Наследственный ангиоотёк (НАО). Клинические рекомендации.

Оглавление

• Ключевые слова
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация
• 2. Диагностика
• 3. Лечение
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
• 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
• Приложение А3. Связанные документы
• Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
• Приложение В. Информация для пациентов
• Приложение Г.

Ключевые слова

Наследственный ангиоотек, НАО, ангиоотек, абдоминальная атака, дефект системы комплемента, система комплемента, брадикинин, С1-ингибитор, долгосрочная профилактика, краткосрочная профилактика, купирование отека.

Термины и определения

Ангиоотек – локализованный транзиторно остро возникающий, склонный к рецидивированию отек кожи или слизистых оболочек. Обычно длится от 2ч до нескольких дней и проходит самостоятельно. Этиологические факторы ангиоотёков различны.

Список сокращений

АД – артериальное давление

АО – ангиоотёк

АТ – ангиотензин

в/в – внутривенно

в/м – внутримышечно

г – грамм

и АПФ- ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИНГ - ингибитор

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

кг - килограмм

ГКС – глюкокортикостероиды

ЛОР- оториноларинголог

ЛС – лекарственные средства

мг – миллиграмм

мл - миллилитр

МКБ -10 Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра, принятая 43-ей Всемирной Ассамблеей Здравоохранения

НАО – наследственный ангиоотёк

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ПАО – приобретенный ангиоотёк

п/к - подкожно

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

СРБ – С-реактивный белок

Т4 – тироксин свободный

ЧСС – частота сердечных сокращений

С1-ингибитор – ингибитор первого компонента комплемента

С1-INH95 Kd -   C1-ингибитор низкомолекулярной массы с весом 95 килодальтон

С1q – фактор первого компонента комплемента

С4  – компонент комплемента

IgE – иммуноглобулин класса Е

IgG – иммуноглобулин класса G

IgМ – иммуноглобулин класса М

Ф XII – коагуляционный фактор I

Термины и определения

Ангиоотек – локализованный транзиторно остро возникающий, склонный к рецидивированию отек кожи или слизистых оболочек. Обычно длится от 2ч до нескольких дней и проходит самостоятельно. Этиологические факторы ангиоотёков различны.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Наследственный ангиоотек (НАО) – редкое, потенциально жизнеугрожающее генетически детерминированное заболевание, связанное с дефицитом или снижением функции С1-ингибитора.[1,2] Основными проявлениями НАО являются рецидивирующие отеки глубоких слоев дермы различной локализации, которые сохраняются от нескольких часов до нескольких дней. Характерными особенностями отеков при НАО являются: отсутствие зуда, гиперемии кожи, сопутствующей крапивницы, а также отсутствие эффекта от лечения ГКС и антигистаминными средствами. [1,2,3,4]

1.2 Этиология и патогенез

НАО относится к первичным иммунодефицитам без инфекционного синдрома, в патогенезе данного заболевания основную роль играют нарушения в системе комплемента. [2]

Ключевую роль в развитии отеков играет генетически обусловленный дефицит С1-ингибитора, приводящий к нарушению ингибирования С1r и C1s компонентов комплемента, а также аутоактивации фактора Хагемана системы свертывания крови. Следствием этого является усиленное образование брадикинина из кининогена. Накопление вазоактивного вещества – брадикинина, в свою очередь, приводит к развитию обратимого увеличения проницаемости эндотелия (рис. 1). [6,8]

Рис. 1. Точки приложения С1-ингибитора. С1-ингибитор предотвращает переход прекалликреина в каллекреин, плазминогена в плазмин, активацию ХII фактора свертывающей системы крови. При недостатке С1-ингибитора происходит накопление брадикинина. Брадикинин увеличивает проницаемость сосудистой стенки, вызывает экстравазацию, в конечном итоге развивается отек.

1.3 Эпидемиология

Распространенность 1:50 000. [4,5,6]

Для данного заболевания в большинстве случаев характерен аутосомно-доминантный тип наследования. Около 25% не имеют семейной истории ангиоотеков (мутации de novo).[5,6,7]

1.4 Кодирование по МКБ 10

D 84.1 – дефект в системе комплемента.

1.5 Классификация

• НАО 1-го типа (85% случаев).

Комментарии. Отмечается дефицит С1-ингибитора в плазме, обусловленный нефункционирующим геном. При этом уровень С1-ингибитора может варьировать от неопределяемого до снижения на 30% от нормального значения. [4,8]

• НАО 2-го типа (15% случаев).

Комментарии. Уровень С1-ингибитора в пределах нормы или повышен, отмечается снижение функциональной активности С1-ингибитора. [4,8]

• НАО 3-го типа (редко встречающийся тип НАО, распространенность неизвестна).

Комментарии. НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора (эстрогензависимый). Считается, что развитие ангиоотеков при НАО III типа связано с генетическим нарушением контроля ХII фактора свертывания крови. Отличительной особенностью НАО 3-го типа является нормальный уровень С1-ингибитора и его функциональной активности. Клинические симптомы идентичны таковым при первых двух типах наследственных ангиоотеков. Его особенностью является зависимость симптомов от высокого уровня эстрогенов, и, соответственно, для него характерны обострения во время беременности, при применении пероральных контрацептивов или заместительной терапии эстрогенами при лечении климактерического синдрома. Преимущественно болеют женщины. Основанием постановки диагноза служит типичная клиническая картина заболевания в сочетании с выявлением мутаций в гене XII фактора свертывания крови и/или наличием семейного анамнеза. [6,8,9]

2. Диагностика

Диагноз НАО ставится на основании данных анамнеза, особенностей клинической картины, результатов физикального и лабораторного обследования. [7]

2.1 Жалобы и анамнез

В пользу наследственного ангиоотека свидетельствуют:

• Семейный анамнез отеков различной локализации, особенно случаи гибели родственников от отека гортани; [7,8]
• Частые госпитализации с клиникой «острого живота» без выявления впоследствии причин, способных обусловливать возникшие симптомы (патологии ЖКТ, хирургической патологии и т. п.);[7,8]
• Связь отеков с механическим воздействием (ударом, уколом, травмой). В таких случаях удар в живот может вызвать клиническую картину «острого живота» без повреждения внутренних органов. Отек гортани часто возникает при стоматологических манипуляциях. Связь отека с травмой, физическим и эмоциональным напряжениями, острыми респираторными заболеваниями позволяет в первую очередь думать о наличии НАО; [7,8,10]
• В ряде случаев характерно наличие «предвестников» отеков; [7,8]
• Отеки развиваются в течение нескольких часов и могут сохраняться до нескольких суток. Отсутствие эффекта от введения ГКС, антигистаминных препаратов при купировании обострений; [7,8,9,10]
• Ухудшение течения заболевания во время беременности (особенно при плоде женского пола), на фоне приема эстрогенсодержащих препаратов. Связь отеков с приемом следующих препаратов: ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. [2,7,8,10]

2.2 Физикальное обследование

Важным диагностическим критерием является характер отека, связанный с участием брадикинина в его формировании: отек бледный и не зудящий, плотный (при надавливании на него не остается ямки).

• Возможно наличие покалывания, жжения, болезненности в месте отека; [3,11]
• При абдоминальных отеках у больного выявляют отек участка кишки и асцитический выпот; [8,9,10]
• При развитии потенциально фатального отека гортани – осиплость голоса, дисфония, одышка, стридор; [9,10]
• При отеке языка отмечается существенное увеличение его в объеме, часто язык не помещается в ротовой полости. При отеке мочевыводящей путей возникает задержка мочи; [8,9,10]
• Крапивница отсутствует, возможно наличие маргинальной эритемы; [3,9,11]
• Сильные головные боли наблюдаются при отеке мозговых оболочек;  [8]
• Осмотр доступных обследованию верхних дыхательных путей, оценка звучности голоса, возможности глотания для исключения развивающегося и угрожающего жизни отека ротоглоточной области; [8]
• Тщательный общий осмотр для выявления лимфоаденопатии, спленомегалии, артропатии и другой патологии, возможно, являющейся причиной других форм АО. [8]

2.3 Лабораторные исследования

Для подтверждения диагноза НАО рекомендовано определение следующих параметров (таблица 1):

• исследовать уровни С4 компонента системы комплемента;
• определить уровень и функциональную активность С1-ингибитора;
• определить наличие антител к С1 ингибитору;
• генетическое исследование. [8,9,12]

                    Уровень убедительности рекомендаций B.

• При подозрении на ПАО рекомендовано дальнейшее обследование с определением С1q и С1-INH95 Kd.

Уровень убедительности рекомендаций С.

Комментарии. Концентрация С1q-компонента, как правило, снижена при ПАО (таблица 1).[8,9,10]

Таблица 1. Лабораторная диагностика наследственного и приобретенного ангиоотека

Результаты лабораторных исследований при наследственном ангиоотеке (НАО) и приобретенном ангиоотеке (ПАО)
	I тип НАО	II тип НАО	III тип НАО	I тип ПАО	II тип ПАО
Концентрация С1 ИНГ	<30%	Нормальная или высокая	Нормальная	<50%	Низкая или нормальная
Активность С1 ИНГ	<30%	<30%	Нормальная	Низкая	Низкая
Концентрация С 4	Низкая	Низкая	Нормальная	<30%	<30%
Концентрация С1q	Нормальная	Нормальная	Нормальная	<30%	Низкая
С1-INH95 Kd	–	–	–	Отсутствует	Имеется

2.4 Инструментальная диагностика

Не проводится

2.5 Иная диагностика

Показания к консультации специалистов

• Больным с диагнозом АО рекомендована консультация аллерголога для проведения дифференциальной диагностики разных видов АО, для определения возможностей обследования и тактики лечения.

Уровень убедительности рекомендаций С

• Больного с отеком гортани рекомендовано госпитализировать в оториноларингологическое или реанимационное отделение в острой ситуации с последующей консультацией аллерголога-иммунолога после стабилизации состояния. [8,10]

Уровень убедительности рекомендаций С

• При абдоминальном синдроме рекомендована консультация хирурга для исключения других причин болевого синдрома. [8,10]

Уровень убедительности рекомендаций С

• Рекомендовано проведение коррекции сопутствующей патологии, так как это может приводить к утяжелению течения НАО. [8]

Уровень убедительности рекомендаций С

• Рекомендовано проведение скрининга  родителям, братьям, сестрам, детям пациента с НАО)
• Исследование концентрации и функциональной активности С1-ингибитора.
• Исследование уровня С4 компонента комплемента.
• Генетическое обследование. [1]

Уровень убедительности рекомендаций С

2.6 Дифференциальный диагноз

АО, не связанные с патологией системы комплимента, требуют дополнительно следующего обследования:

- общий анализ крови

- общий анализ мочи

- биохимический анализ крови

Дифференциальный диагноз АО проводится со следующими заболеваниями:

• Приобретенная форма ангиоотека (ПАО) – относится к фенокопии НАО, имеет сходную картину с НАО, но не наследуется, а приобретается в процессе жизни. Тип I ПАО: дефицит С1-ингибитора у больных с лимфопролиферативными заболеваниями. Тип I часто диагностируют у больных лейкозами и лимфомами, парапротеинемией. Тип II ПАО характеризуется наличием аутоантител к С1-ингибитору у гетерогенной группы больных (встречается при заболеваниях соединительной ткани и других аутоиммунных болезнях, онкологической патологии, заболеваниях печени и у лиц без признаков каких-либо заболеваний). В лечении эффективны глюкокортикоиды и цитостатики. Может отмечаться низкое содержание С1q, С4 компонентов, снижение концентрации и функциональной активности С1-ингибитора. [8,9,10]
• Ангиоотеки, основным медиатором которых является гистамин. В 50% случаев АО сопровождается крапивницей. Чаще отек горячий, гиперемированный. Отек редко развивается быстро, не бывает фатальным. Симптомы могут сохраняться от нескольких часов до 3 сут. Как правило, отмечается хороший эффект от введения системных ГКС, антигистаминных средств. Сочетание отека с резким снижением АД, крапивницей, бронхоспазмом, болями в животе, дефекацией, мочеиспусканием, кровянистыми выделениями из влагалища является признаком анафилактической реакции. [4,8,9,10,11]
• Ангиоотеки, вызванные ингибиторами АПФ. Могут впервые возникнуть в период от нескольких недель до нескольких лет от начала терапии ингибиторами АПФ. Любые ингибиторы АПФ, а также блокаторы рецепторов ангиотензина могут вызвать отеки. Нормальные уровни С1-ингибитора, С4 и С1q компонентов комплемента.[8,9,10]
• Ангиоотеки, обусловленные лекарствами (аллергией и непереносимостью). АО возникает изолированно или с крапивницей вскоре после назначения препарата (НПВС, антибиотиков, рентгеноконтрастных препаратов и т. д.). Нормальные уровни С1-ингибитора, С4 и С1q компонентов комплемента. [4,11]
• Ангиоотеки, связанные с пищевой непереносимостью. Имеется четкая и воспроизводимая связь с приемом определенного продукта. Реакция на продукты или пищевые добавки в виде АО и/или крапивницы. Нормальные уровни С1-ингибитора, С4 и С1q компонентов комплемента. Повышенный уровень специфических IgE к пищевым продуктам, положительные кожные пробы с соответствующими пищевыми продуктами. [4,11]
• Гипотиреоз. Слабость, сонливость, утомляемость, непереносимость холода, уменьшение потоотделения, сухость кожи, снижение тембра голоса. Периорбитальный отек, макроглоссия, отек рук. Нормальные уровни С1-ингибитора, С4 и С1q компонентов комплемента. Повышение уровня тиреотропного гормона, снижение свободного Т4 при первичном гипотиреозе, нормальный уровень свободного Т4 при субклинической форме. [11]
• Уртикарный васкулит. Сохранение элементов более 24 ч. Наличие остаточной пигментации. Жалобы на жжение и боль в области поражения. Повышение СОЭ, концентрации СРБ свидетельствуют в пользу уртикарного васкулита. Могут быть признаки системной патологии (артралгии, миалгии). Возможно сочетание с АО, особенно в случаях гипокомплементемии. Антинуклеарных АТ и ревматоидного фактора, как правило, не обнаруживают. При биопсии выявляют признаки лейкоцитокластического васкулита.[11]
• Постоянный отек кожи лица и шеи. Он может быть связан со сдавлением верхней полой вены. Показано рентгенологическое исследование грудной клетки для выявления опухоли, расширения средостения. [11]
• Синдром Мелькерссона–Розенталя. Постоянный плотный отек лица, складчатый язык. При биопсии пораженной ткани обнаруживают гранулематозное воспаление. [11]
• Анасарка. Генерализованный отек может быть признаком гипопротеинемии (например, при нефротическом синдроме, болезнях печени (циррозе печени), белководефицитной энтеропатии). Отеки тканей постоянные, присутствуют другие признаки соматической патологии. В отличие от АО анасарка развивается относительно медленно, симметрично, не характерны поражения губ, гортани, кишечника, отсутствуют признаки анафилаксии.[11]

При проведении дифференциальной дигностики АО с любым другим заболеванием, сопровождающимся отеком любой локализации, следует помнить о том, что симптомы при АО длятся от часов до нескольких суток, если отек сохраняется более длительное время, то диагноз АО исключается. [9,10,11]

3. Лечение

Цель лечения

• Купирование симптомов.
• Краткосрочная профилактика (перед оперативными вмешательствами и стоматологическими манипуляциями).
• Долгосрочная профилактика (профилактика рецидивов).[3,5,7,13]

Показания к госпитализации:

• Серьезные угрожающие жизни осложнения АО:
• асфиксия – отек языка, отек верхних дыхательных путей;
• «острый живот» – отек органов брюшной полости и малого таза;
• Отсутствие или недостаточный эффект амбулаторного лечения. [3]

3.1 Консервативное лечение

Лечение НАО зависит от фазы заболевания. Необходимо подобрать терапию для купирования острого отека, длительного контроля рецидивирующих отеков, а также премедикации при различных вмешательствах (алгоритм 1). [3,5,7]

Купирование острого приступа НАО

• При тяжелом и жизнеугрожающем отеке неотложную терапию НАО рекомендовано проводить без отмены препаратов базисной терапии (алгоритм 2, таблица 2).

Уровень убедительности рекомендаций С

• Рекомендовано подкожное введение икатибанта  - 30 мг.

               Уровень убедительности рекомендаций С

Комментарии. В большинстве случаев однократного ведения препарата достаточно для купирования симптомов НАО. В случае недостаточной эффективности или рецидива НАО икатибант вводят повторно в дозе 30 мг через 6 ч. Если после повторного введения препарата симптомы НАО сохраняются или отек возник снова, третья доза препарата может быть введена еще через 6 ч. Не рекомендуется превышать максимальную суточную дозу препарата – 90 мг (3 инъекции). [1,3,5,7,13,14,15]

• Рекомендовано внутривенное введение концентрата ингибитора С1 (донорский или рекомбинантный) –500–1500 ЕД. (В России проходит зарегистрирован, но на рынке не представлен.) [1,3,5,6,7,13,14,15]

         Уровень убедительности рекомендаций С

• Рекомендовано переливание свежей или свежезамороженной нативной плазмы в объеме 250–500 мл. •         [1,3,5,7,13,14,15]

        Уровень убедительности рекомендаций С

• Рекомендовано введение антифибринолитических препаратов:  ?-аминокапроновой кислоты в/в капельно в дозе 5–10 г (100–200 мл 5% раствора), затем в дозе 5 г (100 мл 5% раствора) каждые 4 ч или 12–16 г/сут внутрь в виде порошка до полного купирования обострения.

Уровень убедительности рекомендаций С

• Учитывая влияние антифибринолитиков на свертывающую систему крови, во время лечения данной группой препаратов рекомендован динамический контроль коагулограммы. [1,3,5,7,13,14,15]

При отсутствии достоверных данных о наличии НАО, связанного с патологией системы комплемента.

• Рекомендовано введение системных ГКС.

Уровень убедительности рекомендаций С

• При жизнеугрожающих отеках рекомендовано дополнительное введение фуросемида в дозе 40–80 мг в/в.

Уровень убедительности рекомендаций С

• Необходима госпитализация больного в ЛОР-отделение или реанимационное отделение, так как может понадобиться трахеостомия или интубация. [3]

Уровень убедительности рекомендаций С

Комментарии. Достоверных данных об эффективности применения С1-ингибитора и антифибринолитиков у пациентов с III типом НАО в настоящее время нет. Главная цель терапии в такой ситуации состоит в поддержании проходимости дыхательных путей, объема циркулирующей крови (симптоматическая терапия) и отмене приема эстрогенов.[9]

Таблица 2. Рекомендуемые схемы неотложной фармакотерапии НАО (для взрослых и детей старше 12 лет)

Показание	Препарат	Режим применения
Отеки любой локализации, кроме головы, шеи и брюшной полости	?-Аминокапроновая кислота	В/в 150–200 мл 5% р-ра
	Фуросемид	В/в 40–80 мг
Отеки в области головы и шеи, абдоминальный синдром	Икатибант (Фиразир) – детям до 18 лет противопоказан	П/к 3 мл (30 мг), при неэффективности повторить инъекцию через 6 ч
	Ингибитор С1 – донорский или рекомбинантный	Введение по инструкции
	Нативная или свежезамороженная плазма	В/в 250 мл (до 500 мл)
	Фуросемид	В/в 40–80 мг
	Эпинефрин 0,1% р-р	Ингаляционно: 3,0 мл (0,1% эпинефрина + 6,0 мл изотонического р-ра натрия хлорида), при необходимости ингаляцию можно повторить
	Эфедрин 5% р-р	Ингаляционно: по 3–5 мл (1 мл 5% эпинефрина + 20 мл дистиллированной воды), при необходимости ингаляцию можно повторить
Подготовка к экстренному оперативному вмешательству (в день проведения оперативного вмешательства за 1 ч до процедуры)	Ингибитор С1 донорский или рекомбинантный	Введение по инструкции
	Нативная или свежезамороженная плазма	в/в 250–300 мл однократно
	?-Аминокапроновая кислота	в/в 200 мл однократно
Подготовка к плановому оперативному вмешательству, инвазивным методам обследования и экстракции зубов	?-Аминокапроновая кислота	Внутрь 16 г (по 4 г 4 раза в сут) ежедневно в течение 2 сут до операции и в течение 2 сут после ее проведения; в/в 200 мл 5% р-ра перед операцией и 4–5 раз по 100 мл в течение первых суток после операции
	Транексамовая кислота	Внутрь по 1 г 4 раза в сут в течение 2 сут до операции и 2 сут после ее проведения
	Андрогены (даназол, метилтестостерон)	За 7–10 сут до операции назначить профилактическую дозу или, если больные получают планово препараты, дозу увеличить в 2 раза, но не превышая максимально допустимую
	Ингибитор С1 донорский или рекомбинантный	Введение по инструкции перед операцией
	Нативная или свежезамороженная плазма	В/в 250 мл перед операцией

Длительный контроль рецидивирующих отеков

При лечении НАО в период ремиссии терапию подбирают индивидуально в зависимости от тяжести течения заболевания, влияния на качество жизни и клинической ситуации (таблица 3).   [1,3,5,7,13,14,15]

• Рекомендовано назначение ? -аминокапроновой кислоты в дозе 4–16 г в сут (транексамовая кислота 0,5–4 г/сут) [1,3,5,7,13,14,15].

Уровень убедительности рекомендаций С

• Рекомендовано назначение даназола: начальная доза 400–200 мг/сут, затем (по мере получения эффекта) доза снижается до 200–100 мг/сут, возможен прием минимальной дозы через день. [1,3,5,7,13,14,15]

Уровень убедительности рекомендаций С

• Рекомендовано назначение заместительная терапия С1-ингибитором донорским или рекомбинантным.    [1,3,5,6,7,13,14,15]

Уровень убедительности рекомендаций С

Таблица 3. Рекомендуемые схемы фармакотерапии НАО в качестве базисной терапии (для взрослых и детей старше 12 лет)

Группа лекарственных средств	Препараты	Режим применения
Андрогены	Даназол	Начальная доза – 800 мг/сут, снижение до 200 мг/сут
	Метилтестостерон	Начальная доза – 0,01 г/сут, снижение до 0,005–0,0075 г/сут
Антифибринолитические препараты	?-Аминокапроновая кислота	Внутрь 1–4 г 4 раза в сут
	Транексамовая кислота	Внутрь по 1–1,5 г 3–4 раза в сут
Препараты крови	Ингибитор С1 – донорский или рекомбинантный	2 раза в нед

Краткосрочная профилактика

• Рекомендовано перед проведением стоматологических манипуляций или других хирургических процедур проводить премедикацию. Учитывая то, что механическое воздействие может привести к развитию отека при НАО [1,3,5,7,13,14,15,16]

Уровень убедительности рекомендаций С

• Рекомендовано назначение даназола за 7 сут до процедуры 200 мг/сут (если пациент находился на базисной терапии андрогенами, то дозу увеличивают в 2 раза от исходной) и продолжить лечение в течение 3–5 сут после процедуры; в/в капельное введение нативной плазмы в объеме 250–300 мл, 5% р-ра ?-аминокапроновой кислоты в дозе 100–200 мл или ингибитор С1 – донорский или рекомбинантный по инструкции. [1,3,5,6,7,13,14,15,16]

Уровень убедительности рекомендаций С

Не рекомендовано:

• Использовать высокие дозы системных ГКС, антигистаминных препаратов, несмотря на отсутствие эффекта. [3,10]
• Назначать андрогены беременным, кормящим и больным раком предстательной железы. [1,2,17]
• Назначать антифибринолитические препараты пациентам с гиперкоагуляционными состояниями и склонностью к тромбозам. [1,3,5,7,13]
• Запрещено использование препаратов, содержащих эстрогены и иАПФ. [1,3,5,7,13]
• Продолжать медикаментозную терапию вместо своевременной интубации или трахеостомии (редко коникотомии) при выраженном отеке гортани.

Уровень убедительности рекомендаций С

3.2 Хирургическое лечение

При АО в области гортани: необходимо сохранить проходимость дыхательных путей, при необходимости проводят экстренную интубацию или трахеостомию. [1,12]

3.3 Иное лечение

4. Реабилитация

Не разработана

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Первичная профилактика

невозможна

Вторичная профилактика

• Запрещено использование ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (эпросартан, телмисартан, валсартан). [1,3,13]
• Запрещено использование препаратов, содержащих эстрогенные гормоны. [1,3,13]
• Проведение премедикации перед планирующимися оперативными вмешательствами и стоматологическими манипуляциями. [1,3,5,7,13,14,15,16]
• Генетическое консультирование и пренатальная диагностика.[8]
• С осторожностью назначать активаторы плазминогена (стрептокиназа, алтеплаза, актилизе и др.).
• Необходимо избегать необоснованных оперативных вмешательств и других травм, простудных заболеваний, стрессовых ситуаций, воздействия холодового фактора, интенсивной физической нагрузки. [1,3,8]

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Прогноз

• Отек гортани при неоказании своевременной и адекватной терапии фатален.[1,3,8]
• Прогноз благоприятный при адекватной пожизненной терапии.[3]
• Высокая (до 30%) вероятность рождения ребенка с НАО.[8]

6.2 Дальнейшее ведение

• В случае возникновения периферических отеков, не оказывающих серьезного влияния на повседневную активность и трудоспособность больных, рекомендовано только динамическое наблюдение, соблюдение общих рекомендаций врача. При возникновении частых периферических отеков – рекомендовано решение вопроса о назначении плановой терапии. [3]
• При отеке языка, верхних дыхательных путей, появлении затруднения дыхания больным настоятельно рекомендовано  срочно обратиться в ближайшее лечебное учреждение. [1,3]
• Пациенты должны иметь при себе «паспорт больного аллергическим заболеванием» с информацией о заболевании и рекомендациями по оказанию неотложной помощи при обострении.
• Данные о группе крови и резус-факторе.

6.3 Ведение беременных пациенток с НАО

При подготовке женщин, страдающих НАО, к беременности и весь период беременности из медикаментозных средств возможно использование только С1-ингибитора, антифибринолитиков, нативной или свежезамороженной плазмы (алгоритм 2). Назначение Даназола противопоказано в течение всего периода беременности и родов. Показано наблюдение пациенток аллергологом-иммунологом весь период беременности, перед родами аллерголог-иммунолог должен дать рекомендации по сопровождению родов. [1,2,17]

Критерии оценки качества медицинской помощи

№ п/п	Критерии качества	Оценка выполнения
.	Выполнен осмотр врача-отоларинголога и/или врача-реаниматолога пациента с отеком верхних дыхательных путей не позднее 10 минут от момента поступления в стационар	Да/Нет
2.	Выполнен осмотр врачом-реаниматологом и/или хирургом  пациента с абдоминальной атакой не позднее  15 минут от момента поступления в стационар (при наличии признаков септического шока или отека головного мозга)	Да/Нет
3.	Выполнено исследование общего (клинического) анализа крови	Да/Нет
4.	Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (мочевина, креатинин, электролиты, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, билирубин)	Да/Нет
5.	Выполнено определение С-реактивного белока, прокальцитонин	Да/Нет
	Выполнен общий анализ мочи	Да/Нет
6.	Выполнено  определениеуровни С4 компонента системы комплемента	Да/Нет
7.	Выполнено определение наличия антител к С1 ингибитору	Да/Нет
8.	Выполнено назначение икатибанта и/или ингибитора эстеразы С1-человека и/или свежезамороженная плазма для купирования тяжелой атаки	Да/Нет

Список литературы

1. Craig T, Ayg?ren-P?rs?n E, Bork K, Bowen T, Boysen H, Farkas H, Grumach A, Katelaris CH, Lockey R, Longhurst H, Lumry W, Magerl M, Martinez-Saguer I, Ritchie B, Nast A, Pawankar R, Zuraw B, Maurer M. WAO Guideline for the Management of Hereditary Angioedema. World Allergy Organ J. 2012 Dec;5(12):182-99. doi: 10.1097/WOX.0b013e318279affa.
2. Ильина Н. И., Латышева Т. В., Сетдикова Н. Х., Шмаков Р. Г., Латышева Е. А., Юренкова А. А. Ведение больных с первичным иммунодефицитом в акушерстве. Метод. рекомендац. для врачей. Под ред. Р. М. Хаитова, Г. Т. Сухих. М.: Фармарус принт медиа. 2012. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению больных с ангионевротическим отеком. Утверждено РААКИ 2013 году. Москва 2013 год. Стр.17-25
3. Аллергология и иммунология: национальное руководство под редакцией Н.И. Ильиной и Р.М. Хаитова – М. Гэотар-Медиа, 2009 год, с.461-482
4. Аллергология: фармакотерапия без ошибок. Руководство для врачей под редакцией акад. РАН и РАМН Р.М. Хаитова. E-noto, Москва, 2013, с.277-287.
5. Maurer M, Magerl M. Hereditary angioedema: an update on available therapeutic options. J Dtsch Dermatol Ges. 2010 Sep;8(9):663-72. doi: 10.1111/j.1610-0387.2010.07450.x. Epub 2010 Jun 29.
6. Bork K. Pasteurized and nanofiltered, plasma-derived C1 esterase inhibitor concentrate for the treatment of hereditary angioedema. Immunotherapy. 2014;6(5):533-51. doi: 10.2217/imt.14.33. Epub 2014 Mar 17.
7. Bowen T, Cicardi M, Farkas H, Bork K, Longhurst HJ, Zuraw B, Aygoeren-P?rs?n E, Craig T, Binkley K, Hebert J, Ritchie B, Bouillet L, Betschel S, Cogar D, Dean J, Devaraj R, Hamed A, Kamra P, Keith PK, Lacuesta G, Leith E, Lyons H, Mace S, Mako B, Neurath D, Poon MC, Rivard GE, Schellenberg R, Rowan D, Rowe A, Stark D, Sur S, Tsai E, Warrington R, Waserman S, Ameratunga R, Bernstein J, Bj?rkander J, Brosz K, Brosz J, Bygum A, Caballero T, Frank M, Fust G, Harmat G, Kanani A, Kreuz W, Levi M, Li H, Martinez-Saguer I, Moldovan D, Nagy I, Nielsen EW, Nordenfelt P, Reshef A, Rusicke E, Smith-Foltz S, Sp?th P, Varga L, Xiang ZY. 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010 Jul 28;6(1):24. doi: 10.1186/1710-1492-6-24.
8. Caballero T, Baeza ML, Caba?as R, Campos A, Cimbollek S, G?mez-Traseira C, Gonz?lez-Quevedo T, Guilarte M, Jurado-Palomo GJ, Larco JI, L?pez-Serrano MC, L?pez-Trascasa M, Marcos C, Mu?oz-Caro JM, Pedrosa M, Prior N, Rubio M, Sala-Cunill A; Consensus statement on the diagnosis, management, and treatment of angioedema mediated by bradykinin. Part I. Classification, epidemiology, pathophysiology, genetics, clinical symptoms, and diagnosis. Spanish Study Group on Bradykinin-Induced Angioedema; Grupo Espa?ol de Estudio del Angioedema mediado por Bradicinina. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21(5):422-41; quiz 333-347.
9. Cicardi M, Aberer W, Banerji A, Bas M, Bernstein JA, Bork K, Caballero T, Farkas H, Grumach A, Kaplan AP, Riedl MA, Triggiani M, Zanichelli A, Zuraw B;HAWK under the patronage of EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology). Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy. 2014 May;69(5):602-16. doi: 10.1111/all.12380. Epub 2014 Mar 27.
10. Bradykinin-Mediated Angioedema N Engl J Med 2002; 347:621-622August 22, 2002DOI: 10.1056/NEJM200208223470820
11. Клиническая аллергология: рук-во для практических врачей/Под ред. Акад. РАМН, проф Р.М. Хаитова  М.: МЕДпресс-информ, 2002. 342-360.
12. Betschel S1, Badiou J2, Binkley K1, H?bert J3, Kanani A4, Keith P5, Lacuesta G6, Yang B7, Ayg?ren-P?rs?n E8, Bernstein J9, Bork K10, Caballero T11,Cicardi M12, Craig T13, Farkas H14, Longhurst H15, Zuraw B16, Boysen H17, Borici-Mazi R18, Bowen T19, Dallas K20, Dean J21, Lang-Robertson K1,Laram?e B22, Leith E23, Mace S1, McCusker C24, Moote B25, Poon MC26, Ritchie B27, Stark D4, Sussman G1, Waserman S5. Canadian hereditary angioedema guideline. Allergy Asthma Clin Immunol. 2014 Oct 24;10(1):50. doi: 10.1186/1710-1492-10-50. eCollection 2014.
13. Caballero T, Baeza ML, Caba?as R, Campos A, Cimbollek S, G?mez-Traseira C, Gonz?lez-Quevedo T, Guilarte M, Jurado-Palomo J, Larco JI, L?pez-Serrano MC, L?pez-Trascasa M, Marcos C, Mu?oz-Caro JM, Pedrosa M, Prior N, Rubio M, Sala-Cunill A; Spanish Study Group on Bradykinin-Induced Angioedema (SGBA). Consensus statement on the diagnosis, management, and treatment of angioedema mediated by bradykinin. Part II. Treatment, follow-up, and special situations. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21(6):422-41; quiz 442-3.
14. Cicardi M, Craig TJ, Martinez-Saguer I, H?bert J, Longhurst HJ. Review of recent guidelines and consensus statements on hereditary angioedema therapy with focus on self-administration. Int Arch Allergy Immunol. 2013;161 Suppl 1:3-9. doi: 10.1159/000351232. Epub 2013 May 28.
15. Cicardi M, Bork K, Caballero T, Craig T, Li HH, Longhurst H, Reshef A, Zuraw B; HAWK (Hereditary Angioedema International Working Group). Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group.Allergy. 2012 Feb;67(2):147-57. doi: 10.1111/j.1398-9995.2011.02751.x. Epub 2011 Nov 30.
16. Farkas H, Zotter Z, Csuka D, Szab? E, N?benf?hrer Z, Temesszentandr?si G, Jakab L, Varga L, Harmat G, Kar?di I.Short-term prophylaxis in hereditary angioedema due to deficiency of the C1-inhibitor--a long-term survey. Allergy. 2012 Dec;67(12):1586-93. doi: 10.1111/all.12032. Epub 2012 Oct 1.
17. Caballero T1, Farkas H, Bouillet L, Bowen T, Gompel A, Fagerberg C, Bj?kander J, Bork K, Bygum A, Cicardi M, de Carolis C, Frank M, Gooi JH, Longhurst H, Mart?nez-Saguer I, Nielsen EW, Obtulowitz K, Perricone R, Prior N; C-1-INH Deficiency Working Group.International consensus and practical guidelines on the gynecologic and obstetric management of female patients with hereditary angioedema caused by C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2012 Feb;129(2):308-20. doi: 10.1016/j.jaci.2011.11.025. Epub 2011 Dec 24.

Приложение А1. Состав рабочей группы

1. Хаитов Рахим Мусаевич – академик РАН, председатель профильной комиссии по аллергологии и иммунологии, президент Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), научный руководитель ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России. Телефон: 8 (499) 617-78-44.
2. Вишнева  Елена Александровна – заместитель директора по научной работе НИИ педиатрии, заведующий отделом стандартизации и клинической фармакологии ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава РФ, к.м.н. Телефон: 8 (499) 783-27-93.
3. Данилычева Инна Владимировна – ведущий научный сотрудник отделения аллергологии и иммунотерапии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, к.м.н. Телефон: 8 (499) 618-28-75.
4. Демко Ирина Владимировна – главный внештатный аллерголог-иммунолог Красноярского края, Сибирского и Дальневосточного Федеральных округов, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней Красноярского медицинского университета. Телефон: 8 (913) 507-84-08.
5. Елисютина Ольга Гурьевна – старший научный сотрудник аллергологии и иммунопатологии кожи ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, врач аллерголог-иммунолог, к.м.н. Телефон: 9 (499) 618-26-58.
6. Ильина Наталья Ивановна – вице-президент Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), д.м.н., профессор, заместитель директора  ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России по клинической работе – главный врач. Телефон: 8 (499) 617-08-00.
7. Курбачева Оксана Михайловна – главный внештатный аллерголог-иммунолог Центрального Федерального округа, д.м.н., профессор, заведующий отделением бронхиальной астмы ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России. Телефон: 8 (499) 618-24-60.
8. Латышева Елена Александровна – старший научный сотрудник отделения иммунопатологии взрослых ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, к.м.н., доцент кафедры Клиническая иммунологии факультета МБФ ГОУ ВПО РНИМУ им. Пирогова. Телефон: 8 (499) 612-77-73.
9. Латышева Татьяна Васильевна – д.м.н., профессор кафедры клинической аллергологии и иммунологии ФПДО МГМСУ, заведующий отделением иммунопатологии взрослых ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России. Телефон: 8 (499) 617-80-85.
10.  Лусс Людмила Васильевна – заведующий научно-консультативным отделением ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, д.м.н., профессор кафедры клинической аллергологии и иммунологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова. Телефон: 8 (499) 617-36-18.
11.  Мясникова Татьяна Николаевна – старший научный сотрудник отделения иммунопатологии взрослых ФГБУ “ГНЦ Институт иммунологии” ФМБА России. Врач аллерголог-иммунолог., к.м.н. Телефон: 8 (499) 612-88-29.
12.  Намазова Лейла Сеймуровна – заместитель директора по научной работе ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава РФ, директор НИИ педиатрии,  член-корреспондент РАН, д.м.н., профессор. Телефон 8 (495) 935-64-00.
13.  Павлова Ксения Сергеевна –  ведущий научный сотрудник отделения бронхиальной астмы ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, к.м.н. Телефон: 8 (499) 618-25-26
14.  Пампура Александр Николаевич – руководитель отдела аллергологии и клинической иммунологии ОСП «НИКИ педиатрии имени академика Ю.Е.Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, д.м.н., профессор. Телефон: 8 (926) 227-68-10.
15.  Сетдикова Наиля Харисовна – ведущий научный сотрудник отделения иммунопатологии клиники ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, врач аллерголог-иммунолог высшей категории, д.м.н., доцент кафедры клинической аллергологии и иммунологии ФПДО МГМСУ. Телефон: 8 (499) 612-88-29.
16.  Сизякина Людмила Петровна – главный внештатный аллерголог-иммунолог Ростовской области и Южного Федерального округа, заведующий кафедрой аллергологии-иммунологии Ростовского Государственного медицинского университета, д.м.н., профессор.

Телефон: 8 (861) 268-49-56.

17.  Фассахов Рустем Салахович – главный внештатный аллерголог-иммунолог Республики Татарстан и Приволжского Федерального округа, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой аллергологии-иммунологии Казанской медицинской академии. Телефон: 8 (843) 521-48-26.
18.  Феденко Елена Сергеевна – заведующий отделением аллергологии и иммунопатологии кожи ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, д.м.н., профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФМБА России. Телефон: 8 (499) 618-24-41.
19.  Шульженко Андрей Евгеньевич – д.м.н., профессор кафедры клинической аллергологии и иммунологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова, заведующий отделением аллергологии и иммунотерапии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России. Телефон: 8 (499) 617-81-44.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

врач-аллерголог-иммунолог;

врач-анестезиолог-реаниматолог;

врач-гастроэнтеролог;

врач-гематолог;

врач-генетик;

врач-дерматовенеролог;

врач-детский хирург;

врач здравпункта;

врач клинической лабораторной диагностики;

врач-лабораторный генетик;

врач общей практики (семейный врач);

врач-ортодонт;

врач-оториноларинголог;

врач-офтальмолог;

врач-педиатр городской (районный);

врач-педиатр участковый;

врач по медико-социальной экспертизе;

врач приемного отделения;

врач скорой медицинской помощи;

врач-стоматолог;

врач-стоматолог детский;

врач-стоматолог-ортопед;

врач-стоматолог-терапевт;

врач-стоматолог-хирург;

врач-терапевт;

врач-терапевт подростковый;

врач-терапевт участковый;

врач-терапевт участковый цехового врачебного участка;

врач-хирург;

врач-челюстно-лицевой хирург;

врач-эндоскопист;

старший врач станции (отделения) скорой медицинской помощи;

старший врач станции (отделения) скорой медицинской помощи горноспасательных частей;

судовой врач;

Таблица П1. Уровни достоверности доказательств по рейтинговой схеме для оценки силы рекомендаций.

Уровень достоверности		Описание уровней достоверности
А	Высокая достоверность	Основана на заключениях систематических обзоров рандомизированных контролируемых испытаний. Систематический обзор получают путём системного поиска данных из всех опубликованных клинических испытаний, критической оценки их качества и обобщения результатов методом метаанализа.
В	Умеренная достоверность	Основана на результатах, по меньшей мере, одного независимого рандомизированного контролируемого клинического испытания.
С	Ограниченная достоверность	Основана на результатах, по меньшей мере, одного клинического испытания, не удовлетворяющего критериям качества, например, без рандомизации.
D	Неопределенная достоверность	Утверждение основано на мнении экспертов; клинические исследования отсутствуют.

Таблица П2. Уровни убедительности рекомендаций по шкале GRADE

Уровень	Описание
Сильный	когда польза от назначения терапии или определенного действия явно превышают риск развития нежелательных явлений
Слабый	когда польза от назначения терапии или определенного действия не превышают риск развития нежелательных явлений или слабо превышают.

Порядок обновления клинических рекомендаций

Рекомендации обновляются 1 раз в 3 года.

Приложение А3. Связанные документы

1. Приказ Минздравсоцразвития России№60н от 4 февраля 2010г. Об утверждении порядка оказания медицинской помощи больным с аллергическими заболеваниями и болезнями, ассоциированными с иммунодефицитами. Зарегистировано в Минюсте 3 марта 2010б № 16543.
2. Постановление Правительства РФ от 26.04.2012 N 403 "О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента"
3. Требования по оформлению клинических рекомендаций для размещения в рубрикаторе. МЗ РФ 2016.
4. Рекомендации по разработке алгоритмов действия врача. МЗ РФ 2016.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Наследственный ангиооотек (НАО) – редкое заболевание, связанное со снижением или недостаточной функциональной активностью С1 ингибитора системы комплемента человека 2, что приводит к развитию частых  отеков различных частей тела: рук, ног, лица, брюшной полости, гортани.

Отеки органов брюшной полости выражаются сильными болями в животе, тошнотой, рвотой, жидким стулом и нередко ошибочно трактуются как отравление или как острая хирургическая патология, что приводит необоснованным хирургическим вмешательствам. Отеки гортани могут привести к удушью, поэтому они потенциально опасны для жизни, при их развитии обязательная госпитализация в многопрофильный стационар.

НАО – это наследственное заболевание. При обнаружении заболевания у одного из членов семьи все отельные должны быть обследованы. У четверти пациентов нет предшествующего семейного анамнеза болезни. Риск наследования НАО ребенком равен 50%.

Пациенты должны быть обеспечены препаратами для купирования отеков и обучены технике их введения. Препараты для купирования отеков должны всегда находиться при пациенте.

Пациентам запрещено применение, ингибиторов АПФ/блокаторов АТ-рецепторов, эстроген-содержащих препаратов (контрацептивов, заместительной гормональной терапии), так как данные препараты могу привести к появлению отеков ( в том числе жизнеугрожающей локализации).

Рекомендуется избегать механического воздействия (давление, ушиб и т.д.) на мягкие ткани и слизистые оболочки. Категорически запрещены занятия, связанные с физическим, механическим, психоэмоциональным напряжением, переохлаждением. Противопоказана работа, сопряженная с высокой физической нагрузкой, опасностью травматизации. Все указанные факторы могут приводить к обострению заболевания, появлению отеков (в том числе жизнеугрожающей локализации).

Своевременная и адекватная коррекция любой сопутствующей патологии, в том числе эндокринных, неврологических нарушений. Регулярная санация очагов хронической инфекции. Так как обострение любой сопутствующей патологии может привести к утяжелению течения основного заболевания.

Приложение Г.

1. Алгоритм лечения больных с НАО (D84.1)

2 Алгоритм оказания экстренной помощи при развитии ангиооотека в завимости от локализации при НАО

 

3. Алгоритм лечения больных с НАО (D84.1)