Первичный иммунодефицит- Синдром Вискотта-Одрича. Клинические рекомендации.

Комментарии

Клинические рекомендации

Первичный иммунодефицит- Синдром Вискотта-Одрича

МКБ 10: D82.0
Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)
ID: КР527
URL:
Профессиональные ассоциации:
  • Национальное общество детских гематологов и онкологов
  • Национальное общество экспертов по первичным иммунодефицитам

Оглавление

Ключевые слова

  • Первичный иммунодефицит
  • Синдром Вискотта-Олдрича
  • Х-сцепленная тромбоцитопения
  • Тромбоцитопения
  • Х-сцепленное наследование
  • Ген WAS
  • Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток
  • Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов
  • Внутривенный иммуноглобулин

Список сокращений

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АСТ — аспартатаминотрансфераза

АХЗ — анемии хронических заболеваний

ВВИГ —   внутривенные иммуноглобулины

ГКС — глюкокортикостероиды

Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

 ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИГ — иммуноглобулин

КМ — костный мозг

КТ — компьютерная томография

ЛПУ — лечебно-профилактическое учреждение

МЗ — Министерство здравоохранения

МКБ-10 — Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МРТ —магнитно-резонансная томография

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РКИ — рандомизированные контролируемые исследования

РНК — рибонуклеиновая кислота

РТПХ — реакция «трансплантат против хозяина»

РФ — Российская Федерация

ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

  УЗИ — ультразвуковое исследование

 ФНКЦ ДГОИ — Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии

 XС — X-сцепленный тип наследования

ЦНС — центральная нервная система

ЭКГ — электрокардиография

CD — cluster of differentiation – кластер дифференцировки

CРБ — C-реактивный белок

GPPs — good practice points

HLA – human leukocyte antigens – антигены гистосовместимости человек

Термины и определения

Внутривенные иммуноглобулины – препараты, содержащие преимущественно нормальный человеческий IgG. Изготовляются из пулированной плазмы тысяч здоровых доноров, с применением специальных методов очистки и вирусинактивации.

Полимеразная цепная реакция —   метод молекулярной биологии, позволяющий амплифицировать (размножить) определённый участок ДНК

Секвенирование ДНК — определение ее нуклеотидной последовательности. В результате секвенирования получают   описание первичной структуры линейной ДНК в виде последовательности нуклеотидов в текстовом виде.

Спленектомия- хирургическое удаление селезенки

Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток – метод лечения некоторых наследственных и  приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического кроветворения больного на нормальное кроветворение донора.

Тромбоцитопения – снижение числа тромбоцитов в периферической крови.

Х-сцепленный тип наследования – наследование мутации генов, расположенных на Х хромосоме. При этом лица женского пола как правило являются бессимптомными носителями, а заболеванием страдают лишь лица мужского пола.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Синдром Вискотта–Олдрича (СВО) — первичный комбинированный иммунодефицит, относящийся к группе четко очерченных (синдромальных) иммунодефицитов, с Х-сцепленным  типом наследования,   для которого, помимо иммунологических нарушений, характерны тромбоцитопения с малым размером тромбоцитов и атопический дерматит, повышенная склонность к развитию аутоиммунных и опухолевых заболеваний [1,2].

1.2 Этиология и патогенез

На данный момент синдром Вискотта–Олдрича является заболеванием с поражением единственного гена – WAS (Wiskott-Aldrich syndrome), располагающегося на Хр11.23 [3,4]. Кодируемый им белок WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein) экспрессируется исключительно в клетках гематопоэтического ряда. Он необходим для реорганизации клеточного цитоскелета, что играет важную роль в таких функциях клетки, как формирование иммунологических синапсов, движение клеток, формирование ламелоподий, а также перемещение белков внутри клетки [5]. Мутации гена приводят к значительному снижению или полному отсутствию белка WASP. Степень выраженности проявлений варьирует у больных с СВО и частично коррелирует с концентрацией белка в клетках, что, в свою очередь, зависит от локализации и вида мутации. Так, миссенс-мутации 1 и 2 экзонов как правило приводят к более легкому течению заболевания [6].

Генез тромбоцитопении при СВО до конца не ясен. Очевидно, что этот механизм отличен от такового при иммунной тромбоцитопении. Имеющиеся исследования позволяют предположить, что тромбоцитопения при синдроме Вискотта–Олдрича имеет комплексный патогенез  и оусловлена повышенным разрушением дефектных тромбоцитов [7].

1.3 Эпидемиология

Синдром Вискотта–Олдрича — Х-сцепленное заболевание, им страдают лица мужского пола. Однако есть сообщения о единичных случаях заболевания у девочек (связанных с неслучайной инактивацией здоровой Х-хромосомы) [8]. В популяции синдром Вискотта–Олдрича встречается с частотой как минимум 1 на 50-100 000 мальчиков [9].

1.4 Кодирование по МКБ-10

D82.0 – Синдром Вискотта-Олдрича

1.5 Классификация

На данный момент не существует единой классификации синдрома Вискотта–Олдрича. Наиболее часто используется бальная система, описанная в статье Zhu et al, 1998 [10]. Эта система основывается на утверждении, что у всех больных синдромом Вискотта–Олдрича присутствует микротромбоцитопения, однако  иммунодефицит может быть разной степени выраженности. Отсутствие экземы в анамнезе или легкая, поддающаяся лечению экзема и легкие, нечастые инфекции, проходящие без осложнений, соответствуют легкому течению синдрома Вискотта–Олдрича (1–2 балла). Тяжелая экзема, значимые  инфекции,   аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования характерны для так называемого классического синдрома Вискотта–Олдрича, тяжесть  которого оценивается в 3–4 балла (среднетяжелый) и 5 баллов (тяжелый).

Кроме того, некоторые авторы выделяют классический синдром Вискотта-Олдрича и наиболее легкий вариант заболевания, характеризующийся только изолированной тромбоцитопенией и исторически именуемый XLT (X-linked thrombocytopenia – X-сцепленная тромбоцитопения). XLT сответсвует тяжести течения в 1 балл.

Интересно, что мутации  гена WAS,  приводящие к постоянно активной конформации белка WASP, вызывают развитие тяжелой  нейтропении [11]. У этих больных не отмечается симптомов, характерных для синдрома Вискотта-Олдрича, поэтому данное состояние относится к группе тяжелых врожденных нейтропении и обсуждается в соответствующих разделах рекомендаций.

2. Диагностика

Согласно консенсусу Европейскокго общества иммунодефицитов (ESID), для подтверждения диагноза СВО необходима комбинация признаков [12]:

1. одно из следующих:

- дерматит

- рецидивирующие вирусные или бактериальные инфекции

- аутоиммунное заболевание (включая васкулит)

- злокачественное новообразование

- снижене экспрессии белка WASP в мононуклеарах периферической крови

- нарушение антителопродукции вответ н аполисахаридные антигены или отсутствие гемаглютининов

- наличие семейного анамнеза СВО

в сочетании с:

2. тромбоцитопенией  менее 100 000\мкл (в двух исследованиях) у пациента мужского пола

и с:

3. уменьшение размера тромбоцтов менее 7.5 fl

2.1 Жалобы и анамнез

Родители больного как правило  предъявляют жалобы на проявления петехиальной сыпи, экхимозов у младенца первых месяцев жизни, нередко – на сухость, мокнутие  зуд кожи, на наличие у ребенка крови в стуле, разжиженную консистенцию стула. Позже появляются жалобы на частые, тяжелые инфекции.

 При сборе семейного анамнеза надо обращать внимание на случаи повторных тяжелых инфекций и\или смертей мальчиков в раннем возрасте с клиникой инфекционных заболеваний и\или кровотечений в поколениях по линии матери больного.

2.2 Физикальное обследование

Пациенты с СВО могут отставать в росте. Важно обратить внимание на наличие петехий, экхимозов, проявлений атопического дерматита, наличия инфицированных очагов. Для больных с СВО характерна локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. У больных с СВО нередко отмечается гепатоспленомегалия [13, 14].

2.3 Лабораторная диагностика

  • Рекомендовано определение числа и объема тромбоцитов при исследовании общего анализа крови с использованием гемоцитометра [13-15].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Наиболее типичное проявление синдрома Вискотта–Олдрича — тромбоцитопения со снижением объема тромбоцитов. Сниженный объем тромбоцитов является практически уникальным симптомом, позволяющим проводить дифференциальную диагностику с другими тромбоцитопениями.

  • Не рекомендовано определять функциональные характеристики тромбоцитов в условиях клинической лаборатории, так как это исследование усложнено уменьшенным объемом тромбоцитов у больных синдромом Вискотта–Олдрича [13-15].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2). 

  • Рекомендовано проводить определение числа ретикулоцитов,  пробу Кумбса, биохимических показателей крови (.мочевины, креатинина, фракций билирубина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы )[13-15]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1). 

Коментарии: В общем анализе крови нередко выявляется умеренная лимфопения, часто -  анемия, генез которой до конца не ясен. Однако так как самым частым аутоиммунным осложнением СВО является гемолитическая анемия, необходимо принимать это во внимание и проводить дифференциальный диагноз. 

  •  Рекомендовано проведение исследования уровня иммуноглобулинов сыворотки, фенотипирования лимфоцитов [13-15].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Коментарии: Иммунные нарушения при синдроме Вискотта–Олдрича включают нарушения как гуморального, так и клеточного звена. К сожалению,  показатели иммуноглобулинов крови и фенотипирования лимфоцитов достаточно неспецифичны при синдроме Вискотта–Олдрича. Нарушения Т-клеточного иммунитета включают в первую очередь лимфопению, которая отмечается при синдроме Вискотта–Олдрича с раннего возраста. В большей степени у больных снижены CD8+ лимфоциты. Кроме того, отмечаются снижение     митогенного ответа. Частая  особенность иммуннофентипирования лимфоцитов больных синдромом Вискотта–Олдрича — относительное и абсолютное повышение натуральных киллеров.   В гуморальном звене нередко отмечаются умеренное снижение В-лимфоцитов, снижение уровня IgM, нормальный или сниженный уровень IgG, повышение IgA и IgE.  

  • Рекомендовано проведение исследования внутриклеточной экспрессии белка WASP методом проточной цитометрии [13-15]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Исследование экспрессии  WASP позволяет не только с большой долей вероятности подтвердить диагноз, но и предположить прогноз заболевания в зависимости от концентрации этого белка. У больных с нулевой экспрессией  белка WASP прогноз менее  благоприятен.

  • Рекомендовано проведение молекулярно-генетического анализа гена WAS [13-15]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Выявление мутаций гена WAS   проводится с помощью полимеразной цепной реакции и последующего секвенирования полученных продуктов.

  • Рекомендовано проведение микробиологических и вирусологических исследований [13-15]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: Серологические исследования у больных с СВО не информативны и не должны применяться. Вирусологический статус больного характеризуется количественным (предпочтительно) или качественным определением вирусов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в крови, кале, ликворе, бронхо-альвеолярном лаваже, биопсийном материале. Необходимо помнить, что отсутствие виремии не является свидетельством негативного вирусологического статуса, необходимо исследование соответствующих сред при поражении тех или иных органов (вплоть до проведения из биопсии). Посевы биоматериала (на флору и грибы) с определением антибиотикочувствительности со слизистых, из очагов инфекции (включая посев крови и мочи при соответствующей симптоматике), а также посевы кала, бронхоальвеолярного лаважа, ликвора и биопсионного материала необходимо проводить всегда при наличии инфекционных очагов. 

  • Рекомендовано проведение HLA-типирования [13-15]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: Так как трансплантация гематопоэтических стволовых клеток ( ТГСК) при СВО на сегодняшний день является основным  методом лечения,    HLA-типирование с сиблингами, родителями (при отсутсвии сиблингов), или тпирование для поиска неродственного донора  должно проводиться сразу после постановки диагноза СВО и определения показаний к ТГСК.

2.4 Инструментальная диагностика

  • Рекомендовано выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с контрастным усилением, как наиболее информативного метод в диагностике внутричерепных кровоизлияний, которые могут быть осложнением СВО [13-15].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Всем больным показано проведение ультразвукового исследование брюшной полости и забрюшинного пространства для оценки вовлеченности внутренних органов.

При наличии острой инфекционной симптоматики - рентгенография грудной клетки, придаточных пазух носа в динамике. При подозрении на наличие пневмонии, а также лимфопролиферативного заболевания - рекомендовано проведение компьютерной томографии грудной и брюшной полостей с контрастом.

Другие инструментальные исследования проводятся при наличии соответствующих клинических показаний.   

2.5 Иная диагностика

При подозрении на гемоколит выполняют копрологию и анализ кала на скрытую кровь. Учитывая, что поражение почек является нередким проявлением СВО, необходимо исследование общего анализа мочи, по показаниям – специальные тесты. У больные с СВО часто применяются такие методы исследования, как костно-мозговая пункция, биопсия лимфоузлов, по показаниям – других органов, в первую очередь направленные на исключение онкологического процесса.

В связи с частым вирусным поражением глаз у больных с СВО необходимо осмотр офтальмолога, в том числе и в щелевой лампе. При поражении легких проводится бронхо-альвеолярный лаваж, при поражении ЦНС – люмбальная пункция, с  последующим микробиологически и вирусологическим исследованием сред. 

Дифференциальный диагноз следует в первую очередь проводить с:

? иммунной тромбоцитопенией;

? другими  врожденными ромбоцитопениями,

? другими первичными иммунодефицитами, с провлением иммунной тромбоцитопении или тромбоцитопении другого генеза (семейный гемафагоцтарный лимфогистиоцитоз, аутоиммунный лимфопролиферативный сииндрома, др)

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Цель лечения: обеспечить нормальный рост и развитие ребенка, приближенную к нормальной продолжительность жизни, сохранить трудоспособность в подростковом и взрослом возрасте, обеспечить хорошее качество жизни пациента

  • При легком течении заболевания, проявляющемся изолированной тромбоцитопенией, возможно консервативное ведение больного [16-17].

Уровень убедительности рекомендаций В 

Комментарии: С момента постановки диагноза больные синдромом Вискотта–Олдрича должны получать постоянную заместительную терапию внутривенными иммуноглобулинами, по показаниям — профилактическую терапию антибактериальными, противовирусными и противогрибковыми препаратами, терапию осложнений.

  • Рекомендовано назначение терапии агонистами тромбопоэтиновых рецепторов  (АТПО) ромиплостимом [19], что служит хорошей альтернативой коррекции тромбоцитопении. Препарат используется в дозе 9–10 мг/кг 1 раз в неделю [17,21].

Уровень убедительности рекомендаций С

  • Во избежании дополнительной аллосенсибилизации переливаний тромбоцитов рекомендовано избегать, если у больного нет серьезной угрозы для жизни и кровотечение может быть остановлено консервативными способами. Однакое жищнеурожающие кровотечения, кровоизлияния в центральную нервную систему требуют немедленного переливания тромбоцитов.  

Уровень убедительности рекомендаций В  

  • Рекомендована терапия внутривенным иммуноглобулином [16-17].

Уровень убедительности рекомендаций А 

Комментарии: Так как у больных синдромом Вискотта–Олдрича наблюдается нарушение продукции антител в ответ на многие разновидности антигенов, то профилактическое лечение с помощью внутривенного переливания иммуноглобулинов показано практически всем больным синдромом Вискотта–Олдрича. Оно проводится в стандартных дозах 400–600 мг/кг 1 раз в 4 нед независимо от уровня IgG. В редких случаях легкого течения заболевания возможно не проводить заместительную терапию ВВИГ, но для пренятия такого решения необходима оценка специфического антителообразования (например, путем вакцинации пациента и оценки синтеза поствакцинальных антител).

  • При дерматите рекомендовано комплексное лечение с применением антибиотиков [16-17].

Уровень убедительности рекомендаций В

Комментарии:  Глюкокортикоидные мази и кремы обычно эффективны, однако иногда может потребоваться проведение коротких курсов системных глюкокортикоидов. Нередко применение антибиотиков приводит к ослаблению симптомов дерматита, что говорит о влиянии бактериального фактора на ее развитие. Необходимо принимать во внимание пищевую аллергию и соответственно корректировать диету.

  • В случае развития аутоиммунного компонентарекомендовано   высокие дозы внутривенных иммуноглобулинов, системные глюкокортикоиды, а также препараты таргетной терапии. Лечение назначается в соответствии со стандартами лечения соответствующих заболеваний (гемолитическая анемия, васкулит и др)

Уровень убедительности рекомендаций В  [16-17]

Развитие тяжелых инфекций требует терапии антибиотиками широкого спектра действия, при подтверждении  вирусной природы заболевания – противовирусными препаратами (ганцикловир, ацикловир, другие). Лечение назначается в соответствии со стандартами лечения соответствующих заболеваний

3.2. Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

  • Рекомендовано в качестве первой линии лечения синдрома Вискотта–Олдрича проведение ТГСК [18-20].

 Уровень убедительности рекомендаций А  

Комментарии: Выживаемость больных с синдромом Вискотта–Олдрича после ТГСК от НLA-идентичных (Human Leucocyte Antigens — человеческий лейкоцитарный антиген) доноров превышает 80% [16,17] ТГСК проводится от родственного совместимого, неродственного совместимого или гаплоидентичного донора, с деплецие трансплантата, используемой в каждом конкретном центре. Как правило при СВО  используют миеоабалтивные протоколы кондиционирования (см. стандарты ТГСК). Цель лечения: полное выздоровление пациента.

 3.3 Хирургическое лечение

  • Спленэктомия снижает вероятность кровотечений за счет повышения числа тромбоцитов, но сопровождается повышенным риском септицемии и в настоящее время не рекомендуется многими российскими и зарубежными специалистами [16-17].

Уровень убедительности рекомендаций С-D 

3.4 Генная терапия

В настоящее время идут активные клинические исследования, которые дадут возможность рутинного применения генной терапии при СВО [21-22].

4. Реабилитация

Установление диагноза и подбор доз препаратов проводится в условиях стационара или стациоанара дневного пребывания, длительность госпитализации обычно составляет 14-21 день. В дальнейшем  пациент передается под диспансерное наблюдение педиатра (если есть должность — иммунолога) по месту жительства. Профилактическая терапия проводится амбулаторно, длительно – до момента проведения ТГСК или пожизненно. Больные и члены их семей должны быть обучены правилам индивидуальной гигиены.

Лабораторные и инструментальные исследования

? Общий клинический анализ крови (обязателен подсчет лейкоцитарной формулы) проводится 1 раз в 2–3 мес, по показаниям — чаще.

? Биохимический анализ крови с определением активности печеночных ферментов, С-реактивного белка — 1 раз в 6 мес, по показаниям — чаще.

? Общий анализ мочи — 2 раза в год, и при интеркуррентных заболеваниях.

? Электрокардиография — 1 раз в год.

? УЗИ брюшной полости — 1 раз в год.

? Рентгенография грудной клетки — 1 раз в год.

Периодичность осмотра специалистами, проводившими терапию

Иммунолог осматривает пациента 1 раз в 3 мес в первый год наблюдения, далее — 1 раз в 6 мес. При частых/хронических инфекционных заболеваниях — чаще.

Периодичность контрольных осмотров специалистами смежных специальностей:

? осмотр хирурга — 1 раз в год;

? осмотр окулиста — 1 раз в 6 мес;

? осмотр стоматолога — 1 раз в год;

? осмотр отоларинголога — 1 раз в год.

Вакцинация до проведения ТГСК не показана.

Реабилитация после проведения ТГСК должна включать вакцинацию в соответствие с национальным календарем, при необходимости – консультаци с психологом, специалистами ЛФК.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование семей и пренатальную диагностику, которая проводится с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена [21], что позволяет предотвратить рождение других больных с данным заболеванием в семьях СВО.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Прогноз: При успешной ТГСК прогноз качества и продолжительности жизни в целом благоприятный, он во многом определяется тяжестью сформировавшихся к моменту трансплантации хронических очагов инфекции и поражения органов. Средняя продолжительность жизни больных синдромом Вискотта–Олдрича без проведения ТГСК в настоящий момент составляет 11 лет (за исключением легкого течения заболевания - X-cцепленной тромбоцитопении- при которой отмечается приближенная к нормальной продолжительность жизни) [16-18]

 На фоне проведения консервативной  терапии возможно пребывание в детском коллективе при условии избегания пациентами травмоопасных ситуаций. Возможны бесконтактные виды спорта (плавание, др.).

 Выбор профессии: Без проведения  ТГСК нужно избегать профессий, связанных с возможными травмами, а также с необходимостью частых поездок в самолетах и поездах, длительных поехдок в общественном транспорте.  . При успешной трансплантации ограничений нет.

Без ТГСК детородная функция обычно не страдает, после проведенной ТГСК возможно бесплодие.

Семейное консультирование и пренатальная диагностика [23].

Семья больного синдромом Вискотта-Олдрича

Необходима пренатальная диагностика при всех последующих беременностях матери в данном или других браках. Необходимо тестирование на носительство мутации сестер больного, всех сестер матери детородного возраста, по показаниям — других родственников женского пола.

Больной синдромом Вискотта-Олдрича

Пренатальная диагностика не показана, так как риск заболевания у мальчиков отсутствует, у девочек составляет менее 0,1%. Однако все  дочери больного  являются носителями мутатного гена, им необходимо семейное консультирование.  

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерий качества

Значение

Проведен сбор семейного анамнеза   с целью выявления Х-сцепленного характера наследования заболевания, а  также выявления других членов семьи, потенциально страдающих этим заболеванием на этапе первичной диагностики 

Да\нет

Проведены сбор   анамнеза и физикальное обследование с целью оценки степени выраженности геморрагического синдрома на этапе первичной диагностики 

Да\нет

Проведен сбор   анамнеза и физикальное обследование с целью выявления инфекционных и иммунных поражений (пневмония, гемоколит, атопический дерматит, хориоретинит) на этапе первичной диагностики (при   подозрении на синдром  Вискотта-Олдрича)

Да\нет

Проведена оценка необходимости в ургентных медицинских мероприятиях (купирование кровотечения) на этапе первичной диагностики

Да\нет

Проведены лабораторные (клинический анализ крови с определением числа тромбоцитов, биохимический анализ крови, клинический анализ мочи, коагулограмма, определение инфицированности ВИЧ, вирусами гепатита В и С) и инструментальные (ЭКГ, УЗИ брюшной полости, рентгенография грудной клетки) методы обследования, оценивающие тяжесть состояния больного на этапе первичной диагностики

Да\нет

Проведено углубленное лабораторное   обследование (определение иммуноглобулинов сыворотки крови, специфических поствакцинальных антител, фенотипирование лимфоцитов крови) на этапе первичной диагностики

Да\нет

Проведено вирусологическое исследование для исключения вирусного поражения органов с помощью метода ПЦР (с учетом иммунодефицита и неинформативности серологических методов обследования) на этапе первичной диагностики

Да\нет

Проведено молекулярно-генетическое исследование гена WASP методом секвенирования с целью выявления мутаций данного гена на этапе первичной диагностики

Да\нет 

Больной и его семья информированы о необходимости проведения трансплантации стволовых клеток для излечения заболевания

Да\нет

Проведено семейное генетическое консультирование больного, его непосредственной семьи, а также других родственников больного с целью информирования их о рисках заболевания у потомства больного\членов семьи

Да\нет

Проведены обследования, направленные на выявление геморрагических  осложнений заболевания (гемоколит, внутричерепное кровоизлияние) с момента выявления синдрома Вискотта-Олдрича

Да\нет

Проведены обследования, направленные на выявление инфекционных и иммунных осложнений заболевания (пневмония, вирусный хориоретинит, др) не позднее 5 дня от выявления синдрома Вискотта-Олдрича

Да\нет

Проведено   молекулярно-генетическое исследование гена WASP методом секвенирования с целью выявления мутаций данного гена не позднее 4  недель от выявления синдрома Вискотта-Олдрича

Да\нет

Больной и его семья информированы о необходимости проведения трансплантации стволовых клеток для излечения заболевания с момента подтверждения диагноза  синдром Вискотта-Олдрича

Да\нет

Проведено HLA-типирование больного и его сиблингов для поиска родственного донора для ТГСК не позднее 8  недель от  момента получения согласия больного\его родителей на проведение ТГСК

Да\нет

Проведен поиск неродственного донора для ТГСК  при отсутствии  сиблингов не позднее 8  недель от  момента получения согласия больного\его родителей на проведение ТГСК 

Да\нет

Подтвержден диагноз синдрома Вискотт-Олдрича молекулярно-генетическими методами в результате инициального обследования 

Да\нет

Выявлены все инфекционные и иммунные осложнения заболевания в результате физикального, лабораторного, инструментального, радиологического методов обследования

Да\нет   

Проведена терапия для коррекции тромбоцитопении не позднее 2 дней от момента выявления жизнеугрожающих геморрагических осложнений (в случае выявления жизнеугрожающего геморрагического синдрома)

Да\нет

Проведена регулярная заместительная терапия препаратами внутривенного иммуноглобулина

Да\нет

Проведены мероприятия по подготовке\проведению  трансплантации гематопоэтических стволовых клеток при наличии согласия больного\родителей

Да\нет

 

Список литературы

1.      Bousfiha A, Jeddane L,  Al-Herz W,  Ailal F et al.The 2015 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies J Clin Immunol 2015,  35(8): 727–738

2.      Иммунология детского возраста. Практическое руководство по детским болезням.Под ред. А.Ю. Щербины и Е.Д. Пашанова. М.: Медпрактика-М; 2006.

3.      Derry J.M.J., Ochs H.D., Francke U. Isolation of a novel gene mutated in Wiskott-Aldrich syndrome .Cell. 1994. 78: 635–644.

4.      Derry J.M., Kerns J.A., Weinberg K.I. et al. WASP gene mutations in Wiskott-Aldrich syndrome and X-linked thrombocytopenia. Hum. Mol. Genet.  1995. 4: 1127-1132.

  1. Thrasher AJ. New insights into the biology of Wiskott-Aldrich syndrome (WAS). Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009. 132-8.  
  2. Shcherbina A, Rosen FS, and Remold-O’Donnell E.  WASP levels in platelets and lymphocytes of Wiskott-Aldrich syndrome patients correlate with cell dysfunction.  J. Immunol 163:6314-6320, 1999.
  3. Shcherbina A, Rosen FS, and Remold-O’Donnell E.  Pathological events in platelets of Wiskott-Aldrich syndrome patients.  Br J Hematol 106:875-883, 1999.
  4. Lutskiy MI, Sasahara Y, Kenney DM, Rosen FS, Remold-O"Donnell E. Wiskott-Aldrich syndrome in a female. Blood. 2002 15;100(8):2763-2768.
  5. Ryser O, Morell A, Hitzig WH. Primary immunodeficiencies in Switzerland: first report of the national registry in adults and children. J Clin Immunol. 1988;8(6):479-485.
  6. Zhu Q, Zhang M, Blaese RM, Derry JM, Junker A, Francke U, Chen SH, Ochs HD.  The Wiskott_Aldrich Syndrome and X Linked Congenital Thrombocytopenia are caused by mutations in the same gene.   Blood. 1995 ;86(10):3797-804.  
  7. Devriendt K., Kim A.S., Mathijs G. et al. Constitutively activating mutation in WASP causes X-linked severe congenital neutropenia. Nature Genetics. 2001.  27:313- 320.
  8.  http://esid.org/Working-Parties/Registry/Diagnosis-criteria

13.   Sullivan KE, Mullen CA, Blaese RM, Winkelstein JA. A multi-institutional survey of the Wiskott-Aldrich syndrome. J Pediatr. 1994;125:876–85

  1. Buchbinder D, Nugent DJ, Fillipovich AH. Wiskott-Aldrich syndrome: diagnosis, current management, and emerging treatments. Appl Clin Genet. 2014 Apr 3;7:55-66
  2. Worth AJ, Thrasher AJ. Current and emerging treatment options for Wiskott-Aldrich syndrome. Expert Rev Clin Immunol. 2015;11(9):1015-32.
  3. Primary Immune Deficiency Treatment Consortium (PIDTC) report. Griffith L.M., Cowan M.J., Notarangelo L.D. et al; workshop participants  J Allerg Clin Immunol. 2014. 133(2):335–334.
  4.  Filipovich A.H., Stone J.V., Tomany S.C. et al. Impact of donor type on outcome of bone marrow transplantation for Wiskott-Aldrich syndrome: collaborative study of the International Bone Marrow Transplant Registry and the National Marrow Donor Program. Blood. 2001; 97: 1598–1603
  5. Kobayashi R, Ariga T, Nonoyama S, Kanegane H, Tsuchiya S, Morio T. Outcome in patients with Wiskott-Aldrich syndrome following stem cell transplantation: an analysis of 57 patients in Japan. Br J Haematol. 2006; 135(3):362-6.
  6. Mullen CA, Anderson KD, Blaese RM. Splenectomy and/or bone marrow transplantation in the management of the Wiskott-Aldrich syndrome: long-term follow-up of 62 cases. Blood. 1993 Nov 15. 82(10):2961-6.  
  7. Щербина и соавт, в подготовке
  8. Hacein-Bey Abina S, Gaspar HB, Blondeau J, Caccavelli L, Charrier S, Buckland K, et al. Outcomes following gene therapy in patients with severe Wiskott-Aldrich syndrome. JAMA. 2015 Apr 21. 313(15):1550-63.
  9. Кузьменко Н.Б., Варламова Т.В., Мерсиянова И.В., Райкина Е.В., Бобрнина В.О., Щербина А.Ю. Молекулярно-генетическая диагностика первичных иммунодефицитных состояний. Вопросы гематологии\онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016; 15(1):10-16

Приложение А1. Состав рабочей группы

Балашов Дмитрий Николаевич — доктор медицинских наук,    член Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов

Румянцев Александр Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, президент Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Нациоанального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества гематологов

Щербина Анна Юрьевна — доктор медицинских наук,   исполнительный директор Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов

Конфликт интересов: Шербина А.Ю. в течение последних 5 лет осуществляла лекторскую деятельность при поддержке компаний CSL Behring, Kedrion, Biotest, РФарм, являющиеся изготовителями\дистрибьюторами препаратов внутривенных иммуноглобулинов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  1. Гематологи 14.01.21
  2. Иммунологи 14.03.09
  3. Педиатры 14.01.08
  4. Врачи общей практики 31.08.54

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Уровень достоверности

Источник доказательств

I (1)

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования

Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных

Крупные мета-анализы

Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование

Репрезентативная выборка пациентов

II (2)

Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных

Несколько исследований с небольшим количеством пациентов

Хорошо организованное проспективное исследование когорты

Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне

Результаты не презентативны в отношении целевой популяции

Хорошо организованные исследования «случай-контроль»

III (3)

Нерандомизированные контролируемые исследования

Исследования с недостаточным контролем

Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками

Ретроспективные или наблюдательные исследования

Серия клинических наблюдений

Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию

IV (4)

Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности

Описание

Расшифровка

A

Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией

B

Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений

C

Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или

нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)

Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии

Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов

D

Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой

Не рекомендовано

Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в 3 года.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Синдром Вискотта–Олдрича (СВО) — генетически обусловленное заболевание, в основе которого лежит поломки (мутации) гена WAS. Заболевание наследуется Х-сцепленно – поломка передается по женской линии, однако симптомы болезни имеют только лица мужского пола. В результате этой генетической поломки у больного имеет место снижение числа тромбоцитов (тромбоцитопения), и поражение иммунной системы, что проявляется повышенной частотой  инфекций, аутоиммнных и злокачественных  заболеваний, а также атопическим дерматитом. 

У различных больных заболевание может иметь разную степень выраженности:  от изолированной, иногда даже непостоянной тромбоцитопении с минимальными  проявлениями кровоточивости до тяжелого заболевания с выраженным инфекционным и аутоиммунным синдромами.  

Кровоточивость

 Поскольку тромбоцитопения, как правило, отмечается с рождения, заболевание может впервые проявиться  кровотечениями из пупочной ранки, а также такими симптомами, как кро, кровоизлияния в склеру глаза, кровь в моче, кровоподтеки на коже. Наиболее грозным осложнением являются жизнеугрожающие внутричерепные и желудочно-кишечные  кровотечения.  Кровотечения являются основной причиной смерти  при синдроме Вискотта–Олдрича.  

Дерматит

Экзема или атопический дерматит различной степени выраженности проявляются, как правило, на первом году жизни и часто сопровождаются   инфицированием (мокнутием) очагов. У больных с легким течением синдрома Вискотта–Олдрича дерматит может отсутствовать или носить легкий, преходящий характер.

Инфекционные проявления

У большинства больных синдромом Вискотта–Олдрича с возрастом проявляются прогрессирующие признаки иммунодефицита. Вследствие нарушений гуморального и клеточного иммунитета, у больных со среднетяжелым или тяжелым течением синдрома Вискотта–Олдрича наблюдаются частые инфекции, которые нередко встречаются уже в первые 6 мес жизни. Из них наиболее распространены гнойный отит (78%), синусит (24%) и пневмония (45%). У 24% больных наблюдался сепсис, у 7% — менингит, у 13% — инфекции желудочно-кишечного тракта. Наиболее частые возбудители — H. influenzae, S.. pneumoniae, другие инкапсулированные патогены. Реже встречаются вирусные инфекции, в первую очередь вызванные цитомегаловирусом с  поражением глаз, кишечника, ЦНС, других органов. Грибковые заболевания встречаются редко, кроме кожных проявлений инфекции C. albicans. У больных с легким течением синдрома Вискотта–Олдрича упоминания о частых инфекциях могут отсутствовать.

Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные нарушения наблюдаются у 40% больных синдромом Вискотта–Олдрича. Наиболее часто встречаются гемолитическая анемия, васкулит и различне поражение почек. Аутоиммунные нарушения характерны для тяжелого течения болезни. У некоторых больных развивается более одного аутоиммунного заболевания. У больных синдромом Вискотта–Олдрича, помимо тромбоцитопении в составе основного заболевания,  нередко наблюдается аутоиммунная тромбоцитопения.

Злокачественные новообразования

Злокачественные новообразования чаще возникают у взрослых или подростков с синдромом Вискотта–Олдрича, но могут встречаться и у детей. Средний возраст развития злокачественных новообразований у больных синдромом Вискотта–Олдрича   составляет 9,5 лет. До эры трансплантации гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК)  частота опухолевых заболеваний у больных синдромом Вискотта–Олдрича старше 5 лет составляла в среднем 18–20%.  

У больных СВО нередко встречается значительное увеличение   лимфоузлов, в основном шейной и подчелюстной групп, причина которой до конца не ясен. Возможно, лимфаденопатия связана с длительно существующим инфицированным дерматитом.  

Лечение

ТГСК является основным методом  лечения синдрома Вискотта–Олдрича. Успешно проведенная ТГСК приводит к полному выздоровлению пациента.  Выживаемость больных с синдромом Вискотта–Олдрича после ТГСК   превышает 80% .  ТГСК проводится от   совместимого здорового брата\сестры, неродственного совместимого  донора или одного из родителей.   На этапах подготовки к ТГСК, а также в редких случаях легкого течения заболевания, больные должны получать лечение препаратами внутривенного иммуноглобулина, профилактическую противомикробную и противовирусную терапию. Для повышения числа тромбоцитов хорошо себя зарекомендовали препараты –агонист тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим).

Семейное консультирование

У матери больного есть риск рождения других мальчиков с СВО в данном или других браках В связи с этим необходима пренатальная или преимлантационная диагностика при всех последующих беременностях матери в данном или других браках. Необходимо тестирование на носительство мутации сестер больного, всех сестер матери детородного возраста, по показаниям — других родственников женского пола, для определения рисков для их потомства.

Для детей больного СВО пренатальная диагностика не показана, так как риск заболевания у мальчиков отсутствует, у девочек составляет менее 0,1%. Однако все  дочери больного  являются носителями мутатного гена, им необходимо семейное консультирование.  

10 октября 2016 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика