Золинза - инструкция по применению

Официальная инструкция, зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)
См. откуда получены инструкции МЕДИ РУ
Аналоги, статьи Комментарии

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Золинза®

Торговое наименование препарата

Золинза®

Международное непатентованное наименование

Вориностат

Состав

На 1 капсулу:

Содержимое капсулы

Активное вещество: вориностат 100,0 мг

Вспомогательные вещества:целлюлоза микрокристаллическая 44,33 мг, кроскармеллоза натрия 4,500 мг, магния стеарат 1,170 мг.

Оболочка капсулы:

титана диоксид (Е171) 2,9079 %, желатин до 100 %.

Чернила:

Опакод черный (Opacode Black) S-l-17822: шеллака глазури 45% раствор в этаноле 44,5%, краситель железа оксид черный 23,4%, бутанол 16,6%, изопропанол 12,5 %, пропиленгликоль 2,0 %, аммония гидроксид 28 % 1,0 %. или

Опакод черный (Opacode Black) S-1-17823: шеллака глазури 45% раствор в этаноле 44,5%, краситель железа оксид черный 23,4%, бутанол 2,2%, изопропанол 26,9 %, пропиленгликоль 2,0 %, аммония гидроксид 28 % 1,0 %.

Описание

Твердые желатиновые непрозрачные капсулы белого цвета (размер 3) с черной надписью "568" и белой надписью на черном фоне "100 mg". Содержимое капсул: порошок от белого до светло- оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - ингибитор гистон-деацетилазы

Код АТХ

L01XX38

Фармакодинамика:

Вориностат является мощным ингибитором гистон-деацетилаз (HDAC) - HDAC1 HDAC2 и HDAC3 (Класс I) а также HDAC6 (класс II) (ПК50 < 86 нмоль/л). Эти ферменты катализируют отщепление ацетильной группы от лизиновых остатков белков в том числе гистонов и белков-факторов транскрипции. Противоопухолевая активность вориностата обусловлена подавлением активности HDAC с последующим накоплением ацетилированных белков включая гистоны. Ацетилирование гистонов вызывает транскрипционную активацию генов в том числе генов-супрессоров опухолей. Их экспрессия в свою очередь индуцирует дифференцировку или апоптоз клеток и подавление опухолевого роста.Концентрация вориностата вызывающая аккумуляцию ацетилированных гистонов также обусловливает остановку клеточного цикла дифференцировку или апоптоз видоизмененных клеток.

По данным исследований на клеточных культурах вориностат индуцирует апоптоз у большого числа видоизмененных (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии включая лучевую терапию и химиотерапию ингибиторами киназ цитотоксическими препаратами и индукторами дифференцировки клеток. In vivo вориностат продемонстрировал противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты молочной железы и толстой кишки человека.

Фармакокинетика:

Всасывание

После однократного перорального приема вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей пациентами с рефрактерными или рецидивирующими распространенными опухолями средние значения ± стандартное отклонение площади под кривой "концентрация - время" (AUC) максимальной плазменной концентрации препарата (Cmax и медианы (диапазона) времени достижения максимальной концентрации (Cmax) составили 55 ± 1.8 мкмоль/лхчас 12 ± 062 мкмоль/л и 4 (2-10) ч соответственно.

После однократного перорального приема препарата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC Cmax и медианы Tmax составили 42 ±19 мкмоль/л*час 12 ± 035 мкмоль/л и 15 (05-10) ч соответственно. Таким образом одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления Tmax на 25 ч) по сравнению с приемом препарата натощак. В целом предполагается что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости.

При пероральном многократном приеме вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC Cmax и медианы Tmax в равновесном состоянии составили 60 ± 20 мкмоль/л ч 12 ±053 мкмоль/л и 4 (05-14) ч соответственно.

Распределение

В диапазоне плазменных концентраций от 05 до 50 мкг/мл примерно 71% вориностата связывается с белками плазмы. Вориностат быстро проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15мг/кг и 150мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции чем у человека по данным AUC0-24) с достижением трансплацентарного равновесия примерно в течение 30 мин после введения.

Метаболизм

Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим β-окислением.

Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов - О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты в сыворотке крови превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно. Проведенные исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию препарата ферментами системы цитохрома Р450 (CYP).

Выведение

Вориностат преимущественно метаболизируется в печени. Почками выводится в неизмененном виде менее 1% введенной дозы. Следовательно почечная экскреция практически не влияет на выведение препарата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата - О- глюкуронид вориностата в количестве 16 ± 58% от введенной дозы вориностата и 4-анилино-4-оксобутановую кислоту в количестве 36 ± 86% от введенной дозы вориностата. Таким образом количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем 52 ± 133% от принятой дозы вориностата. Период полувыведения вориностата и О-глюкуронида составил около 20 ч а период полувыведения 4- анилино-4-оксобутановой кислоты примерно 11 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным анализа ограниченного объема данных пол раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры вориностата.

Дети

Фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Вориностат противопоказан к применению у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени препарат необходимо применять с осторожностью. Эти рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований у пациентов с легкой (общий билирубин выше верхнего предела нормы (>10=15) или общий билирубин ниже или соответствует верхнему пределу нормы и активность аспартатаминотрансферазы выше верхнего предела нормы) средней (общий билирубин в 15-3 раза выше верхнего предела нормы) и тяжелой (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы) степенями печеночной недостаточности. Эти исследования предполагают что у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности после приема вориностата риск дозозависимой токсичности выше чем у пациентов без нарушений функции печени (даже при приеме сниженной дозы препарата).

Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно.

В целом из исследований исключили пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Однако есть ограниченное число пациентов с печеночной недостаточностью средней степени которые были включены в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимого различия в развитии побочных эффектов связанных с функцией печени у пациентов с печеночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетические параметры вориностата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить что почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.

Показания:

Препарат Золинза® показан для лечения кожной Т-клеточной лимфомы которая прогрессирует персистирует или рецидивирует несмотря на проведенную системную терапию.

Противопоказания:

- Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;

- Тяжелая степень печеночной недостаточности;

- Детский возраст до 18 лет;

- Беременность и кормление грудью.

С осторожностью:

- Умеренная степень печеночной недостаточности;

- Тромбоэмболии в анамнезе;

- Исходные тошнота рвота и диарея (должны быть устранены до начала лечения);

- Диабет и риск развития диабета.

Беременность и лактация:

Не проводилось адекватно-контролируемых исследований препарата ЗОЛИНЗА® у беременных. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения препаратом ЗОЛИНЗА®. Если необходимость в лечении препаратом ЗОЛИНЗА® возникает в период беременности или если беременность наступает во время лечения пациентка должна быть осведомлена о потенциальном вреде лечения для плода. Отсутствуют данные о секреции препарата в грудное молоко. Учитывая что в грудное молоко секретируется большинство лекарственных препаратов и что ЗОЛИНЗА® может вызвать побочные эффекты у младенца грудное вскармливание во время лечения препаратом ЗОЛИНЗА® не рекомендуется.

Способ применения и дозы:

Препарат следует принимать внутрь во время еды. Капсулы не вскрывать проглатывать целиком.

Рекомендуемая доза препарата Золинза® составляет 400 мг один раз в сутки.

В случае возникновения непереносимости дозу можно снизить до 300 мг один раз в сутки в течение 5 последовательных дней в неделю.

Лечение проводят до достижения полного контроля заболевания (отсутствие признаков дальнейшего прогрессирования) или до появления признаков неприемлемой токсичности.

Возрастную коррекцию дозы у пожилых людей проводить не требуется.

Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности соединяй 300 мг и 200 мг соответственно.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата ЗОЛИНЗА® у детей не изучена.

Применение у пожилых пациентов

По данным клинических исследований эффективность и безопасность препарата ЗОЛИНЗА® у пожилых пациентов (≥ 65 лет) была сравнима с таковыми у молодых (< 65 лет). Возрастной коррекции дозы не требуется.

Побочные эффекты:

Безопасность препарата Золинза ® оценивалась у 111 пациентов с кожной Т- клеточной лимфомой в двух клинических исследованиях. 86 пациентов принимали препарат в дозе 400 мг один раз в сутки. Характерные нежелательные реакции связанные с приемом препарата Золинза® в режиме 400 мг один раз в сутки могут быть объединены в 4 группы симптомокомплексов: симптомы со стороны органов желудочно-кишечного тракта (диарея тошнота анорексия снижение массы тела рвота запор снижение аппетита) общие симптомы (повышенная утомляемость озноб) гематологические нарушения (тромбоцитопения анемия) и расстройство вкусовых ощущений (дисгевзия сухость во рту).

Наблюдаемые очень часто (≥1/10) нежелательные реакции (клинические и лабораторные) связанные с лечением препаратом Золинза® у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой принимавших препарат в дозе 400 мг один раз в сутки указаны ниже.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: анорексия снижение аппетита.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея тошнота сухость во рту рвота запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция кожный зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто: мышечные спазмы.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: дисгевзия головокружениеголовная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: повышенная утомляемость озноб.

Часто: повышение температуры тела

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: периферические отеки.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки исредостения.

Частые: кашель инфекции верхних дыхательных путей.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто: снижение массы телаувеличение плазменной концентрации креатинина.

Нежелательные реакции 3-5 степени тяжести наблюдались для следующих из перечисленных выше реакций: тромбоцитопения (58%) анемия (23%) анорексия (23%) снижение аппетита (12%) тошнота (35%) мышечные спазмы (23%) повышенная утомляемость (23%) озноб (12%) и снижение массы тела (12%). Ни одна из нежелательных реакций не имела 5 степени тяжести.

Профиль нежелательных реакций у пациентов получавших другие дозы препарата был аналогичным. Частота выраженных тромбоцитопении анемии и чувства усталости была повышенной при лечении дозами препарата Золинзасвыше 400 мг в режиме один раз в сутки.

Серьезные нежелательные реакции

В клинических исследованиях у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой наблюдали следующие связанные с лечением серьезные нежелательные реакции (вне зависимости от принимаемой дозы препарата).

Частые (≥1/100 и <1/10) нечастые (≥ 1/1000 и < 1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто: стрептококковая бактериемия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: дегидратация.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: тромбоз глубоких вен снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения

Часто: эмболия ветвей легочной артерии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: диарея желудочно-кишечные кровотечения тошнота рвота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: ишемия печени.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: ишемический инсульт обморок.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто: боль в груди смерть (неизвестной этиологии) пирексия.

Прекращение лечения

Из подгруппы пациентов с кожной Т- клеточной лимфомой принимавших препарат Золинза® в режиме 400 мг один раз в сутки 105% пациентов прекратили лечение в связи со связанными с лечением нежелательными реакциями в частности анемией ангионевротическим отеком астенией болью в груди тромбозом глубоких вен ишемическим инсультом летаргией эмболией ветвей легочной артерии поражением кожи и летальным исходом.

Изменение дозы

В подгруппе пациентов с кожной Т- клеточной лимфомой принимавших препарат Золинза в режиме 400 мг один раз в сутки 105% пациентов потребовалось снизить дозу препарата Золинза® в связи с нежелательными реакциями в частности увеличением плазменной концентрации креатинина снижением аппетита гипокалиемией лейкопенией нейтропенией тромбоцитопенией и рвотой. Средняя продолжительность времени до появления первого побочного эффекта повлекшего за собой снижение дозы препарата составила 42 дня (от 17 до 263 дней).

Лабораторные и инструментальные данные

Отклонения лабораторных параметров наблюдали у 86 пациентов принимавших препарат в суточной дозе 400 мг и у одного пациента принимшишге препарат в суточной дозе 350 мг.

Увеличение плазменной концентрации глюкозы наблюдали у 69% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой при этом выраженные изменения (3 степени) наблюдались только у 5 пациентов. Связь гипергликемии с проводимым лечением установлена у 47% пациентов с кожной Т- клеточной лимфомой принимавших препарат в суточной дозе 400 мг. Транзиторное невыраженное увеличение плазменной концентрации креатинина наблюдалось у 471% пациентов с кожной Т- клеточной лимфомой.

Протеинурия наблюдалась у 514% (у 38 пациентов из 74) обследованных пациентов. Клиническая значимость протеинурии не установлена.

Дегидратация

Исходя из имевших место в клинических исследованиях случаев дегидратации рассматриваемых как серьезную связанную с лечением нежелательную реакциюпациентам рекомендовали соблюдать питьевой режим - не менее 2 литров жидкости в день для обеспечения адекватной гидратации. После введения рекомендации в действие частота эпизодов дегидратации снизилась.

Побочное действие у пациентов с другими онкологическими(не кожной Т-клеточной лимфомой) заболеваниями

В клинических исследованиях участвовали пациенты с солидными опухолями или другими онкогематологическими заболеваниями (не кожной Т-клеточной лимфомой) принимавшие препарат Золинза® в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Связанные с лечением нежелательные реакции в этой группе пациентов были в целом сравнимы с профилем нежелательных реакций наблюдаемых у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. Частота отдельных нежелательных реакций в группе пациентов с не кожной Т-клеточной лимфомой была выше. Наблюдаемые только в группе пациентов с солидными опухолями и другими онкогематологическими заболеваниями нежелательные реакции включали единичные эпизоды: нечеткость зрения и слуха дисфагию астению боль в животе дивертикулит гипонатриемию немелкоклеточный рак легкого кровотечение из опухоли синдром Гийена-Барре почечную недостаточность задержку мочи кашель кровохарканье эпизоды повышения артериального давления и васкулиты.

У некоторых пациентов в восстановительный период после операций на кишечнике наблюдалось нарушение процесса заживления анастомоза. В связи е этим следует соблюдать осторожность при применении препарата Золинза ® в периоперационный период если пациенту требуется операция на кишечнике.

Передозировка:

Специальной информации по лечению передозировки препарата ЗОЛИНЗА® нет.

В проведенных клинических исследованиях были испытаны следующие максимальные суточные дозы препарата: 600 мг (один раз в сутки) 800 мг (по 400 мг два раза в сутки) и 900 мг (по 300 мг три раза в сутки). У пациентов превысивших рекомендованную в исследовании дозу (но не превысивших максимальные испытанные дозы) не наблюдали никаких побочных эффектов.

Фармакологические эффекты препарата могут присутствовать после выведения препарата из крови (т.е. наблюдаться при нулевых значениях плазменной концентрации активного вориностата). Данных об эффективности диализа вориностата нет.

В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта наблюдение за показателями жизнедеятельности и назначение (при необходимости) поддерживающей терапии.

Взаимодействие:

Антикоагулянты - производные кумарина

При одновременном приеме препарата Золинза® и кумариновых антикоагулянтов в редких случаях у пациентов наблюдали удлинение протромбинового времени и увеличение МНО (международного нормализованного отношения). При необходимости одновременного лечения препаратом Золинза® и производными кумарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг параметров свертываемости крови.

Другие ингибиторы гистон-деацетилаз

Не следует назначать препарат Золинза® одновременно с другими ингибиторами гистон-деацетилаз (в частности с вальпроевой кислотой) ввиду возможного суммирования побочных эффектов характерных для этого класса препаратов. При одновременном лечении препаратом Золинза® и вальпроевой кислотой наблюдали развитие выраженной (4 степени) тромбоцитопении с желудочно-кишечным кровотечением и анемией.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и дополнительные фармакокинетические данные

Вориностат подавляет участвующие в метаболизме других лекарств микросомальные изоферменты системы цитохрома CYP только в высоких концентрациях (ПК50 > 75 мкмоль/л). Изучение экспрессии генов в гепатоцитах человека выявило потенциальную возможность подавления активности изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 вориностатом в концентрациях ≥10 мкмоль/л т.е. концентрациях превышающих фармакологические. Следовательно в клинической практике влияние вориностата на фармакокинетику других лекарственных препаратов не ожидается. Поскольку изоферменты системы цитохрома CYP не участвуют в метаболических превращениях препарата не ожидаются межлекарственные взаимодействия при одновременном назначении вориностата с препаратами подавляющими или индуцирующими изоферменты системы цито хрома CYP. Однако формальных исследований по изучению межлекарственных взаимодействий с вориностатом не проводили.

Исследования in vitro показали что вориностат не является субстратом человеческого Р-гликопротеина (Р-гп). Кроме того вориностат не обладает ингибирующим воздействием на транспорт винбластина опосредованный Р-гп (маркера Р-гп субстрата) в концентрациях до 100 мкМ. Таким образом вориностат скорее всего не будет ингибировать Р-гп в фармакологически активной концентрации 2 мкМ (Сmax) у человека.

Особые указания:

Следует избегать контакта содержимого капсулы с кожей и слизистыми оболочками. При контакте тщательно смыть порошок водой.

Нарушения со стороны органов желудочно-кишечного тракта

При развитии во время терапии нарушений со стороны органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) включая тошноту рвоту и диарею (см. раздел "Побочное действие") может потребоваться назначение противорвотных и противодиарейных средств. Для профилактики обезвоживания и поддержания электролитного баланса рекомендуется проводить регидратацию и восполнение электролитов. При наличии у пациента исходных тошноты рвоты и диареи их необходимо устранить до начала лечения препаратом Золинза®.

Изменения гематологических параметров

Терапия препаратом Золинза® может сопровождаться развитием дозозависимых тромбоцитопении и анемии. Если во время лечения препаратом Золинза происходит существенное снижение количества тромбоцитов и/или уровня гемоглобина (см раздел "Изменения лабораторные параметров") следует уменьшить дозу препарата или временно прекратить лечение.

Сосудистые нарушения

Во время лечения возможно развитие таких осложнений как эмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо тщательное наблюдение за пациентами особенно с отягощенным анамнезом для своевременного выявления симптомов эмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен.

Нарушения функции печени

Исследование препарата Золинза у 42 пациентов с другими онкологическими заболеваниями (не кожной Т-клеточной лимфомой) и печеночной недостаточностью показало что принимать препарат пациентам с легкой и средней степенью печеночной недостаточности необходимо с осторожностью (см. раздел "Фармакокинетика" и "Противопоказания").

Гипергликемия

Следует проводить мониторинг плазменной концентрации глюкозы особенно у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом или риском развития сахарного диабета (см. раздел "Изменения лабораторных параметров" и "Фармакокинетика"). Может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии.

Изменения лабораторных параметров

Следует проводить тщательный мониторинг параметров клинического и биохимического анализа крови включая концентрации электролитов плазмы (калий магний кальций) глюкозы и креатинина не реже 1 раза в 2 недели в первые 2 месяца лечения впоследствии - ежемесячно. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения препарата Золинза®. Также необходимо контролировать содержание калия и магния у пациентов с тошнотой рвотой диареей обезвоживанием и нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Нет информации позволяющей предположить возможное негативное влияния препарата ЗОЛИНЗА® на способность управления автомобилем или сложными механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы 100 мг.

Упаковка:

По 120 капсул во флакон из полиэтилена высокой плотности запаянный защитной мембраной и закрытый пластмассовой крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года. Не использовать по истечении срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Патеон Инк., 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada, Канада

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Мерк Шарп и Доум Б.В.

23 октября 2017 г.

Золинза - цена, наличие в аптеках

Указана цена, по которой можно купить Золинза в Москве. Точную цену в Вашем городе Вы получите после перехода в службу онлайн заказа лекарств:

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, или зарегистрируйтесь
Аналоги и комбинированные с МНН (действующим веществом)*

Цены / купить Золинза:

apteka.ru uteka.ru planetazdorovo.ru zdravcity.ru

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика