Первичный иммунодефицит- Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром. Клинические рекомендации.

Комментарии

Клинические рекомендации

Первичный иммунодефицит- Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром

МКБ 10: D82.3, D82.8
Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)
ID: КР544
URL:
Профессиональные ассоциации:
  • Национальное общество детских гематологов и онкологов
  • Национальное общество экспертов по первичным иммунодефицитам

Оглавление

Ключевые слова

  • Внутривенный иммуноглобулин
  • Первичный иммунодефицит
  • Гемафагоцитарный лимфогистиоцитоз
  • Пренатальная диагностика
  • Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток
  • Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром

Список сокращений

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АСТ — аспартатаминотрансфераза

ВВИГ —   внутривенные иммуноглобулины

ГКС — глюкокортикостероиды

Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ГЛГ – гемафагоцитарный лимфогистиоцитоз

 ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИГ — иммуноглобулин

КИН — комбинированная иммунная недостаточность

КМ — костный мозг

КТ — компьютерная томография

ЛПУ — лечебно-профилактическое учреждение

МЗ — Министерство здравоохранения

МКБ-10 — Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МРТ —магнитно-резонансная томография

ПИД – первичный иммунодефицит

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РКИ — рандомизированные контролируемые исследования

РНК — рибонуклеиновая кислота

РТПХ — реакция «трансплантат против хозяина»

РФ — Российская Федерация

США – Соединенные Штаты Америки

ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

УЗИ — ультразвуковое исследование

 ФНКЦ ДГОИ — Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии

 XС — X-сцепленный тип наследования

ЦНС — центральная нервная система

ЭКГ — электрокардиография

CD — cluster of differentiation – кластер дифференцировки

CРБ — C-реактивный белок

EBV- Epstein-Barre visrus- вирус Эпштейн-Барр

GPPs — good practice points

HLA – human leukocyte antigens – антигены гистосовместимости человек

IL — интерлейкин

IUIS – International Union of Immunological Societies -Международный союз 

иммунологических обществ

NGS – next generation sequencing - секвенирования нового поколения

SAP- SLAM –associated protein -   белок связвающийся с SLAM

XIAP- X-linked inhibitor of apoptosis – X-сцепленный ингибитор апоптоза

Термины и определения

Внутривенные иммуноглобулины – препараты, содержащие преимущественно нормальный человеческий IgG. Изготовляются из пулированной плазмы тысяч здоровых доноров, с применением специальных методов очистки и вирусинактивации.

Гемафагоцитарный лимфогистиоцитоз – жизнеугрожающее состояние, вызванное неконтролируемой активацией макрофагов и цитотоксических лимфоцитов в совокупности с гиперпродукцией воспалительных цитокинов (цитокиновый шторм).

 Полимеразная цепная реакция —   метод молекулярной биологии, позволяющий амплифицировать (размножить) определённый участок ДНК

Секвенирование ДНК — определение ее нуклеотидной последовательности. В результате секвенирования получают   описание первичной структуры линейной ДНК в виде последовательности нуклеотидов в текстовом виде.

Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток – метод лечения некоторых наследственных и  приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического кроветворения больного на нормальное кроветворение донора.

Х-сцепленный тип наследования – наследование мутации генов, расположенных на Х хромосоме. При этом лица женского пола как правило являются бессимптомными носителями, а заболеванием страдают лишь лица мужского пола.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (XЛП) – это комбинированный первичный  иммунодефицит (ПИД), характеризующийся атипичной реакцией на инфекцию вирусом Эпштейна-Барр (EBV), вследствие чего развивается гемофагоцитоз, дисгаммаглобулинемией, аутоиммунной патологией,  и  злокачественной лимфопролиферацией [1].

.

1.2 Этиология и патогенез

 На сегодняшний день охарактеризованы три гена, мутации которых ведут к проявлениям  XЛП -  SH2D1A, XIAP и MAGT1.   Как следует из названия, заболевание наследуется Х-сцепленно. 

1.3 Эпидемиология

Частота  встречаемости ХЛП составляет 1-3   на 1 миллион рожденных мальчиков, заболеванием страдают лица мужского пола [2,3]                                             

1.4 Кодирование по МКБ-10

D82.3 Иммунодефицит вследствие наследственного дефекта, вызванного вирусом Эпштейна-Барр

1.5 Классификация

По данным классификации ПИДС 2015 г, утвержденной Международным союзом иммунологических обществ (IUIS), ХЛП относится к группе иммунодефицитов –семейных гемафагоцитарных лимфогистиоцитозов (ГЛГ). Исторически заболевание классифицируется как ХЛП1, ХЛП2, ХЛП3, в зависимости от типа генетического дефекта – мутации генов SH2D1A, XIAP и MAGT1, соответственно.

2. Диагностика

Согласно консенсусу Европейского общества иммунодефицитов (ESID), для подтверждения диагноза ХЛП необходима комбинация признаков [4]:

Пациент мужского пола

1. с двумя из следующих основных симптомов:

- не менее оного эпизода гемафагоцитоза

- родственник с ХЛП

- атипичный ответ на инфекцию EBV

- гипогаммаглобулинемия

- васкулит

- воспалительное заболевание кишечника

- лимфоидная опухоль, особенно EBV-ассоциированная

2. в сочетании с одним из следующих малых критериев:

- сниженная или отсутствующая экспрессия белков SAP и XIAP, определенной методами проточной цитометрии

- сниженные iNKT клетки (менее 0.02% от числа Т лимфоцитов)

- нормальная экспрессия перфорина

- нормальный тест дегрануляции NK лимфоцитов

 3. при нормальной экспрессии перфорина и исключении обменных заболеваний.

2.1 Жалобы и анамнез

Родители больного могут предъявлять  жалобы на появившийся с раннего возраста  разжиженный стул, наличие увеличенных лимфоузлов, эпизоды лихорадки без явного очага инфекции и ответа на антибактериальную терапию, которые могут сопровождаться увеличением печени/селезенки.  

При сборе семейного анамнеза надо обращать внимание на случаи ранних смертей мальчиков с признаками гемафагоцитоза, лимфопролиферации, а также случаи тяжелого колита у лиц мужского пола.

При опросе родителей следует уточнить особенности физического развития ребенка, прибавку в весе, сроки возникновения, частоту и тяжесть кишечных проявлений, эпизоды немотивированной лихорадки, не отвечающей на терапию антибиотиками, а также болел ли ребенок инфекционным мононуклеозом и насколько тяжело протекало заболевание [5,6,7,8].

2.2 Физикальное обследование

Пациенты с ХЛП (особенно ХЛП2 с симптомами колита) могут отставать в массо-ростовых показателях. У больных с ХЛП нередко отмечаются «немотивированные» субфебрилитеты и лихорадка без явного   очага инфекции (как проявление гемафагоцитоза).  Кроме того, эпизоды лихорадки и\или субфебриллитета с потами и потерей массы тела могут быть признаками злокачественного заболевания (так называемые «В» симптомы при лимфоме, например).

У больных с ХЛП 1 и 2 типа могут отмечаться пятнисто-папулезные сыпи, характерные для ГЛГ. При развитии цитопении, в том числе тромбоцитопении, отмечается геморрагическая сыпь.

При осмотре рекомендовано оценить размеры периферических лимфоузлов. Для больных ХЛП нередко  характерна генерализованная лимфаденопатия, или увеличение одной группы лимфоузлов в случае развития лимфомы. 

Увеличение печени  селезенки отмечается нередко - как проявление хронической  EBV инфекции, ГЛГ или лимфомы [9].

2.3 Лабораторная диагностика

  •  Рекомендовано проведение общего анализа крови  [10, 11]. 

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: У больных с ХЛП может выявляться лимфопения (1000 клеток в мкл и менее).  При течении ГЛГ отмечается в первую очередь тромбоцитопения, в дальнейшем – анемия и лейкопения.

  • Рекомендовано проведение биохимического анализа крови [12].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Рекомендовано определение уровней мочевины, креатинина, фракций билирубина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, глюкозы для оценки поражения внутренних органов ). Повышение ферритина, триглицеридов, снижение фибриногена, гипоальбуминемия относятся к критериям ГЛГ. Повышение ЛДГ особенно характерно для лимфом.

  • Рекомендовано проведение исследованияе уровня иммуноглобулинов сыворотки.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2). [12]. 

Комментарии: В большинстве случаев у больных с ХЛП имеются те или иные нарушения концентрации иммуноглобулинов – снижение всех классов иммуноглобулинов, или повышение одних классов и снижение других.

  • Рекомендовано проведение фенотипирования субпопоуляций лимфоцитов [13,14].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: У многих пациентов с ХЛП отмечается снижение (вплоть до нулевых значений) числа В лимфоцитов.  В некоторых случаях может быть снижение CD4 и\или CD8 Т лимфоцитов/

  • Рекомендовано определение внутриклеточной экспрессии белков SAP и XIAP методом проточной цитометрии.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2). [15]. 

Комментарии: Для пациентов с ХЛП1 и ХЛП2 характерно значительное снижение и полное отсутствие экспрессии белков SAP и XIAP соответственно.

  • Рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования соответствующих генов [16, 17].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2). 

Комментарии: Рекомендовано для подтверждения диагноза и больного и у других членов семьи мужского пола.

  • Рекомендовано проведение микробиологических и вирусологических исследования[18]. 

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1). 

Комментарии: Серологические исследования у больных с ПИДС, в частности , с ХЛП, мало информативны.. Вирусологический статус больного характеризуется количественным (предпочтительно) или качественным определением вирусов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в крови, кале, ликворе, бронхо-альвеолярном лаваже, биопсийном материале.  В случае ХЛП в первую очередь рекомендовано определить  количество копий вируса EBV в крови и других средах. Посевы биоматериала (на флору и грибы) с определением антибиотикочувствительности со слизистых, из очагов инфекции (включая посев крови и мочи при соответствующей симптоматике), а также посевы кала, бронхоальвеолярного лаважа, ликвора и биопсионного материала рекомендовано проводить всегда при наличии инфекционных очагов.

  • Рекомендовано проведение HLA-типирования [19, 20]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: Так как   проведение трансплантация гематопоэтических стволовых клеток ( ТГСК) при ХЛП является основным методом лечения заболевания,    HLA-типирование с сиблингами, родителями (при отсутсвии сиблингов), или типирование для поиска неродственного донора  должно проводиться сразу после постановки диагноза ХЛП.

2.4             Инструментальная диагностика

  • Рекомендовано проведение компьютерной томографии грудной и брюшной полости  с контрастным усилением.

Комментарии: Рекомендованы для оценки выраженности лимфопролиферации, исключения лимфомы.  

  • Рекомендовано проведение МРТ головного мозга с контрастным усилением

Комментарии: МРТ головного мозга с контрастом – для оценки поражения ЦНС при ГЛГ.

Другие инструментальные исследования проводятся при наличии соответствующих клинических показаний.   

2.5 Иная диагностика

Костно-мозговая пункция рекомендована  для подтверждения течения ГЛГ, а также оценки его поражения костного мозга при развитии лимфом.

При подозрении на ГЛГ  люмбальная пункция с последующим исследованием ликвора.

Колоноскопия рекомендована при наличии кишечного синдрома для уточнений характера поражения кишечника и решения вопроса об иммуносупрессивной терапии и/или хирургическом методе лечения.

Дифференциальный диагноз следует в первую очередь проводить с:

? Другими формами семейного ГЛГ;

? Лимфомами при других ПИДС ;

? Х-сцепленной агаммаглобулинемией;

? Другими ПИДС, осложненными течением колита.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Цель лечения: стабилизация состояния, контроль развившихся осложнений и предотвращение новых осложнений на период подготовки к ТГСК.

- Лечение лимфомы. Проводится по протоколам  лечения лимфом, в зависимости от ее типа (см. соответствующие клинические рекомендации).

- Лечение гемафагоцитарного лимфогистиоцитоза. Проводится по протоколам лечения ГЛГ, в настоящее время – по протоколу HLH2004 (см. соответствующие клинические рекомендации).

- Лечение колита. Проводится по протоколам лечения колита, в зависимости от гистологической картины (см. соответствующие клинические рекомендации).

  • Рекомендовано проведение терапии внутривенным иммуноглобулином [12].  

Уровень убедительности рекомендаций А 

Комментарии: При снижении концентрации иммуноглобулинов оного или нескольких классов рекомендовано проведение   заместительной терапии  внутривенными  иммуноглобулинами. Она  проводится пожизненно\до момента восстановления иммунитета после ТГСК в стандартных режимах     дозе 400–600 мг/кг веса 1 раз в 3-4 недели, с целью поддержания уровня  IgG не ниже 5 г\л.

  • Рекомендовано проведение лечения EBV виремии [18, 21].

Уровень убедительности рекомендаций А  

Комментарии: специфические вирусостатики, активные в отношении EBV, на сегодняшний день отсутствуют.  Так как EBV инфекция представляет угрозу жизни больного, при выявлении виремии рекомендовано проведение терапии преаратом  ритуксимаб в дозе 375 мг н м2 1 раз в неделю 4 недели, далее – по необходимости под контролем виремии.

3.2. Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток 

  • Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток рекомендуется как вид лечения, целью которого являестя выздоровление пациента [12, 22[15].  [15].

Уровень убедительности рекомендаций А  

Комментарии: В настоящее время проведение ТГСК является единствнным куративным методом лечения  больных с ХЛП

Проводится от родственного совместимого, неродственного совместимого или гаплоидентичного донора по   методикам, используемым в конкретном центра [23].

 3.3 Хирургическое лечение

По показаниям, в зависимости от осложнений.

3.4 Генная терапия

В настоящее время идут активные клинические исследования, которые дадут возможность рутинного применения генной терапии, в том числе и при ХЛП, тем не менее на сегодняшний не является терапевтической модальностью[24,25].

4. Реабилитация

Установление диагноза и лечение возникших осложнений   проводится в условиях стационара. В дальнейшем  пациент передается под диспансерное наблюдение педиатра (если есть должность — иммунолога) по месту жительства. Профилактическая терапия проводится амбулаторно, длительно – до момента проведения ТГСК. Больные и члены их семей должны быть обучены правилам индивидуальной гигиены.

Лабораторные и инструментальные исследования

? Общий клинический анализ крови (обязателен подсчет лейкоцитарной формулы) проводится 1 раз в 1 мес, по показаниям — чаще.

? Биохимический анализ крови с определением активности печеночных ферментов, С-реактивного белка — 1 раз в 1 мес, по показаниям — чаще.

? Общий анализ мочи — 2 раза в год, и при интеркуррентных заболеваниях.

? Электрокардиография — 1 раз в год.

? УЗИ брюшной полости — 1 раз в 3 мес.

? Рентгенография грудной клетки — 1 раз в год.

Периодичность осмотра специалистами, проводившими терапию

Иммунолог осматривает пациента 1 раз в 3 мес .

Периодичность контрольных осмотров специалистами смежных специальностей:

? осмотр гематолога - 1 раз в 3 мес;

? осмотр окулиста — 1 раз в 6 мес;

? осмотр стоматолога — 1 раз в год;

? осмотр отоларинголога — 1 раз в год

? осмотр невролога — 1 раз в 3 мес;

.

Вакцинация до проведения ТГСК не показана.

Реабилитация после проведения ТГСК должна включать вакцинацию в соответствие с национальным календарем, при необходимости – консультации с психологом, специалистами ЛФК.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование семей и пренатальную диагностику, которая проводится с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена, что позволяет предотвратить рождение других больных с данным заболеванием в семьях ХЛП.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Прогноз: При успешной ТГСК прогноз качества и продолжительности жизни в целом благоприятный, он во многом определяется тяжестью сформировавшихся к моменту трансплантации хронических очагов инфекции и поражения органов.  

Семейное консультирование и пренатальная диагностика [26].

Семья больного ХЛП

После постановки больному диагноза ХЛП рекомендовано  срочное обследование всех братьев (по показаниям – двоюродных братьев) пациента, не зависимо от возраста,  так как они могут иметь бессимптомное заболевание, еще не инфицировавшись вирусом EBV. Тем не менее, риск смертельного исхода\тяжелейших осложнений при первом контакте с вирусом настолько велик, что бессимптомным больных с ХЛП рекомендовано проведение ТГСК [5].

Рекомендована пренатальная диагностика при всех последующих беременностях матери в данном браке и в других браках ( Х-сцепленный тип наследования). При Х-сцепленном типе наследования рекомендовано тестирование на носительство мутации сестер больного, всех сестер матери детородного возраста, по показаниям — других родственников женского пола [16].

Больной ХЛП после ТГСК

 Риск заболевания  у детей больного составляет менее 0,1%.  Все  дочери больного    являются носителями мутатного гена, им рекомендовано семейное консультирование.  

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерий качества

Значение

Проводен на этапе первичной диагностики (при   подозрении на ХЛП) сбор семейного анамнеза   с целью выявления   Х-сцепленного характера наследования заболевания,  а  также выявления других членов семьи, потенциально страдающи этим заболеванием

Да\нет

Проводен на этапе первичной диагностики (при   подозрении на ХЛП) сбор   анамнеза и физикальное обследование с целью выявления онкологических и иммунных осложнений (лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, поражение костного мозга и ЦНС)

Да\нет

Проводен на этапе первичной диагностики базовое лабораторное обследование (клинический анализ крови , биохимический анализ крови, клинический анализ мочи, коагулограмма, определение инфицированности ВИЧ, вирусами гепатита В и С) и инструментальные (ЭКГ, УЗИ брюшной полости, рентгенография грудной клетки) методы обследования, оценивающие тяжесть состояния больного

Да\нет

Проводен на этапе первичной диагностики углубленное лабораторное   обследование (определение ферритина, триглицеридов, иммуноглобулинов сыворотки крови )

Да\нет

Проводен на этапе первичной диагностики вирусологическое исследование для исключения EBV виремии  с помощью метода ПЦР

Да\нет

Проводен на этапе первичной диагностики молекулярно-генетическое исследование потенциально пораженных генов   с целью выявления мутаций данного гена

Да\нет

В случае технической невозможности проведения адекватной диагностики и сопроводительной терапии была поставлена в известность федеральная (либо иная) клиника, обладающая подобными возможностями, и был поставлен вопрос о переводе пациента

Да\нет

Проводена заместительная терапия препаратами  внутривенных иммуноглобулинов при снижении их уровня

Да\нет

Информированы больной и его семья о необходимости проведения трансплантации стволовых клеток для излечения заболевания

Да\нет

Проведено семейное генетическое консультирование больного, его непосредственной семьи, а также других родственников больного с целью информирования их о рисках заболевания у потомства больного\членов семьи

Да\нет

Список литературы

  1. Роппельт А.А., Юхачева Д.В. и др. Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 1 и 2 типов // Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии.  2016; Т.15(1). с.17-26.
  2. Purtilo DT, Grierson HL. Methods of detection of new families with X-linked lymphoproliferative disease. Cancer Genet Cytogenet. 1991;51(2):143-53.
  3. Aguilar C, Latour S. X-linked inhibitor of apoptosis protein deficiency: more than an X-linked lymphoproliferative syndrome. J Clin Immunol. 2015;35(4):331-8.
  4. http://esid.org/Working-Parties/Registry/Diagnosis-criteria
  5. Seemayer TA, Gross TG, Egeler RM, Pirruccello SJ, Davis JR, Kelly CM, et al. X-linked lymphoproliferative disease: twenty-five years after the discovery. Pediatr Res. 1995;38(4):471-8.
  6. Worthey EA, Mayer AN, Syverson GD, Helbling D, Bonacci BB, Decker B, et al. Making a definitive diagnosis: successful clinical application of whole exome sequencing in a child with intractable inflammatory bowel disease. Genet Med. 2011;13(3):255-62.
  7. Aguilar C, Lenoir C, Lambert N, B?gue B, Brousse N, Canioni D, et al. Characterization of Crohn disease in X-linked inhibitor of apoptosis-deficient male patients and female symptomatic carriers. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(5):1131-41.e9.
  8. Щербина А.Ю. Маски первичных иммунодефицитных состояний: проблемы диагностики и терапии. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2016;3(1):52-58.
  9. Pachlopnik Schmid J, Canioni D, Moshous D, Touzot F, Mahlaoui N, Hauck F, et al. Clinical similarities and differences of patients with X-linked lymphoproliferative syndrome type 1 (XLP-1/SAP deficiency) versus type 2 (XLP-2/XIAP deficiency). Blood. 2011;117(5):1522-9.
  10. Purtilo DT, Grierson HL, Davis JR, Okano M. The X-linked lymphoproliferative disease: from autopsy toward cloning the gene 1975-1990. Pediatr Pathol. 1991;11(5):685-710.
  11. Marsh RA, Madden L, Kitchen BJ, Mody R, McClimon B, Jordan MB, et al. XIAP deficiency: a unique primary immunodeficiency best classified as X-linked familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and not as X-linked lymphoproliferative disease. Blood. 2010;116(7):1079-82.
  12. Primary immunodeficiency diseases: A molecular and genetic approach. 3rd edition. Ochs HD, Smith CI, Puck JM, eds. Oxford University press;2013.
  13. Rigaud S, Fondan?che MC, Lambert N, Pasquier B, Mateo V, Soulas P, et al. XIAP deficiency in humans causes an X-linked lymphoproliferative syndrome. Nature. 2006;444(7115):110-4.
  14. Qi H, Cannons JL, Klauschen F, Schwartzberg PL, Germain RN. SAP-controlled T-B cell interactions underlie germinal centre formation. Nature. 2008;455(7214):764-9.
  15. Marsh R.A., BleesingJ.J., Filipovich A.H. Using Flow Cytometry to Screen Patients for X-linked Lymphoproliferative Disease Due to SAP Deficiency and XIAP Deficiency. J. Immunol. Methods. 2010; 362(1-2): 1–9.
  16. Иммунология детского возраста. Практическое руководство по детским болезням.Под ред. А.Ю. Щербины и Е.Д. Пашанова. М.: Медпрактика-М; 2006.
  17. Кузьменко Н.Б., Варламова Т.В., Мерсиянова И.В., Райкина Е.В., Бобрынина В.О., Щербина А.Ю. Молекулярно-генетическая диагностика первичных иммунодефицитных состояний.
  18. Mischler M, Fleming GM, Shanley TP, Madden L, Levine J, Castle V, et al. Epstein-Barr virus-induced hemophagocytic lymphohistiocytosis and X-linked lymphoproliferative disease: a mimicker of sepsis in the pediatric intensive care unit. Pediatrics. 2007;119(5):1212-8.
  19. Rezaei N, Mahmoudi E, Aghamohammadi A, Das R, Nichols KE. X-linked lymphoproliferative syndrome: a genetic condition typified by the triad of infection, immunodeficiency and lymphoma. Br J Haematol. 2010;152(1):13-30.
  20. Booth C, Gilmour KC, Veys P, Gennery AR, Slatter MA, Chapel H, et al. X-linked lymphoproliferative disease due to SAP/SH2D1A deficiency: a multicenter study on the manifestations, management and outcome of the disease. Blood. 2011;117(1):53-62.
  21. Chellapandian D, Das R, Zelley K, Wiener SJ, Zhao H, Teachey DT, et al. Treatment of Epstein Barr virus-induced haemophagocytic lymphohistiocytosis with rituximab-containing chemo-immunotherapeutic regimens. Br J Haematol. 2013;162(3):376-82.
  22. Tangye SG. XLP: clinical features and molecular etiology due to mutations in SH2D1A encoding SAP. J Clin Immunol. 2014;34(7):772-9.
  23. Balashov D., Shcherbina A., Maschan M. ,et al. Single-Center Experience of Unrelated and Haploidentical Stem Cell Transplantation with TCR?? and CD19 Depletion in Children with Primary Immunodeficiency Syndromes. Biol. Blood Marrow Transplant. 2015 Nov;21(11):1955-62.
  24. Rivat C., Booth C. et al. SAP gene transfer restores cellular and humoral immune function in a murine model of X-linked lymphoproliferative disease. Blood. 2013 Feb 14;121(7):1073-6.
  25. Latour S., Aguilar C. XIAP deficiency syndrome in humans. Semin Cell Dev Biol. 2015;39:115-23.
  26. Кузьменко Н.Б., Варламова Т.В., Мерсиянова И.В., Райкина Е.В., Бобрнина В.О., Щербина А.Ю. Молекулярно-генетическая диагностика первичных иммунодефицитных состояний. Вопросы гематологии\онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016; 15(1):10-16

Приложение А1. Состав рабочей группы

Балашов Дмитрий Николаевич — доктор медицинских наук,    член Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов.

Роппельт Анна Артуровна -   член Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов

Румянцев Александр Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, президент Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Нациоанального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества гематологов

Щербина Анна Юрьевна — доктор медицинских наук,   исполнительный директор Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов

Конфликт интересов: Шербина А.Ю. в течение последних 5 лет осуществляла лекторскую деятельность при поддержке компаний CSL Behring, Kedrion, Biotest, РФарм, являющиеся изготовителями\дистрибьюторами препаратов внутривенных иммуноглобулинов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  1. Гематологи 14.01.21
  2. Иммунологи 14.03.09
  3. Педиатры 14.01.08
  4. Гастроэнтерология 14.01.28
  5. Врачи общей практики 31.08.54

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Уровень достоверности

Источник доказательств

I (1)

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования

Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных

Крупные мета-анализы

Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование

Репрезентативная выборка пациентов

II (2)

Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных

Несколько исследований с небольшим количеством пациентов

Хорошо организованное проспективное исследование когорты

Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне

Результаты не презентативны в отношении целевой популяции

Хорошо организованные исследования «случай-контроль»

III (3)

Нерандомизированные контролируемые исследования

Исследования с недостаточным контролем

Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками

Ретроспективные или наблюдательные исследования

Серия клинических наблюдений

Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию

IV (4)

Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности

Описание

Расшифровка

A

Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией

B

Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений

C

Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или

нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)

Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии

Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов

D

Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой

Не рекомендовано

Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в 3 года.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Алгоритм подходов к лечению ХЛП  

Алгоритм подходов к ТГСК при ХЛП  

Приложение В. Информация для пациентов

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром(ХЛП) – это генетически обусловленное заболевание, которым страдают мальчики(за очень редким исключением) и которое характеризуется атипичной реакцией на инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ), вследствие чего развивается гемофагоцитоз, дисгаммаглобулинемией, и в зависимости от типа заболевания злокачественной лимфопролиферацией. На сегодняшний день выделяют 3 типа ХЛП с мутациями в генах SH2D1A, XIAP и MAGT1, соответственно.

Высокая предрасположенность к ВЭБ-инфекции, приводящая к развитию фульминантного мононуклеоза, представляющего собой фактически гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ), и нарушение количественного состава иммуноглобулинов крови яляются общими характеристиками для всех видов ХЛП. ХЛП 1 типа часто осложняется развитием лимфом, как правило В-клеточных, в то время как для ХЛП 2 типа характерно формирование колита, не поддающегося лечению стандартными методами терапии, и нередко требующего хирургического вмешательства для резекции необратимо поврежденного участка кишки. 

Клинически стоит обратить внимание на появившийся с раннего возраста  разжиженный стул, наличие увеличенных лимфоузлов (генерализованная лимфаденопатия или увеличение одной группы лимфоузлов в случае развития лимфомы), эпизоды лихорадки без явного очага инфекции и ответа на антибактериальную терапию. Последнее может сопровождаться увеличением печени/селезенки и являться неполной формой гемофагоцитарного синдрома. Также эпизоды лихорадки и\или субфебриллитета с потами и потерей массы тела могут быть признаками злокачественного заболевания (так называемые «В» симптомы при лимфоме, например). Увеличение печени  селезенки возможно и как проявление хронической  EBV инфекции или лимфомы. Появление пятнисто-папулезных высыпаний также должно настораживать в плане ГЛГ. 

У больных с ХЛП 1 и 2 типа могут отмечаться пятнисто-папулезные сыпи, характерные для ГЛГ. При развитии цитопении, в том числе тромбоцитопении, отмечается геморрагическая сыпь.

Лечение пациентов с ХЛП представляет собой комплексный подход, включая своевременное и адекватное лечение лимфом, ГЛГ, EBV-инфекции, колита. Однако так как выздоровление от лимфомы или от ГЛГ не гарантирует отсутствие повторных эпизодов, а колит у данных пациент очень плохо поддается иммуносупрессивной терапии, единственным  шансом на полное выздоровление в настоящий момент является ТГСК. ТГСК проводится от совместимого брата\сестры, в их отсутствие – от неродственного совместимого донора или от родителей. Исходы ТГСК зависят во многом от имеющегося инфекционного статуса, поражения органов и систем.

Риски рождения других мальчиков с ХЛП в той же семье составляют 50%. Рекомендовано проведение семейного консультирования и пренатальной\преимплантационнной  диагностики, для исключения рождения других детей с данным заболеванием.

10 октября 2016 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика