Дерматит герпетиформный. Клинические рекомендации.

Оглавление

• Термины и определения
• 1. Краткая информация
• 2. Диагностика
• 3. Лечение
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
• Приложение А3. Связанные документы
• Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
• Приложение В. Информация для пациентов

Термины и определения

Герпетиформный дерматит (dermatitis herpetiformis Duhring; болезнь Дюринга) – воспалительное заболевание кожи, ассоциированное с глютеновой энтеропатией и характеризующееся полиморфными зудящими высыпаниями, хроническим рецидивирующим течением, гранулярным отложением IgA в сосочках дермы.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Герпетиформный дерматит (dermatitis herpetiformis Duhring; болезнь Дюринга) – воспалительное заболевание кожи, ассоциированное с глютеновой энтеропатией и характеризующееся полиморфными зудящими высыпаниями, хроническим рецидивирующим течением, гранулярным отложением IgA в сосочках дермы.

1.2 Этиология и патогенез

Герпетиформный дерматит, как и глютен чувствительная энтеропатия ассоциирован с гаплотипом HLA-DQ2 и HLA-DQ8 [1] [12]. Примерно у 5 % пациентов с целиакей развивается Герпетиформный дерматит [13 2].

Потенциальные механизмы развития ГД при глютеновой энтеропатии:

• После употребления и переваривания пищи, содержащей глютен, глиадин всасывается через слизистую тонкой кишки
• Глиадин дезаминируется тканевой трансглютаминазой в слизистой тонкой кишки, формируются ковалентные перекрестные связи между глиадином и трансглютаминазой.
• Дезаминированные пептиды глиадина связваются с молекулами HLA DQ2 или HLA DQ8 на антиген-презентирующих клетках, где они распознаются Т-хелперами.
• Затем активированные Т-клетки вырабатывают провоспалительные цитокины и матриксные медаллопротеиназы, которые стимулируют повреждение слизистой кишки и продукцию В-клетками антител против тканевой трансглютаминазы.
• С течением времени, может возникнуть генерализация эпитопа (формирование иммунного ответа против эндогенного антигена или множественных эндогенных антигенов вследствие его/их экспозиции во время повреждения тканей) и внести вклад в продукцию антител, способных связываться с эпидермальной трансглютаминазой.
• IgA антитела к эпидермальной трансглютаминазе распространяются с кровотоком, в результате достигают кожи, и объединяются с эпидермальной трансглютаминазой в дерме.
• Отложение иммунных комплексов в дерме стимулирует хемотаксис нейтрофилов и протеолитическое расщепление до lamina lucida, приводящее к формированию пузырей [14].

1.3 Эпидемиология

Герпетиформный дерматит (ГД) – редкий дерматоз, чаще встречающийся у жителей Северной Европы.

По данным эпидемиологических исследований, проведенных в Северной Европе, в различных странах заболеваемость ГД колеблется от 0,4 до 3,5 случаев на 100 000 населения в год, распространенность – от 1,2 до 75,3 случаев на 100 000 населения [ 3-10 ].

Обычно заболевание начинается в возрасте 30–40 лет, однако может развиться в детском и пожилом возрасте [11]. Мужчины болеют чаще женщин; соотношение заболеваемости мужчин и женщин варьирует от 1,1:1 до 1,9:1 [12 ].

По данным официальных государственных статистических наблюдений, в 2014 году распространенность ГД в Российской Федерации составила 2,0 случаев на 100 тысяч населения в возрасте 18 лет и старше, заболеваемость – 0,8 случаев на 100 тысяч населения в возрасте 18 лет и старше. [13 ]

Герпетиформный дерматит, как и глютен-чувствительная энтеропатия (целиакия), ассоциирован с гаплотипами HLA-DQ2 и HLA-DQ8 [ 14 ]. Примерно у 5% пациентов с глютеновой энтеропатией развивается ГД [2,15 ].

1.4 Кодирование по МКБ 10

Другие буллезные изменения (L13)

L13.0 Дерматит герпетиформный

Болезнь Дюринга

1.5 Классификация

Общепринятой классификации не существует.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Болные предъявляют жалобы на  интенсивный зуд и высыпания.

Заболевание характеризуется хроническим рецидивирующим течением со сменой рецидивов периодами медикаментозных или спонтанных полных ремиссий продолжительностью от нескольких недель до нескольких лет. Спонтанные ремиссии возможны у 10–25% больных.

Уровень убедительности рекомендаций ­­ - не применимо (уровень достоверности доказательств – не применимо).

2.2 Физикальное обследование

Для ГД характерны полиморфизм, группировка и симметричность высыпаний. Высыпания локализуются преимущественно на разгибательных поверхностях конечностей, волосистой части головы, плечах, коленях, локтях, крестце, ягодицах, сопровождаются зудом. Сыпь представлена пятнами, волдырями, папулами и пузырями различной величины. Пузыри напряженные, с плотной покрышкой, наполненные прозрачным или мутным, иногда геморрагическим содержимым, образуются на гиперемированном отечном основании. Пузыри вскрываются, образуя эрозии, которые быстро эпителизируются, оставляя гиперпигментацию. Иногда поражение кожи носит локализованный характер. Поражение слизистой оболочки полости рта наблюдается редко. Общее состояние больных удовлетворительное.

Наблюдаемая иногда мономорфность высыпаний позволила выделить ряд клинических форм ГД [ 11]:

• буллезная;
• герпесоподобная;
• трихофитоидная;
• строфулезная.

Уровень убедительности рекомендаций ­­ - не применимо (уровень достоверности доказательств – не применимо).

2.3 Лабораторная диагностика

Рекомендуется:

•  исследование содержимого пузырей на эозинофилию;
• гистологическое исследование биоптата кожи, полученного из свежего очага поражения, содержащего полость (пузырь) позволяет выявить субэпидермальное расположение полости, содержащей фибрин, нейтрофильные и эозинофильные лейкоциты;
• исследование биоптата кожи методом прямой иммунофлюоресценции позволяет выявить зернистые отложения иммуноглобулина класса А в сосочковом слое дермы;
• исследование сыворотки крови методом ИФА:

определение содержания IgA-антител к тканевой трансглютаминазе в крови;

определение содержания IgA-антител к эндомизию в крови.

Для выявления ассоциированных с ГД заболеваний возможно проведение дополнительных исследований:

• биопсии тонкой кишки (в редких случаях по рекомендации гастроэнтеролога);
• определения маркеров мальабсорбции (уровня железа, витамина В12, фолиевой кислоты в сыворотке крови);
• скрининга на другие аутоиммуные заболевания:

определение содержания неспецифических антител в крови: антител к тиреопероксидазе (обнаруживаются приблизительно у 20% больных ГД) и к париетальным клеткам желудка (у 10–25% больных ГД), антинуклеарных антител;

тестирование для выявления заболеваний щитовидной железы (исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ), общего трийодтиронина (Т3) в крови, общего тироксина (Т4) в сыворотке крови);

типирование на антигены гистосовместимости второго типа (HLA II): DQ2, DQ8.

Уровень убедительности рекомендаций ­­ (уровень достоверности доказательств - не применимо).

2.4 Инструментальная диагностика

Не применяется.

2.5 Иная диагностика

Рекомендуется

• Консультации гастроэнтеролога – при наличии жалоб, обусловленных поражением кишечника (боли в животе, диарея), для исключения глютеновой энтеропатии.
• диетолога – при необходимости коррекции диеты с исключением глютенсодержащих продуктов;
• эндокринолога – с целью выявления и терапии аутоиммунных заболеваний щитовидной железы.

Уровень убедительности рекомендаций ­­ - не применимо (уровень достоверности доказательств – не применимо)

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

• Основу терапии составляет безглютеновая диета, приводящая к разрешению кожного процесса, устранению энтеропатии, исчезновению IgA- антител к глиадину, эндомизию и тканевой трансглютаминазе Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2++) [15]
• дапсон** 1 мг на кг массы тела перорально в сутки в течение 1–2 лет (до наступления стойкого эффекта безглютеновой диеты) Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2++) [15]

или

• сульфасалазин** перорально в дозе 1–2 г в сутки. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2++)  [15].
• Примечание. В инструкции по медицинскому применению сульфасалазина дерматит герпетиформный не включен в показания к применению препарата.

Антигистаминные препараты Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)  (D)

Антигистаминные препараты могут применяться для контроля зуда, чередуясь при необходимости каждые 10 дней  [  16, 17]:

• клемастин 1 мг перорально 2 раза в сутки в течение 7–10 дней.

или

• хлоропирамин** 25 мг перорально 1–2 раза в сутки в течение 7–10 дней

или

• лоратадин** 10 мг 1 раз в сутки перорально в течение 7–10 дней

или

• мебгидролин 50–200 мг перорально 1–2 раза в сутки в течение 7–10 дней.

При выраженном зуде показано парентеральное введение антигистаминных препаратов:

• клемастин 2 мг внутримышечно на ночь в течение 7 дней

или

• хлоропирамин** 20–40 мг внутримышечно на ночь в течение 7 дней.

Наружная терапия

Глюкокортикостероидные препараты

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3) (D)

Топические глюкокортикостероидные препараты могут применяться при выраженном зуде для его уменьшения [ 15]:

• клобетазола пропионат 0,05% мазь, крем на очаги поражения 1 раз в сутки

или

• триамцинолон 0,1% мазь на очаги поражения 2 раза в сутки

или

• бетаметазон** 0,01% мазь на очаги поражения 2 раза в сутки

Обработка пузырей и эрозий

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3) (D) [ 11 ]:

Область пузырей, эрозий обрабатывают раствором анилиновых красителей, при наличии вторичной инфекции – аэрозолями, содержащими глюкокортикостероиды и антибактериальные препараты. На эрозии в области слизистой оболочки полости рта наносят антисептические растворы для полосканий.

Лечение детей

Рекомендуемая дозировка дапсона** у детей – 2 мг на кг массы тела в сутки [16]. 

3.2 Хирургическое лечение

Не применяется.

3.3 Иное лечение

Не применяется. 

4. Реабилитация

Не применяется.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

• Первичная профилактика дерматита герпетиформного не разработана. Мерой вторичной профилактики является соблюдение безглютеновой диеты больными дерматитом герпетиформным и глютеновой энтеропатией (целиакией).
•  В случае отсутствия эффекта от терапии дапсоном в дозировке 1 мг на кг массы тела в сутки дозировка препарата может быть повышена до 150–200 мг в сутки кратким курсом или может быть назначена терапия сульфасалазином перорально.

Уровень убедительности рекомендаций ­­ - не применимо (уровень достоверности доказательств – не применимо).

Критерии оценки качества медицинской помощи

Список литературы

1. Bonciani D., Verdelli A., Bonciolini V. et al. Dermatitis herpetiformis: from the genetics to the development of skin lesions. Clin Dev Immunol 2012; 2012: 239691
2. Herrero-Gonz?lez J.E. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of dermatitis herpetiformis. Actas Dermosifiliogr 2010; 101 (10): 820–826.
3. Reunala T., Lokki J. Dermatitis herpetiformis in Finland. Acta Derm Venereol 1978; 58: 505–510.
4. Mobacken H., Kastrup W., Nilsson L.A. Incidence and prevalence of dermatitis herpetiformis in western Sweden. Acta Derm Venereol 1984; 64: 400–404.
5. Salmi T.T., Hervonen K., Kautiainen H. et al. Prevalence and incidence of dermatitis herpetiformis: a 40-year prospective study from Finland. Br J Dermatol 2011; 165: 354–359.
6. Christensen O.B., Hinds?n M., Svensson A. Natural history of dermatitis herpetiformis in southern Sweden. Dermatologica 1986; 173: 271–277.
7. Burrows D. The prevalence of dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol 1972; 86: 437.
8. Buckley D.B., English J., Molloy W. et al. Dermatitis herpetiformis: a review of 119 cases. Clin Exp Dermatol 1983; 8: 477–487.
9. Gawkrodger D.J., Blackwell J.N., Gilmour H.M. et al. Dermatitis herpetiformis: diagnosis, diet and demography. Gut 1984; 25: 151–157.
10. Moi H. Incidence and prevalence of dermatitis herpetiformis in a country in central Sweden, with comments on the course of the disease and IgA deposits as diagnostic criterion. Acta Derm Venereol 1984; 64: 144–150.
11. Самцов А.А., Белоусова И.Э.: Буллезные дерматозы. Монография.- Спб ООО « Издательско-полиграфическая компания «КОСТА» 2012,-144 с.
12. Salmi T.T., Hervonen K., Kautiainen H. et al. Prevalence and incidence of dermatitis herpetiformis: a 40-year prospective study from Finland. Br J Dermatol 2011; 165: 354.
13. Форма Федерального статистического наблюдения №12 «Сведения о числе заболеваний, зарегистрированных у пациентов, проживающих в районе обслуживания медицинской организации за 2014 г.».
14. Bonciani D., Verdelli A., Bonciolini V. et al. Dermatitis herpetiformis: from the genetics to the development of skin lesions. Clin Dev Immunol 2012; 2012: 239691.
15. Caproni M., Antiga E., Melani L., Fabbri P. Italian Group for Cutaneous Immunopathology. Guidelines for the diagnosis and treatment of dermatitis herpetiformis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;23 (6): 633–638.
16. Ingen-Housz-Oro S., Joly P., Bernard P. et al.; Centres de r?f?rence des maladies bulleuses auto-immunes. Soci?t? Fran?aise de Dermatologie.Dermatitis herpetiformis. Guidelines for the diagnosis and treatment. Centres de r?f?rence des maladies bulleuses auto-immunes. Soci?t? Fran?aise de Dermatologie (in French). Ann Dermatol Venereol 2011; 138 (3): 271–273.
17. Bolotin D., Petronic-Rosic V. Dermatitis herpetiformis. Part II: diagnosis, management and prognosis. J Am Acad Dermatol 2011; 64: 1027–1034.

Приложение А1. Состав рабочей группы

1. Кубанова Анна Алексеевна – академик РАН,  доктор медицинских наук, профессор, Президент Российского общества дерматовенерологов и косметологов. Конфликт интересов отсутствует.
2. Кубанов Алексей Алексеевич – доктор медицинских наук, профессор, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов. Конфликт интересов отсутствует.
3. Карамова Арфеня Эдуардовна – кандидат медицинских наук, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов. Конфликт интересов отсутствует.
4. Знаменская Людмила Федоровна – доктор медицинских наук, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов. Конфликт интересов отсутствует.
5. Чикин Вадим Викторович – кандидат медицинских наук, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов. Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория клинических рекомендаций:

1. Врачи-специалисты: дерматовенерологи;
2. Ординаторы и слушатели циклов повышения квалификации по указанным специальностям.

Таблица П1- Уровни достоверности доказательств

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Порядок обновления клинических рекомендаций

Рекомендации в предварительной версии рецензируются независимыми экспертами. Комментарии, полученные от экспертов, систематизируются и обсуждаются членами рабочей группы. Вносимые в результате этого изменения в рекомендации или причины отказа от внесения изменений регистрируются.

Предварительная версия рекомендаций выставляется для обсуждения на сайте ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России для того, чтобы лица, не участвующие в разработке рекомендаций, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно анализируются членами рабочей группы.

Приложение А3. Связанные документы

Данные клинические рекомендации разработаны с учётом следующих нормативно-правовых документов:

1. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «дерматовенерология», утвержденный Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 924н от 15 ноября 2012 г.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

1. Больным необходимо соблюдать диету. Из рациона должны быть полностью устранены пшеница, ячмень, рожь, овес и другие злаки. Также необходимо исключить продукты, содержащие йод (продукты моря, фейхоа, хурма и др.).
2. Безглютеновая диета приводит к регрессу высыпаний через 1–2 года, однако герпетиформный дерматит неизменно рецидивирует в течение 12 недель после повторного поступления глютена с пищей, в связи с чем пациенты должны пожизненно придерживаться диеты. Только у 10–20% больных развивается иммунная толерантность, и появляется возможность придерживаться обычной диеты после нескольких лет строгой безглютеновой диеты; это наиболее часто наблюдается в случаях начала заболевания в детском возрасте и у пациентов, получавших дапсон.
3. Строгое соблюдение безглютеновой диеты в течение длительного времени приводит к уменьшению потребности в лекарствах, снижению риска развития лимфом кишечника, разрешению кожных высыпаний и симптомов энтеропатии/мальабсорбции.