов с ССД необходимо регулярно проводить оценку функции почек. Для оценки функции почек у пациентов с ССД, как и в общей популяции, целесообразно определять скорость клубочковой фильтрации, используя расчетную формулу CKD-EPI. Факторы риска СПК: диффузная форма болезни, ранняя стадия заболевания (особенно 1-3 годы), быстрое прогрессирование кожного синдрома, быстрое формирование суставных контрактур, мужской пол, пожилой возраст, наличие антител к рибонуклеопротеазе III, прием больших доз КС.

Критерии острого повреждения почек: увеличение уровня креатинина ?26.5 ммоль/л (?0.3 мг/дл) в течение 48 часов или увеличение уровня сывороточного креатинина ?1.5 раз от изначального уровня, достоверно или предполагаемо развывшееся в течение 7 суток

Не рекомендуется назначение ГК более 15 мг в сутки и потенциально нефротоксических препаратов (Д-пенициламин**, Циклоспорин А**) больным с факторами риска СПК в связи с возможностью провоцирования СПК [19].

Уровень убедительности рекомендаций С

Рекомендуются в качестве препаратов первой линии в лечении СПК ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ). Агрессивная гипотензивная терапия может стабилизировать или улучшить функцию почек [20]. Лечение рекомендуется начинать с каптоприла** по 12,5-25 мг с титрованием дозы до максимальной (50 мг 3 раза в сутки) [9].

Уровень убедительности рекомендаций С

Комментарии: Снижение АД проводят в течение 2-3 суток, но без выраженных колебаний его уровня. Резкое падение АД может привести к значительному снижению почечной перфузии и, как следствие, острому канальцевому некрозу;

Рекомендуется при недостаточной эффективности монотерапии иАПФ добавлять к лечению гипотензивные препараты других групп (блокаторов кальциевых каналов, моксонидин, нитропруссид и др).

Уровень убедительности рекомендаций С

Рекомендуется назначение диуретиков только при наличии абсолютных показаний, таких как застойная сердечная недостаточность, в связи с их способностью усиливать высвобождение ренина.

Уровень убедительности рекомендаций С

Не рекомендуется применение неселективных ?-блокаторов.

Для всех препаратов уровень убедительности рекомендаций С

Комментарии: При стабилизации АД можно перейти на прием иАПФ более длительного действия. Известен успешный опыт применения простаноидов (илопрост), а также неселективных (бозентан**) и селективных антагонистов рецепторов эндотелина А (ситаксентан). Самые частые синдромы поражения ЖКТ при ССД - желудочно-пищеводный рефлюкс и гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Медикаментозная терапия включает в себя применение антисекреторных препаратов и прокинетиков [21].

Рекомендуются при желудочно-пищеводном рефлюксе, ГЭРБ, язвах и стриктурах пищевода ингибиторы протонной помпы (омепразол** 20 - 40мг в сутки).

Уровень убедительности рекомендаций С

Комментарии: Блокаторы протоновой помпы эффективнее снижают кислотность желудочного сока и уменьшают проявления ГЭРБ, в сравнении с применением блокаторов H2-гистаминовых рецепторов. ГЭРБ, проявляющаяся клинически и эндоскопически, требует постоянного лечения ингибиторами протоновой помпы. Длительное лечение рефлюкса у больных ССД ингибиторами протоновой помпы в высоких дозах, безопасно и эффективно как в отношении симптомов, так и предотвращении эзофагита и стриктур. Если симптомы сохраняются, несмотря на проводимую терапию, рекомендуется проведение 24ч рН-метрии для оценки необходимости повышения дозы препаратов для нормализации кислотного рефлюкса, которая в ряде случаев может достигать 2-3 стандартных дневных доз;

Рекомендуется при нарушении моторики ЖКТ (дисфагия, ранее насыщение, отрыжка, псевдо-обструкция и др.) назначение прокинетиков в терапевтических дозах (метоклопрамид** и домперидон), которые увеличивают давление нижнего пищеводного сфинктера, ускоряют эвакуацию содержимого из желудка и увеличивают перистальтику тонкого кишечника [22].

Уровень убедительности рекомендаций С

Комментарии: Прокинетический эффект имеют эритромицин (100-150 мг 2 раза в день) и азитромицин** (400-500 мг 1 раз в день) в течение 4 недель, которые уменьшают тошноту, рвоту и приступы болей в эпигастральной области. Комбинация прокинетиков и антисекреторных препаратов улучшает состояние пациентов с рефлюкс-эзофагитом;

Рекомендуется при развитии синдрома мальабсорбции, обусловленного избыточным бактериальном ростом, поведение антибиотикотерапии следующими антибактериальными препаратами: тетрациклин 250 мг 4 раза в сутки, доксициклин** 0,1 2 раза в сутки, миномицин 100 мг 2 раза в сутки, амоксиклав** 875 мг 2 раза в сутки, цефалексин** 250 мг 4 раза в сутки, ципрофлоксацин** 500 мг 2 раза в сутки, норфлоксацин** 400 мг 2 раза в сутки, метронидазол** 250 мг 3 раза в сутки и др. Длительность курса – 10 дней, при недостаточной эффективности курс продлевают до 3-4-х недель.

Уровень убедительности рекомендаций С

Комментарии: В редких случаях возникает необходимость в парентеральном питании и хирургических вмешательствах.

Проявления кардиальной патологии обусловлены как собственно склеродермическим поражением сердца, так и ассоциацией с легочной артериальной гипертензией, системной артериальной гипертензией на фоне поражения почек, гипертонической болезни или других сопутствующий коморбидных состояний с вовлечением сердца (ИБС, атеросклероз и др.). Нередко это создает полиморфную картину выраженной кардиопатии сложного генеза, для интерпретации которого необходимо детальное обследование и совместное ведение больных с кардиологом. Развитие склеродермического поражения сердца (перикардит, миокардит, нарушения ритма и проводимости) ухудшает прогноз заболевания в целом. Клинически манифестное поражение сердца редко бывает изолированным, часто возникает в ранней стадии диффузной формы болезни или в сочетании с миопатическим синдромом. Лечение проводится ГК, иммуносупрессантами, широко используются антиаритмические препараты, а также весь арсенал сердечно-сосудистых препаратов с учетом их индивидуальных возможностей снижать потребление миокарда кислородом, оказывать противоаритмическое и вазодилатирующее действие, улучшать диастолическую функцию миокарда и повышать толерантность к физическим нагрузкам без снижения сердечного выброса.

Лечение поражения суставов при ССД сходно с терапией суставного синдрома при РА.

Рекомендуется в зависимости от выраженности артрита назначение гидрохлорохин, с осторожностью при одновременном поражении легких – метотрексат** или лефлюномид**, а также сульфосалазин** в виде монотерапии при общей низкой активности болезни или в сочетании с низкими дозами ГК.

Уровень убедительности рекомендаций С

Рекомендуется при развитии миопатии при ССД назначение ГК.

Уровень убедительности рекомендаций С

Комментарнии: Дозы ГК, необходимые для курации пациентов с ССД с миопатией, могут быть ниже, чем при идиопатических воспалительных миопатиях, особенно у пациентов, позитивных по PM/Scl – антителам. Необходимо учитывать, что высокие дозы ГК при ССД могут провоцировать развитие СПК.

Рекомендуется при недостаточном эффекте от монотерапии ГК комбинация ГК с метотрексатом** или в/в человеческим иммуноглобулином** в терапевтических дозировках (0,5-1 г/кг веса).

Уровень убедительности рекомендаций С

3.2. Хирургическое лечение.

Хирургическое лечение при ССД показано:

Лечение проводится пациентам с наиболее тяжелым течением ГЭРБ;
Трансплантация почки пациентам после СПК при сохранении потребности в гемодиализе более 2 лет;
Трансплантация лёгких или комплекса «сердце-легкие» при неэффективности иммуносупрессивной терапии и развитии тяжелой дыхательной недостаточности (при условии отсутствия выраженной патологии других внутренних органов и тяжёлого гастроэзофагеального рефлюкса).

3.3. Иное лечение

При неэффективности лекарственной терапии пациентам ССД со СПК проводится заместительная почечная терапия (гемодиализ). Восстановление или улучшение функции почек после СПК возможно в отдаленном периоде в срок до 2 лет.

4. Реабилитация

Основная цель реабилитации - восстановительное лечение и профилактика осложнений, направленные на уменьшение сосудистых осложнений и прогрессирование фиброза [23,24]. Реабилитация показана для всех пациентов с минимальной (хроническая форма) и умеренной (подострая и обострение хронической формы) степенью активности. Реабилитационные мероприятия составляются физиотерапевтом и врачом ЛФК и координируются ревматологом. Комплекс реабилитационных мероприятий основывается на имеющихся в момент осмотра клинических проявлениях заболевания и их выраженности, степени активности, стадии развития, сопутствующей патологии и может быть представлен активной, умеренной или пассивной реабилитацией. Активная реабилитация показана пациентам с хроническим течением заболевания, минимальной степенью активности (вазоспастические и трофические нарушения, СОЭ до 20 мм/ч). При активной реабилитации мероприятия включают ЛФК, массаж, физиотерапию, рефлексотерапию, трудотерапию, образовательные программы Уровень убедительности рекомендаций В/С. ЛФК состоит из комплекса упражнений для органов дыхания, внутренних органов, коррекции движения, мимики лица, гимнастики для кистей и стоп, занятий на тренажерах. Физиотерапевтические методы лечения включают электрофорез и ионофорез с сосудистыми, антиоксидантными, антифиброзными и противовоспалительными препаратами, парафином Уровень убедительности рекомендаций В/С. Местно на наиболее пораженные области (кисти, стопы и др.) рекомендуется использовать 15-25% раствор диметилсульфоксида (ДМСО) в виде аппликаций, возможно его сочетание с сосудистыми и антивоспалительными препаратами: на курс 10 -20 аппликаций по 30—40 мин; при хорошей переносимости — повторные курсы (с интервалом 2-3 мес) в течение года. Возможно применение электропроцедур — электрофорез или ионофорез с лидазой на кисти и стопы, использование ультразвука, лазерной терапии, акупунктуры и др. Умеренная реабилитация показана пациентам с системной склеродермией при подострой и обострении хронической формы, с умеренной степенью активности (артралгии, артриты, адгезивный плеврит, кардиосклероз, СОЭ в пределах 20-35 мм/ч). Реабилитационные мероприятия состоят из ЛФК, трудотерапии, образовательных программ. ЛФК состоит из комплекса упражнений для органов дыхания, мимики лица, гимнастики для кистей и стоп. Пассивная реабилитация показана пациентам с острым течением системной склеродермии, высокой степенью активности (лихорадка, полиартрит, миозит, кардиопатия, нефропатия, СОЭ более 35 мм/ч). Проводится психокоррекция и ЛФК в частично постельном режиме.

Санаторно-курортное лечение, которое показано в основном больным с хроническим течением ССД, включает реабилитационные мероприятия с дифференцированным использованием бальнео-, физиотерапии, грязелечения и других курортных факторов. При преимущественном поражении кожи хороший эффект дают сероводородные и углекислые ванны, при поражении преимущественно опорно-двигательного аппарата — радоновые ванны, при наличии фиброзных контрактур — пелоидотерапия. Бальнеогрязелечение обычно сочетается с назначенной ранее медикаментозной терапией и другими видами лечения: проводится на курортах Пятигорска, Сочи, Евпатории, Сергиевских минеральных волах и др.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Пациентам рекомендуют отказаться от курения, потребления кофе и лекарственных средств, провоцирующих вазоспазм, избегать воздействия холода и вибрации, носить теплую одежду, а также избегать психоэмоциональных перегрузок (уровень доказательности С). При наличии симптомов поражения ЖКТ показано дробное питание, сон на кровати с приподнятым головным концом, нежелательно ложиться в течение 2-х часов после приема пищи, нужно отказаться от приема жирной пищи, курения и приема алкоголя. Для профилактики обострений и генерализации процесса необходимо возможно раннее выявление заболевания и своевременное активное лечение в стационаре, а затем в амбулаторных условиях. Рекомендуется обращаться к врачу при ухудшении самочувствия и в назначенные сроки, оптимально – 1 раз в 6 месяцев; строго соблюдать рекомендованный режим, диету и лечение; не изменять дозу ГК и других активно действующих медикаментозных средств без согласования с врачом. Важно проводить реабилитационную терапию и разумное закаливание организма путем систематической лечебной физкультуры, повторных курсов массажа, прогулок на свежем воздухе. Правильное своевременное лечение и трудоустройство улучшают прогноз заболевания в целом, позволяют сохранить работоспособность и поддержать жизненный уровень больных ССД. При активном, остром и подостром течении заболевания больные длительно нетрудоспособны, поэтому при показаниях их переводят на инвалидность, а при хроническом течении они ограниченно трудоспособны и должны быть освобождены от тяжелой физической работы, охлаждения и температурных колебаний, соприкосновения с химическими агентами, металлом и т.д.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Оценка факторов риска неблагоприятных исходов, определяющих тактику ведения больных

К факторам риска неблагоприятного прогноза при ССД относят пожилой возраст дебюта заболевания, мужской пол, быстрое прогрессирование, диффузную форму, высокую степень уплотнения и распространения кожи в дебюте, раннее вовлечение внутренних органов, позитивность по антителам к топоизомеразе-1 (Скл-70);
Риск прогрессирования интерстициального поражения легких выше у больных с низкими показателями функциональных легочных тестов при первом обращении и объемом распространения фиброзирующего процесса более 20% объема;
.Прием кортикостероидов (ГК) у больных ССД ассоциируется с более высоким риском острого повреждения почек, чем у больных, не получающих ГКС. Поэтому при назначении ГК необходим тщательный контроль АД и функции почек. Следует с большой осторожностью назначать ГК больным ССД с факторами риска развития склеродермического почечного криза (СПК);
Эффективность приема ингибиторов АПФ (иАПФ) с целью профилактики развития СПК не доказана и, возможно, ухудшает последующее его течение. Однако при наличии показаний, таких как артериальная гипертензия, выраженный синдром Рейно, хроническая сердечная недостаточность, протеинурия - назначение иАПФ целесообразно.

6.2 Новые направления терапии системной склеродермии.

Новый метод лечения - трансплантация аутологичных гематопоэтических стволовых клеток - рекомендован больным тяжелой формой ССД с плохим прогнозом (острое течение диффузной формы с поражением внутренних органов). Целесообразно раннее назначение больным с быстро прогрессирующим течением (первые 4-5 лет болезни). Эффективность этого метода превосходит лечение циклофосфаном, метод меняет (улучшает) естественное течение болезни. Уровень убедительности рекомендаций А [25]. Лечение стволовыми клетками при ССД не влияет на необратимые органные повреждения. Летальность, связанная с лечением, высока и составляет 10%, поэтому правильный и строгий подбор больных имеет критическое значение для выживаемости.
Биологические препараты. В пилотных и клинических контролируемых испытаниях новых ГИБП у больных ССД получены обещающие клинические результаты. Имеется позитивный опыт применения при ССД блокаторов TNF-?, абатацепта, ритуксимаба, интерферонов (?- и ?), релаксина, ингибиторов тирозин-киназы, антител к трансформирующему фактору роста ?1 (фрезолизумаб) и др.[26]. После применения ГИБП происходит отчетливое улучшение симптомов артрита и функционального состояния больных ССД с выраженным суставным синдромом воспалительного характера, а также получен отчетливый положительный клинический эффект на некоторые другие проявления болезни. ГИБП не используются в поздней (терминальной) стадии при развитии необратимой недостаточности жизненно важных органов. Серьезное теоретическое обоснование положено в основу клинического применения при ССД ингибитора интерлейкина-6 тоцилизумаба. Первый опыт применения ТЦ при ССД позволяет рассматривать его как безопасный и эффективный препарат при рефрактерных формах артрита, при перекрестных формах ССД с РА и с полимиозитом, с васкулитами. В настоящее время тоцилизумаб получил статус принципиально нового лекарственного средства лечения ССД, поэтому активно изучается. Показана безопасность и хорошая переносимость препарата при ССД, достоверное снижение кожного счета после лечения в течение 6-12 мес.[27]. Уровень убедительности рекомендаций С []. Наибольший опыт накоплен в отношении анти- В-клеточной терапии ритуксимабом (моноклональное антитело к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов - CD20). На фоне лечения ритуксимабом отмечено уменьшение кожного фиброза и стабилизация или улучшение функции легких [28]. Уровень убедительности рекомендаций С. У больных ССД ритуксимаб применяют при неэффективности или невозможности проведения стандартной терапии иммуносупрессантами (назначенных по поводу поражения жизненно-важных органов), при тяжелом течении заболевания с высокой активностью и неблагоприятными факторами прогноза [29]. Уровень убедительности рекомендаций С []. Ритуксимаб назначают по 2 г в/в через 6-12 мес, уменьшая дозу до 1-0,5 г при достижении эффекта. Лечение поводят в течение двух - четырех лет.
Ингибиторы тирозин-киназы оказывают подавляющее действие на избыточный синтез экстрацеллюлярного матрикса, опосредованного трансформирующим фактором роста ?1 и рецептором тромбоцитарного фактора роста [30]. Препараты этой группы иматиниб, нилотиниб и др. - оказывают отчетливый антифиброзный эффект при ССД, т.к. наблюдалось уменьшение кожного синдрома и улучшение легочной функции при интерстициальном поражении легких Уровень убедительности рекомендаций В. Иматиниб* имел плохое соотношение польза/риск т.к. лечение сопровождалось большим количеством нежелательных явлений и отказом от лечения. Опыт применения нилотиниба еще недостаточен.
Имеются данные о терапевтическом и профилактическом влиянии длительного приема статинов на периферические сосудистые проявления. Длительный, в течение 12 мес. прием аторвастатина* при ССД оказывал существенное противовоспалительное и ангиопротективное действие Уровень убедительности рекомендаций С.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерий	Вид критерия
1	Проведено исследование клинического анализа крови (гемоглобина, лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы)	Событийный
2	Проведен биохимический анализ крови (глюкоза, билирубин, кратинин, общий белок, АСТ, АЛТ, мочевая кислота, креатинфосфокиназа)	Событийный
3	Проведена оценка поражения сердца: ЭКГ и ЭХО-КГ с указанием систолического давления в легочной артерии	Событийный
4	Проведена эзофагогастодуоденоскопия	Событийный
5	Проведена спирометрия	Событийный
6	Проведена рентгенография и/или мультиспиральная компьютерная томография грудной клетки	Событийный
7	Проведена оценка активности ССД	Событийный
8	Принятие решения о назначении/модификации терапии не позже 10 суток от поступления в стационар	Временной
9	Подобран комплекс препаратов с наименьшими нежелательными явлениями	Результативный
10	Отсутствие новых проявлений ССД за время госпитализации	Результативный
11	Снижение выраженности дигитальной ишемии и/или проявлений синдрома Рейно (уменьшение боли, уменьшение доз анальгетических препаратов, уменьшение размеров или заживление язв)	Результативный

Список литературы

Приложение А1. Состав рабочей группы

Ананьева Лидия Петровна, доктор медицинских наук, профессор, член Ассоциации ревматологов России

Алекперов Ризван Таирович, доктор медицинских наук, член Ассоциации ревматологов России

Волков Александр Витальевич, кандидат медицинских наук, член Ассоциации ревматологов России

Десинова Оксана Викторовна, кандидат медицинских наук, член Ассоциации ревматологов России

Захарова Анастасия Юрьевна, член Ассоциации ревматологов России

Конева Ольга Александровна, кандидат медицинских наук, член Ассоциации ревматологов России

Старовойтова Майя Николаевна, кандидат медицинских наук, член Ассоциации ревматологов России

Сухарева Марина Леонидовна, кандидат медицинских наук, член Ассоциации ревматологов России

Рецензенты: проф. Шостак Н.А., проф. Алексеева Е.И.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях. Все авторы принимали участие в разработке концепции в написании рекомендаций. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за написание рекомендаций.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:

доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

Консенсус экспертов;
Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (схема прилагается).

Уровни доказательств	Описание
1++	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+	Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок
1-	Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2+	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2-	Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
3	Неаналитические исследования (например: описания случаев, серий случаев)
4	Мнение экспертов

Таблица 3 Рейтинговая схема для оценки уровня доказательств

Методы, использованные для анализа доказательств:

Обзоры опубликованных мета-анализов;
Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

Консенсус экспертов.

Сила	Описание
А	По меньшей мере один мета-анализ, систематический обзор или РКИ, оцененные как 1++ , напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов или группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов
В	Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 1++ или 1+
С	Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов; или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2++
D	Доказательства уровня 3 или 4; или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2+

Таблица 4 Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций

Оценка силы рекомендаций (указана как уровень 1, 2 или «нет градации») составлена в соответствии с клиническими рекомендациями KDIGO.

Уровень	Оценка рекомендаций
Уровень	Со стороны пациентов	Со стороны врача	Дальнейшее направление использования
Уровень 1 «Эксперты рекомендуют»	Подавляющее большинство пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, предпочли бы следовать рекомендуемым путем и лишь небольшая часть из них отвергли бы этот путь	Подавляющему большинству своих пациентов врач будет рекомендовать следовать именно этим путем	Рекомендация может быть принята в качестве стандарта действия медицинского персонала в большинстве клинических ситуаций
Уровень 2 «Эксперты полагают»	Большая часть пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, высказались бы за то, чтобы следовать рекомендуемым путем, однако значительная часть отвергла бы этот путь	Для разных пациентов следует подбирать различные варианты рекомендаций, подходящие именно им. Каждому пациенту необходима помощь в выборе и принятии решения, которое будет соответствовать ценностям и предпочтениям данного пациента	Рекомендации, вероятно, потребуют обсуждения с участием всех заинтересованных сторон до принятия их в качестве клинического стандарта
«Нет градации» (НГ)	Данный уровень применяется в тех случаях, когда в основу рекомендации укладывается здравый смысл исследователя-эксперта или когда обсуждаемая тема не допускает адекватного применения системы доказательств, используемых в клинической практике.

Таблица 5 Оценка силы рекомендаций.

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPPs):

Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ:

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

Внешняя экспертная оценка;
Внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами.

Комментарии, полученные от экспертов, систематизированы и обсуждены членами рабочей группы. Вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не были внесены, то зарегистрированы причины отказа от внесения изменений.

Консультация и экспертная оценка:

Предварительная версия была выставлена для обсуждения на сайте ФГБНУ «Научно-исследовательский институт имени В.А. Насоновой» для того, чтобы лица, не участвующие в разработке рекомендаций, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Рабочая группа:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы.

Основные рекомендации:

Сила рекомендаций (A–D) приводится при изложении текста рекомендаций.

Целевая аудитория:

Ревматологи;
Терапевты;
Дерматологи;
Гастроэнтерологи;
Пульмонологи;
Педиатры;
Врачи общей практики.

Порядок обновления рекомендаций: Знакомство с отечественным и мировым опытом каждые 18 месяцев. На основании данных литературы – обоснование и формулирование изменений в основном алгоритме диагностики и лечения.

Приложение А3. Связанные документы

Стандарт медицинской помощи при системной склеродермии (Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 7 ноября 2012 г. № 686н "Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при системном склерозе")

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Диагностика. Алгоритм диагностики ССД

II/ Лечение. Выбор терапии ССД определяется доминирующими в клинической картине проявлениями.

Приложение В. Информация для пациентов

Склеродермия – хроническое воспалительное заболевание соединительной ткани с развитием характерного локального или генерализованного фиброза кожи, подлежащих тканей и внутренних органов;

При очаговой склеродермии наблюдается ограниченное уплотнение кожи, но могут вовлекаться ткани, расположенные под пораженной кожей, вплоть до костных структур. Выделяют две основные формы очаговой склеродермии – бляшечную и линейную;
Системная склеродермия (ССД) – более распространенная форма склеродермии, при которой наряду с уплотнением кожи выявляются разнообразные поражения суставов, кровеносных сосудов и внутренних органов (сердца, легких, желудочно-кишечного тракта, почек). В редких случаях наблюдается поражение только внутренних органов, без изменений кожи;
Лимитированная форма ССД характеризуется менее распространенным уплотнением кожи, незаметным началом и постепенным развитием заболевания. В течение длительного времени болезнь может проявляться только феноменом Рейно и небольшим отеком пальцев кистей. Уплотнение кожи ограничивается лицом и кистями рук. Наиболее частым поражением внутренних органов является снижение перистальтики пищевода, которое проявляется затрудненным глотанием твердой пищи, стойкой изжогой. При длительном течении болезни возможны серьезные поражения легких и кишечника;
Диффузная форма ССД обычно развивается внезапно и характеризуется более распространенным уплотнением кожи, с вовлечением как лица и конечностей, так и туловища. Уже на ранних стадиях заболевания выявляются признаки поражения внутренних органов.

Что делать, если возникли проблемы?

Синдром Рейно

отказ от курения, потребления кофе и содержащих кофеин напитков, избегать приема сосудосуживающих препаратов (эфедрина, амфетамина, эрготамина и др.);
ношение теплой одежды, в том числе термобелья, головных уборов, шерстяных носков и варежек вместо перчаток, свободной обуви.

Скованность, боли в суставах

Упражнения на растяжку, ЛФК для предупреждения развития контрактур и уменьшения объема движений. Начинать упражнения сразу, как только поставлен диагноз;
Регулярные упражнения. Плавание;
Принимать лекарственные препараты по назначению врача;
Учитесь делать привычные вещи новым способом;
Держите кисти в разогнутом положении, не сжимайте пальцы в кулак.

Проблемы с кожей

Пользоваться жирными витаминосодержащими кремами и лосьонами регулярно, особенно после душа;
Использовать солнцезащитный крем перед выходом на улицу;
Пользоваться увлажнителем воздуха в вашем доме в зимнее время года, когда включено отопление;
Избегать горячей ванны или душа, т.к. горячая вода сушит кожу;
Избегать контакта с жестким мылом, чистящими средствами. При выполнении домашней работы пользоваться перчатками;
Регулярно выполнять упражнения, особенно плавание, стимулирующие кровообращения поврежденных областей;

Сухость во рту и проблемы с зубами

Чистить зубы регулярно, дважды в день. Если вы испытываете боль и скованность в руках, проконсультируйтесь со стоматологом о выборе механических зубных щеток и приспособлений (ирригатор полости рта) для ухода за полостью рта;
Наблюдайтесь у постоянного («своего») стоматолога. Сообщайте ему немедленно, если появляются язвочки во рту, боль или выпадение зубов;
Если имеется склонность зубов к разрушению, пользуйтесь реминерализирующей и сохраняющей зубную эмаль пастой;
Пейте достаточной количество воды, чтобы поддерживать ваш рот влажным, для стимуляции слюны используйте леденцы, жевательную резинку без сахара, избегайте ополаскивателей полости рта, содержащих алкоголь. Если сухость рта продолжает беспокоить, обратитесь с этой проблемой к врачу для назначения препаратов, стимулирующих слюноотделение.

Желудочно-кишечные проблемы

Кушайте небольшими порциями, но часто;
Чтобы избежать заброса желудочного содержимого в пищевод, стойте или сидите (не ложитесь) в течение не менее 1 часа после еды. Спите на кровати с приподнятым головным концом;
Избегайте поздних приемов пищи, острой и жирной пищи, алкоголя и кофеинсодержащих напитков, вызывающих раздражение ЖКТ;
Кушайте жидкую, мягкую пищу, тщательно пережевывайте ее;
Попросите вашего доктора назначить лекарства в случае поноса, запора или тошноты. Некоторые препараты высоко эффективны в случае изжоги. В некоторых случаях при диарее назначаются лекарственные препараты, подавляющие рост бактерий в кишечнике.

Проблемы с легкими

В случае фиброза назначаются препараты, которые подавляют иммунную систему;
При легочной гипертензии используют препараты, расширяющие кровеносные сосуды, или новые лекарственные средства специальные для лечения легочной гипертензии;
Обращайте внимание на признаки легочного поражения, включающие утомляемость, учащение и затруднение дыхания, замедление темпа ходьбы. Сообщайте об этих симптомах вашему доктору;
Регулярно выполняйте рентгенографическое исследование легких 1 раз в год, КТ легких 1 раз в 2 года, ФВД и ЭХО-КГ 1 раз в полгода для своевременного выявления легочного поражения, так как иногда повреждение наступает раньше вышеупомянутых симптомов;
Избегайте инфекций, пребывания в местах массового скопления народа в сезон эпидемий гриппа и ОРВИ и т.д.;

Проблемы с сердцем

Назначения лечащего врача;
Консультация кардиолога;
Регулярно ЭКГ, ЭХО-КГ.

Проблемы с почками

Регулярно измеряйте АД. Особенно, если вдруг возникают новые и необычные для вас симптомы, такие как головная боль, одышка. Если АД выше, чем обычно, сообщите об этом лечащему врачу;
Если у вас есть какие-либо проблемы с почками, принимайте назначенные препараты обязательно. Принимать их нужно начинать как можно раньше, как только выявлена гипертензия.

Косметические проблемы

Телеангиэктазии : использование специальных корректоров, кремов для кожи со склонностью к куперозу, прижигание лазером;
Морщины вокруг рта: специальные упражнения.

Основные заповеди больного системной склеродермией:

Раннее обращение к врачу;
Регулярное наблюдение;
Приверженность к лечению, т.е. правильное и постоянное выполнение рекомендаций и взаимодействие с врачом.

10 октября 2016 г.

Прогрессирующий системный склероз (системная склеродермия). Клинические рекомендации.