Первичный иммунодефицит- Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром. Клинические рекомендации.
Статьи
Первичный иммунодефицит- Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром
- Национальное общество детских гематологов и онкологов
- Национальное общество экспертов по первичным иммунодефицитам
Оглавление
Ключевые слова
- Внутривенный иммуноглобулин
- Первичный иммунодефицит
- Гемафагоцитарный лимфогистиоцитоз
- Пренатальная диагностика
- Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток
- Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром
Список сокращений
АЛТ — аланинаминотрансфераза
АСТ — аспартатаминотрансфераза
ВВИГ — внутривенные иммуноглобулины
ГКС — глюкокортикостероиды
Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
ГЛГ – гемафагоцитарный лимфогистиоцитоз
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ИГ — иммуноглобулин
КИН — комбинированная иммунная недостаточность
КМ — костный мозг
КТ — компьютерная томография
ЛПУ — лечебно-профилактическое учреждение
МЗ — Министерство здравоохранения
МКБ-10 — Международная классификация болезней 10-го пересмотра
МРТ —магнитно-резонансная томография
ПИД – первичный иммунодефицит
ПЦР — полимеразная цепная реакция
РКИ — рандомизированные контролируемые исследования
РНК — рибонуклеиновая кислота
РТПХ — реакция «трансплантат против хозяина»
РФ — Российская Федерация
США – Соединенные Штаты Америки
ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
УЗИ — ультразвуковое исследование
ФНКЦ ДГОИ — Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии
XС — X-сцепленный тип наследования
ЦНС — центральная нервная система
ЭКГ — электрокардиография
CD — cluster of differentiation – кластер дифференцировки
CРБ — C-реактивный белок
EBV- Epstein-Barre visrus- вирус Эпштейн-Барр
GPPs — good practice points
HLA – human leukocyte antigens – антигены гистосовместимости человек
IL — интерлейкин
IUIS – International Union of Immunological Societies -Международный союз
иммунологических обществ
NGS – next generation sequencing - секвенирования нового поколения
SAP- SLAM –associated protein - белок связвающийся с SLAM
XIAP- X-linked inhibitor of apoptosis – X-сцепленный ингибитор апоптоза
Термины и определения
Внутривенные иммуноглобулины – препараты, содержащие преимущественно нормальный человеческий IgG. Изготовляются из пулированной плазмы тысяч здоровых доноров, с применением специальных методов очистки и вирусинактивации.
Гемафагоцитарный лимфогистиоцитоз – жизнеугрожающее состояние, вызванное неконтролируемой активацией макрофагов и цитотоксических лимфоцитов в совокупности с гиперпродукцией воспалительных цитокинов (цитокиновый шторм).
Полимеразная цепная реакция — метод молекулярной биологии, позволяющий амплифицировать (размножить) определённый участок ДНК
Секвенирование ДНК — определение ее нуклеотидной последовательности. В результате секвенирования получают описание первичной структуры линейной ДНК в виде последовательности нуклеотидов в текстовом виде.
Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток – метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического кроветворения больного на нормальное кроветворение донора.
Х-сцепленный тип наследования – наследование мутации генов, расположенных на Х хромосоме. При этом лица женского пола как правило являются бессимптомными носителями, а заболеванием страдают лишь лица мужского пола.
1. Краткая информация
1.1 Определение
Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (XЛП) – это комбинированный первичный иммунодефицит (ПИД), характеризующийся атипичной реакцией на инфекцию вирусом Эпштейна-Барр (EBV), вследствие чего развивается гемофагоцитоз, дисгаммаглобулинемией, аутоиммунной патологией, и злокачественной лимфопролиферацией [1].
.
1.2 Этиология и патогенез
На сегодняшний день охарактеризованы три гена, мутации которых ведут к проявлениям XЛП - SH2D1A, XIAP и MAGT1. Как следует из названия, заболевание наследуется Х-сцепленно.
1.3 Эпидемиология
Частота встречаемости ХЛП составляет 1-3 на 1 миллион рожденных мальчиков, заболеванием страдают лица мужского пола [2,3]
1.4 Кодирование по МКБ-10
D82.3 Иммунодефицит вследствие наследственного дефекта, вызванного вирусом Эпштейна-Барр
1.5 Классификация
По данным классификации ПИДС 2015 г, утвержденной Международным союзом иммунологических обществ (IUIS), ХЛП относится к группе иммунодефицитов –семейных гемафагоцитарных лимфогистиоцитозов (ГЛГ). Исторически заболевание классифицируется как ХЛП1, ХЛП2, ХЛП3, в зависимости от типа генетического дефекта – мутации генов SH2D1A, XIAP и MAGT1, соответственно.
2. Диагностика
Согласно консенсусу Европейского общества иммунодефицитов (ESID), для подтверждения диагноза ХЛП необходима комбинация признаков [4]:
Пациент мужского пола
1. с двумя из следующих основных симптомов:
- не менее оного эпизода гемафагоцитоза
- родственник с ХЛП
- атипичный ответ на инфекцию EBV
- гипогаммаглобулинемия
- васкулит
- воспалительное заболевание кишечника
- лимфоидная опухоль, особенно EBV-ассоциированная
2. в сочетании с одним из следующих малых критериев:
- сниженная или отсутствующая экспрессия белков SAP и XIAP, определенной методами проточной цитометрии
- сниженные iNKT клетки (менее 0.02% от числа Т лимфоцитов)
- нормальная экспрессия перфорина
- нормальный тест дегрануляции NK лимфоцитов
3. при нормальной экспрессии перфорина и исключении обменных заболеваний.
2.1 Жалобы и анамнез
Родители больного могут предъявлять жалобы на появившийся с раннего возраста разжиженный стул, наличие увеличенных лимфоузлов, эпизоды лихорадки без явного очага инфекции и ответа на антибактериальную терапию, которые могут сопровождаться увеличением печени/селезенки.
При сборе семейного анамнеза надо обращать внимание на случаи ранних смертей мальчиков с признаками гемафагоцитоза, лимфопролиферации, а также случаи тяжелого колита у лиц мужского пола.
При опросе родителей следует уточнить особенности физического развития ребенка, прибавку в весе, сроки возникновения, частоту и тяжесть кишечных проявлений, эпизоды немотивированной лихорадки, не отвечающей на терапию антибиотиками, а также болел ли ребенок инфекционным мононуклеозом и насколько тяжело протекало заболевание [5,6,7,8].
2.2 Физикальное обследование
Пациенты с ХЛП (особенно ХЛП2 с симптомами колита) могут отставать в массо-ростовых показателях. У больных с ХЛП нередко отмечаются «немотивированные» субфебрилитеты и лихорадка без явного очага инфекции (как проявление гемафагоцитоза). Кроме того, эпизоды лихорадки и\или субфебриллитета с потами и потерей массы тела могут быть признаками злокачественного заболевания (так называемые «В» симптомы при лимфоме, например).
У больных с ХЛП 1 и 2 типа могут отмечаться пятнисто-папулезные сыпи, характерные для ГЛГ. При развитии цитопении, в том числе тромбоцитопении, отмечается геморрагическая сыпь.
При осмотре рекомендовано оценить размеры периферических лимфоузлов. Для больных ХЛП нередко характерна генерализованная лимфаденопатия, или увеличение одной группы лимфоузлов в случае развития лимфомы.
Увеличение печени селезенки отмечается нередко - как проявление хронической EBV инфекции, ГЛГ или лимфомы [9].
2.3 Лабораторная диагностика
- Рекомендовано проведение общего анализа крови [10, 11].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: У больных с ХЛП может выявляться лимфопения (1000 клеток в мкл и менее). При течении ГЛГ отмечается в первую очередь тромбоцитопения, в дальнейшем – анемия и лейкопения.
- Рекомендовано проведение биохимического анализа крови [12].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Рекомендовано определение уровней мочевины, креатинина, фракций билирубина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, глюкозы для оценки поражения внутренних органов ). Повышение ферритина, триглицеридов, снижение фибриногена, гипоальбуминемия относятся к критериям ГЛГ. Повышение ЛДГ особенно характерно для лимфом.
- Рекомендовано проведение исследованияе уровня иммуноглобулинов сыворотки.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2). [12].
Комментарии: В большинстве случаев у больных с ХЛП имеются те или иные нарушения концентрации иммуноглобулинов – снижение всех классов иммуноглобулинов, или повышение одних классов и снижение других.
- Рекомендовано проведение фенотипирования субпопоуляций лимфоцитов [13,14].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: У многих пациентов с ХЛП отмечается снижение (вплоть до нулевых значений) числа В лимфоцитов. В некоторых случаях может быть снижение CD4 и\или CD8 Т лимфоцитов/
- Рекомендовано определение внутриклеточной экспрессии белков SAP и XIAP методом проточной цитометрии.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2). [15].
Комментарии: Для пациентов с ХЛП1 и ХЛП2 характерно значительное снижение и полное отсутствие экспрессии белков SAP и XIAP соответственно.
- Рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования соответствующих генов [16, 17].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: Рекомендовано для подтверждения диагноза и больного и у других членов семьи мужского пола.
- Рекомендовано проведение микробиологических и вирусологических исследования[18].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).
Комментарии: Серологические исследования у больных с ПИДС, в частности , с ХЛП, мало информативны.. Вирусологический статус больного характеризуется количественным (предпочтительно) или качественным определением вирусов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в крови, кале, ликворе, бронхо-альвеолярном лаваже, биопсийном материале. В случае ХЛП в первую очередь рекомендовано определить количество копий вируса EBV в крови и других средах. Посевы биоматериала (на флору и грибы) с определением антибиотикочувствительности со слизистых, из очагов инфекции (включая посев крови и мочи при соответствующей симптоматике), а также посевы кала, бронхоальвеолярного лаважа, ликвора и биопсионного материала рекомендовано проводить всегда при наличии инфекционных очагов.
- Рекомендовано проведение HLA-типирования [19, 20]
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)
Комментарии: Так как проведение трансплантация гематопоэтических стволовых клеток ( ТГСК) при ХЛП является основным методом лечения заболевания, HLA-типирование с сиблингами, родителями (при отсутсвии сиблингов), или типирование для поиска неродственного донора должно проводиться сразу после постановки диагноза ХЛП.
2.4 Инструментальная диагностика
- Рекомендовано проведение компьютерной томографии грудной и брюшной полости с контрастным усилением.
Комментарии: Рекомендованы для оценки выраженности лимфопролиферации, исключения лимфомы.
- Рекомендовано проведение МРТ головного мозга с контрастным усилением
Комментарии: МРТ головного мозга с контрастом – для оценки поражения ЦНС при ГЛГ.
Другие инструментальные исследования проводятся при наличии соответствующих клинических показаний.
2.5 Иная диагностика
Костно-мозговая пункция рекомендована для подтверждения течения ГЛГ, а также оценки его поражения костного мозга при развитии лимфом.
При подозрении на ГЛГ люмбальная пункция с последующим исследованием ликвора.
Колоноскопия рекомендована при наличии кишечного синдрома для уточнений характера поражения кишечника и решения вопроса об иммуносупрессивной терапии и/или хирургическом методе лечения.
Дифференциальный диагноз следует в первую очередь проводить с:
? Другими формами семейного ГЛГ;
? Лимфомами при других ПИДС ;
? Х-сцепленной агаммаглобулинемией;
? Другими ПИДС, осложненными течением колита.
3. Лечение
3.1 Консервативное лечение
Цель лечения: стабилизация состояния, контроль развившихся осложнений и предотвращение новых осложнений на период подготовки к ТГСК.
- Лечение лимфомы. Проводится по протоколам лечения лимфом, в зависимости от ее типа (см. соответствующие клинические рекомендации).
- Лечение гемафагоцитарного лимфогистиоцитоза. Проводится по протоколам лечения ГЛГ, в настоящее время – по протоколу HLH2004 (см. соответствующие клинические рекомендации).
- Лечение колита. Проводится по протоколам лечения колита, в зависимости от гистологической картины (см. соответствующие клинические рекомендации).
- Рекомендовано проведение терапии внутривенным иммуноглобулином [12].
Уровень убедительности рекомендаций А
Комментарии: При снижении концентрации иммуноглобулинов оного или нескольких классов рекомендовано проведение заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами. Она проводится пожизненно\до момента восстановления иммунитета после ТГСК в стандартных режимах дозе 400–600 мг/кг веса 1 раз в 3-4 недели, с целью поддержания уровня IgG не ниже 5 г\л.
- Рекомендовано проведение лечения EBV виремии [18, 21].
Уровень убедительности рекомендаций А
Комментарии: специфические вирусостатики, активные в отношении EBV, на сегодняшний день отсутствуют. Так как EBV инфекция представляет угрозу жизни больного, при выявлении виремии рекомендовано проведение терапии преаратом ритуксимаб в дозе 375 мг н м2 1 раз в неделю 4 недели, далее – по необходимости под контролем виремии.
3.2. Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток
- Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток рекомендуется как вид лечения, целью которого являестя выздоровление пациента [12, 22[15]. [15].
Уровень убедительности рекомендаций А
Комментарии: В настоящее время проведение ТГСК является единствнным куративным методом лечения больных с ХЛП
Проводится от родственного совместимого, неродственного совместимого или гаплоидентичного донора по методикам, используемым в конкретном центра [23].
3.3 Хирургическое лечение
По показаниям, в зависимости от осложнений.
3.4 Генная терапия
В настоящее время идут активные клинические исследования, которые дадут возможность рутинного применения генной терапии, в том числе и при ХЛП, тем не менее на сегодняшний не является терапевтической модальностью[24,25].
4. Реабилитация
Установление диагноза и лечение возникших осложнений проводится в условиях стационара. В дальнейшем пациент передается под диспансерное наблюдение педиатра (если есть должность — иммунолога) по месту жительства. Профилактическая терапия проводится амбулаторно, длительно – до момента проведения ТГСК. Больные и члены их семей должны быть обучены правилам индивидуальной гигиены.
Лабораторные и инструментальные исследования
? Общий клинический анализ крови (обязателен подсчет лейкоцитарной формулы) проводится 1 раз в 1 мес, по показаниям — чаще.
? Биохимический анализ крови с определением активности печеночных ферментов, С-реактивного белка — 1 раз в 1 мес, по показаниям — чаще.
? Общий анализ мочи — 2 раза в год, и при интеркуррентных заболеваниях.
? Электрокардиография — 1 раз в год.
? УЗИ брюшной полости — 1 раз в 3 мес.
? Рентгенография грудной клетки — 1 раз в год.
Периодичность осмотра специалистами, проводившими терапию
Иммунолог осматривает пациента 1 раз в 3 мес .
Периодичность контрольных осмотров специалистами смежных специальностей:
? осмотр гематолога - 1 раз в 3 мес;
? осмотр окулиста — 1 раз в 6 мес;
? осмотр стоматолога — 1 раз в год;
? осмотр отоларинголога — 1 раз в год
? осмотр невролога — 1 раз в 3 мес;
.
Вакцинация до проведения ТГСК не показана.
Реабилитация после проведения ТГСК должна включать вакцинацию в соответствие с национальным календарем, при необходимости – консультации с психологом, специалистами ЛФК.
5. Профилактика и диспансерное наблюдение
Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование семей и пренатальную диагностику, которая проводится с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена, что позволяет предотвратить рождение других больных с данным заболеванием в семьях ХЛП.
6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
Прогноз: При успешной ТГСК прогноз качества и продолжительности жизни в целом благоприятный, он во многом определяется тяжестью сформировавшихся к моменту трансплантации хронических очагов инфекции и поражения органов.
Семейное консультирование и пренатальная диагностика [26].
Семья больного ХЛП
После постановки больному диагноза ХЛП рекомендовано срочное обследование всех братьев (по показаниям – двоюродных братьев) пациента, не зависимо от возраста, так как они могут иметь бессимптомное заболевание, еще не инфицировавшись вирусом EBV. Тем не менее, риск смертельного исхода\тяжелейших осложнений при первом контакте с вирусом настолько велик, что бессимптомным больных с ХЛП рекомендовано проведение ТГСК [5].
Рекомендована пренатальная диагностика при всех последующих беременностях матери в данном браке и в других браках ( Х-сцепленный тип наследования). При Х-сцепленном типе наследования рекомендовано тестирование на носительство мутации сестер больного, всех сестер матери детородного возраста, по показаниям — других родственников женского пола [16].
Больной ХЛП после ТГСК
Риск заболевания у детей больного составляет менее 0,1%. Все дочери больного являются носителями мутатного гена, им рекомендовано семейное консультирование.
Критерии оценки качества медицинской помощи
Список литературы
- Роппельт А.А., Юхачева Д.В. и др. Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 1 и 2 типов // Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии. 2016; Т.15(1). с.17-26.
- Purtilo DT, Grierson HL. Methods of detection of new families with X-linked lymphoproliferative disease. Cancer Genet Cytogenet. 1991;51(2):143-53.
- Aguilar C, Latour S. X-linked inhibitor of apoptosis protein deficiency: more than an X-linked lymphoproliferative syndrome. J Clin Immunol. 2015;35(4):331-8.
- http://esid.org/Working-Parties/Registry/Diagnosis-criteria
- Seemayer TA, Gross TG, Egeler RM, Pirruccello SJ, Davis JR, Kelly CM, et al. X-linked lymphoproliferative disease: twenty-five years after the discovery. Pediatr Res. 1995;38(4):471-8.
- Worthey EA, Mayer AN, Syverson GD, Helbling D, Bonacci BB, Decker B, et al. Making a definitive diagnosis: successful clinical application of whole exome sequencing in a child with intractable inflammatory bowel disease. Genet Med. 2011;13(3):255-62.
- Aguilar C, Lenoir C, Lambert N, B?gue B, Brousse N, Canioni D, et al. Characterization of Crohn disease in X-linked inhibitor of apoptosis-deficient male patients and female symptomatic carriers. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(5):1131-41.e9.
- Щербина А.Ю. Маски первичных иммунодефицитных состояний: проблемы диагностики и терапии. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2016;3(1):52-58.
- Pachlopnik Schmid J, Canioni D, Moshous D, Touzot F, Mahlaoui N, Hauck F, et al. Clinical similarities and differences of patients with X-linked lymphoproliferative syndrome type 1 (XLP-1/SAP deficiency) versus type 2 (XLP-2/XIAP deficiency). Blood. 2011;117(5):1522-9.
- Purtilo DT, Grierson HL, Davis JR, Okano M. The X-linked lymphoproliferative disease: from autopsy toward cloning the gene 1975-1990. Pediatr Pathol. 1991;11(5):685-710.
- Marsh RA, Madden L, Kitchen BJ, Mody R, McClimon B, Jordan MB, et al. XIAP deficiency: a unique primary immunodeficiency best classified as X-linked familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and not as X-linked lymphoproliferative disease. Blood. 2010;116(7):1079-82.
- Primary immunodeficiency diseases: A molecular and genetic approach. 3rd edition. Ochs HD, Smith CI, Puck JM, eds. Oxford University press;2013.
- Rigaud S, Fondan?che MC, Lambert N, Pasquier B, Mateo V, Soulas P, et al. XIAP deficiency in humans causes an X-linked lymphoproliferative syndrome. Nature. 2006;444(7115):110-4.
- Qi H, Cannons JL, Klauschen F, Schwartzberg PL, Germain RN. SAP-controlled T-B cell interactions underlie germinal centre formation. Nature. 2008;455(7214):764-9.
- Marsh R.A., BleesingJ.J., Filipovich A.H. Using Flow Cytometry to Screen Patients for X-linked Lymphoproliferative Disease Due to SAP Deficiency and XIAP Deficiency. J. Immunol. Methods. 2010; 362(1-2): 1–9.
- Иммунология детского возраста. Практическое руководство по детским болезням.Под ред. А.Ю. Щербины и Е.Д. Пашанова. М.: Медпрактика-М; 2006.
- Кузьменко Н.Б., Варламова Т.В., Мерсиянова И.В., Райкина Е.В., Бобрынина В.О., Щербина А.Ю. Молекулярно-генетическая диагностика первичных иммунодефицитных состояний.
- Mischler M, Fleming GM, Shanley TP, Madden L, Levine J, Castle V, et al. Epstein-Barr virus-induced hemophagocytic lymphohistiocytosis and X-linked lymphoproliferative disease: a mimicker of sepsis in the pediatric intensive care unit. Pediatrics. 2007;119(5):1212-8.
- Rezaei N, Mahmoudi E, Aghamohammadi A, Das R, Nichols KE. X-linked lymphoproliferative syndrome: a genetic condition typified by the triad of infection, immunodeficiency and lymphoma. Br J Haematol. 2010;152(1):13-30.
- Booth C, Gilmour KC, Veys P, Gennery AR, Slatter MA, Chapel H, et al. X-linked lymphoproliferative disease due to SAP/SH2D1A deficiency: a multicenter study on the manifestations, management and outcome of the disease. Blood. 2011;117(1):53-62.
- Chellapandian D, Das R, Zelley K, Wiener SJ, Zhao H, Teachey DT, et al. Treatment of Epstein Barr virus-induced haemophagocytic lymphohistiocytosis with rituximab-containing chemo-immunotherapeutic regimens. Br J Haematol. 2013;162(3):376-82.
- Tangye SG. XLP: clinical features and molecular etiology due to mutations in SH2D1A encoding SAP. J Clin Immunol. 2014;34(7):772-9.
- Balashov D., Shcherbina A., Maschan M. ,et al. Single-Center Experience of Unrelated and Haploidentical Stem Cell Transplantation with TCR?? and CD19 Depletion in Children with Primary Immunodeficiency Syndromes. Biol. Blood Marrow Transplant. 2015 Nov;21(11):1955-62.
- Rivat C., Booth C. et al. SAP gene transfer restores cellular and humoral immune function in a murine model of X-linked lymphoproliferative disease. Blood. 2013 Feb 14;121(7):1073-6.
- Latour S., Aguilar C. XIAP deficiency syndrome in humans. Semin Cell Dev Biol. 2015;39:115-23.
- Кузьменко Н.Б., Варламова Т.В., Мерсиянова И.В., Райкина Е.В., Бобрнина В.О., Щербина А.Ю. Молекулярно-генетическая диагностика первичных иммунодефицитных состояний. Вопросы гематологии\онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016; 15(1):10-16
Приложение А1. Состав рабочей группы
Балашов Дмитрий Николаевич — доктор медицинских наук, член Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов.
Роппельт Анна Артуровна - член Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов
Румянцев Александр Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, президент Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Нациоанального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества гематологов
Щербина Анна Юрьевна — доктор медицинских наук, исполнительный директор Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов
Конфликт интересов: Шербина А.Ю. в течение последних 5 лет осуществляла лекторскую деятельность при поддержке компаний CSL Behring, Kedrion, Biotest, РФарм, являющиеся изготовителями\дистрибьюторами препаратов внутривенных иммуноглобулинов.
Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
- Гематологи 14.01.21
- Иммунологи 14.03.09
- Педиатры 14.01.08
- Гастроэнтерология 14.01.28
- Врачи общей практики 31.08.54
Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств
|
Уровень достоверности |
Источник доказательств |
|
I (1) |
Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов |
|
II (2) |
Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль» |
|
III (3) |
Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию |
|
IV (4) |
Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные |
Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций
|
Уровень убедительности |
Описание |
Расшифровка |
|
A |
Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) |
Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией |
|
B |
Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) |
Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений |
|
C |
Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске) |
Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов |
|
D |
Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой |
Не рекомендовано |
Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в 3 года.
Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
Алгоритм подходов к лечению ХЛП
Алгоритм подходов к ТГСК при ХЛП
Приложение В. Информация для пациентов
Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром(ХЛП) – это генетически обусловленное заболевание, которым страдают мальчики(за очень редким исключением) и которое характеризуется атипичной реакцией на инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ), вследствие чего развивается гемофагоцитоз, дисгаммаглобулинемией, и в зависимости от типа заболевания злокачественной лимфопролиферацией. На сегодняшний день выделяют 3 типа ХЛП с мутациями в генах SH2D1A, XIAP и MAGT1, соответственно.
Высокая предрасположенность к ВЭБ-инфекции, приводящая к развитию фульминантного мононуклеоза, представляющего собой фактически гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ), и нарушение количественного состава иммуноглобулинов крови яляются общими характеристиками для всех видов ХЛП. ХЛП 1 типа часто осложняется развитием лимфом, как правило В-клеточных, в то время как для ХЛП 2 типа характерно формирование колита, не поддающегося лечению стандартными методами терапии, и нередко требующего хирургического вмешательства для резекции необратимо поврежденного участка кишки.
Клинически стоит обратить внимание на появившийся с раннего возраста разжиженный стул, наличие увеличенных лимфоузлов (генерализованная лимфаденопатия или увеличение одной группы лимфоузлов в случае развития лимфомы), эпизоды лихорадки без явного очага инфекции и ответа на антибактериальную терапию. Последнее может сопровождаться увеличением печени/селезенки и являться неполной формой гемофагоцитарного синдрома. Также эпизоды лихорадки и\или субфебриллитета с потами и потерей массы тела могут быть признаками злокачественного заболевания (так называемые «В» симптомы при лимфоме, например). Увеличение печени селезенки возможно и как проявление хронической EBV инфекции или лимфомы. Появление пятнисто-папулезных высыпаний также должно настораживать в плане ГЛГ.
У больных с ХЛП 1 и 2 типа могут отмечаться пятнисто-папулезные сыпи, характерные для ГЛГ. При развитии цитопении, в том числе тромбоцитопении, отмечается геморрагическая сыпь.
Лечение пациентов с ХЛП представляет собой комплексный подход, включая своевременное и адекватное лечение лимфом, ГЛГ, EBV-инфекции, колита. Однако так как выздоровление от лимфомы или от ГЛГ не гарантирует отсутствие повторных эпизодов, а колит у данных пациент очень плохо поддается иммуносупрессивной терапии, единственным шансом на полное выздоровление в настоящий момент является ТГСК. ТГСК проводится от совместимого брата\сестры, в их отсутствие – от неродственного совместимого донора или от родителей. Исходы ТГСК зависят во многом от имеющегося инфекционного статуса, поражения органов и систем.
Риски рождения других мальчиков с ХЛП в той же семье составляют 50%. Рекомендовано проведение семейного консультирования и пренатальной\преимплантационнной диагностики, для исключения рождения других детей с данным заболеванием.
