Жавлор - инструкция по применению
См. откуда получены инструкции МЕДИ РУ
Регистрационный номер
ЛП-001721
Торговое наименование препарата
Жавлор
Международное непатентованное наименование
Винфлунин
Лекарственная форма
концентрат для приготовления раствора для инфузий
Состав
| Название вещества | Дозировка на флакон | ||
| 50 мг/2мл | 100 мг/4 мл | 250 мг/10 мл | |
| Активное вещество: |
|
|
|
| Винфлунина дитартрат (в пересчете на винфлунин основание) | 68,35 мг 50,0 мг | 136,70 мг 100,0 мг | 341,75 мг 250 мг |
| Вспомогательное вещество: |
|
|
|
| Вода для инъекций | до 2 мл | до 4 мл | до 10 мл |
Описание
Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство - алкалоид
Код АТХ
L01CA05
Фармакодинамика:
Фармакокинетика:
Винфлунин демонстрирует линейную фармакокинетику при назначении в стандартных дозировках (от 30 мг/м2 до 400 мг/м2).
Экспозиция винфлунина в крови - площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) значимо коррелирует со степенью тяжести лейкопении, нейтропении и выраженностью астенизации пациента.
Распределение
Винфлунин умеренно связывается с белками плазмы крови (67,2±1,1%), соотношение концентраций между плазмой и общим объемом крови составляет 0,8±0,12.
Связь с белками осуществляется, главным образом, с липопротеинами высокой плотности и сывороточным альбумином, не достигает насыщения в диапазоне терапевтических концентраций препарата. Взаимодействие с альфа-1-кислым гликопротеином и тромбоцитами несущественно (<5%).
Предельный объем распределения составляет 2422 ± 676 л (около 35 л/кг), что подтверждает широкое распределение препарата в тканях.
Метаболизм
Основным активным метаболитом в крови является 4-О-деацетилвинфлунин, образующийся в результате действия различных эстераз. Все другие идентифицированные метаболиты образуются под воздействием изофермента цитохром CYP3А4.
Выведение
Период полувыведения винфлунина (Т½) равен 40 ч.
Образование и выведение метаболита 4-О-деацетилвинфлунина происходит медленнее, его период полувыведения (Т½) составляет приблизительно 120 ч.
Выделение винфлунина и его метаболитов происходит с калом (2/3) и мочой (1/3).
Показания:
Монотерапия взрослых пациентов с распространенным или метастатическим уротелиальным переходно-клеточным раком после терапии препаратами платины, не давшей положительного результата.Противопоказания:
С осторожностью:
Синдром врожденного удлинения интервала Q-T, заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).
Электролитный дисбаланс (например, при гипокалиемии, гипомагниемии). Одновременный прием лекарственных средств удлиняющих интервал Q-T (в том числе антиаритмические IA и III классов).
Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (стандартная доза препарата Жавлор должна быть уменьшена).
Почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (стандартная доза препарата Жавлор должна быть уменьшена).
Возраст старше 75 лет (рекомендуемые стандартные дозы препарата Жавлор должны быть уменьшены).
Беременность и лактация:
Препарат Жавлор не должен использоваться во время беременности в связи с потенциальным риском для эмбриона и плода.
При возникновении беременности в процессе применения препарата, пациентка должна быть предупреждена о существовании риска для плода, таких пациенток необходимо более тщательно наблюдать. Рекомендована консультация специалиста по генетике. Генетическая консультация также рекомендуется пациентам, планирующим рождение детей после окончания терапии.
Грудное вскармливание во время терапии препаратом Жавлор противопоказано.
Способ применения и дозы:
Таблица 1. Временное приостановление или прекращение лечения в случае проявления токсичности
|
Виды токсичности |
День планируемой инфузии |
|
Нейтропения (ANC* < 1,000 клеток/мкл) или Тромбоцитопения (тромбоцитов < 100,000 клеток/мкл) |
- Приостановление лечения до восстановления(ANC ≥ 1,000 клеток/мкл и тромбоцитов > 100,000 клеток/мкл), при необходимости корректировать дозу (см. табл. 2); - Прекращение лечения, если показатели не пришли в норму в течение 2-х недель |
|
Органотоксичность: умеренная, тяжелая или угрожающая жизни |
- Приостановление лечения до уровня слабой или нулевой токсичности или до исходного уровня (см. табл. 2); - Прекращение лечения, если снижение степени токсичности не произошло в течение 2-х недель |
|
Ишемия миокарда у пациентов, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда или стенокардию |
- Прекращение лечения |
*ANC - абсолютное число нейтрофилов
Таблица 2. Коррекция дозы в случае проявления токсичности
|
Виды токсичности |
Режим дозирования | ||||
|
(NCI СТС V. 2.0)* |
Начальная доза 320 мг/м2 |
Начальная доза 280 мг/м2 | |||
|
|
первый эпизод токсичности |
второй последующий эпизод токсичности |
третий последующий эпизод токсичности |
первый эпизод токсичности |
второй последующий эпизод токсичности |
|
Нейтропения 4 степени (ANC< 500 клеток/ м кл >7дней |
280 мг/м2 |
250 мг/м2 |
Прекра щение лечения |
250 мг/м2 |
Прекра щение лечения |
|
Фебрильная нейтропения (ANC<1,000 клеток/мкл и температура тела ≥38,5°С) | |||||
|
Мукозит или запор 2 степени продолжительностью более 5 дней или 3-4 степени любой продолжительности1 | |||||
|
Любая другая токсичность 3 или 4 степени (кроме тошноты или рвоты 3 степени)2 |
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Рекомендуется использовать следующие дозы:
- у пациентов с протромбиновым индексом более 70% и, как минимум, с одним из следующих показателей: концентрация общего билирубина превышает верхнюю границу нормы (ВГН) не более чем в 1,5 раза; и/или активность трансаминаз более чем в 1,5 раза превышает ВГН, но не более чем в 2,5 раза; и/или активность гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) превышает ВГН, но не более чем в 5 раз; или активность трансаминаз превышает ВГН от 2,5 раз (до 5 раз только при наличии метастазов в печени) - коррекция дозы не требуется, рекомендованная доза винфлунина составляет 320 мг/м (1 раз в 3 недели);
- у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) или у пациентов с протромбиновым индексом ≥ 60% и концентрацией общего билирубина более чем в 1,5 раза превышающим ВГН, но не более чем в 3 раза и одним из следующих показателей:
- активностью трансаминаз, превышающей ВГН;
- и/или активностью ГГТ, превышающей ВГН в 5 раз - рекомендованная доза винфлунина составляет 250 мг/м2 (1 раз в 3 недели);
- у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) или у пациентов с протромбиновым индексом ≥ 50%;
и если концентрация билирубина превышает ВГН более чем в 3 раза;
и активность трансаминаз и ГГТ превышает ВГН - рекомендованная доза винфлунина составляет 200 мг/м 2 (1 раз в 3 недели).
У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класса С по шкале Чайлд-Пью) или у пациентов с протромбиновым индексом < 50% либо с концентрацией билирубина, превышающей ВГН более чем в 5 раз, или с активностью трансаминаз, превышающей ВГН более чем в 2,5 раза (от 5 и более раз только при наличии метастазов в печени), или с активностью ГГТ, превышающей ВГН более чем в 15 раз, исследование винфлунина не проводилось.
Пациенты с нарушением функции почек
В клинических исследованиях у пациентов с клиренсом креатинина > 60 мл/мин использовались стандартные дозы.
Для пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина 40-60 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 280 мг/м2 (1 раз в 3 недели).
Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 20-39 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 250 мг/м2 (1 раз в 3 недели).
Для последующих циклов лечения доза должна быть скорректирована в зависимости от токсичности (см. таблицу 3).
Пожилые пациенты (75 лет и старше):
- для пациентов моложе 75 лет не требуется коррекция дозы;
- для пациентов от 75 до 79 лет рекомендуемая доза составляет 280 мг/м2 (1 раз в 3 недели);
- для пациентов от 80 лет и старше рекомендуемая доза составляет 250 мг/м2 (1 раз в 3 недели).
Для последующих циклов лечения доза должна быть скорректирована в зависимости от токсичности.
Таблица 3. Коррекция дозы в случае проявления токсичности у пациентов с нарушениями функции почек или у пожилых пациентов
|
Виды токсичности |
Режим дозирования | |||
|
(NCI СТС v. 2.0)* |
Начальная доза 280 мг/м2 |
Начальная доза 250 мг/м2 | ||
| |
первый эпизод токсичности |
второй последующий эпизод токсичности |
первый эпизод токсичности |
второй последующий эпизод токсичности |
|
Нейтропе- ния 4 степени (ANC< 500 клеток / мкл >7 дней |
250 мг/м2 |
Прекра щение лечения |
225 мг/м2 |
Прекра щение лечения |
|
Фебрильная нейтропения (ANC < 1,000 клеток/мкл и температура тела ≥ 38,5°С) | ||||
|
Мукозит или запор 2 степени продолжительностью более 5 дней или 3-4 степени любой продолжитель ности1 | ||||
|
Любая другая токсичность 3 или 4 степени (кроме тошноты или рвоты 3 степени) 2 |
*Национальный институт исследования рака, Общий критерий токсичности (NCI-CTC).
1 При запоре 2 степени по NCI СТС требуется использование слабительных средств, 3 степень является непроходимостью, требующей эвакуации содержимого кишечника методом ручного пособия или с использованием клизмы, при 4 степени имеется обструкция или токсический мегаколон. Мукозит 2 степени считается "умеренным", 3 степени - "тяжелым", 4 степени - жизнеугрожающим.
2 Тошнота 3 степени по NCI СТС определяется как незначительная, не требует внутривенного введения жидкости. Рвота 3 степени ≥ 6 раз в сутки требует премедикации или необходимости внутривенного введения жидкости.
Применение в педиатрии
Нет опыта применения препарата Жавлор у детей.
Разведение концентрата
Для разведения концентрата используют 0,9 % раствор натрия хлорида для инфузий либо 5 % раствор декстрозы для инфузий. Объем концентрата, соответствующий рассчитанной дозе винфлунина, разводят в 100 мл растворителя в инфузионном мешке. Приготовленный раствор необходимо защищать от воздействия света до начала процедуры введения.
Метод введения
- в инфузионной системе два инфузионных мешка:
№1: 500 мл инфузионный мешок с 0,9 %
раствором натрия хлорида для инфузий
или 5 % раствором декстрозы для инфузий;
№2: 100 мл инфузионный мешок с приготовленным раствором препарата Жавлор;
- необходимо обеспечить венозный доступ в области вены верхней части предплечья или центральной вены руки, следует избегать введения препарата в вену тыльной части руки и в вены, расположенные близко к суставам;
- инфузию начинают с введения 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий или 5 % раствора декстрозы для инфузий;
- инфузию препарата Жавлор проводят в течение 20 минут;
- во время проведения инфузии необходимо часто проверять проходимость венозного протока и тщательно соблюдать меры по предотвращению экстравазации;
- после введения раствора препарата Жавлор, вводят оставшиеся 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий или 5 % раствора декстрозы для инфузий (скорость потока 300 мл/ч).
Побочные эффекты:
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: инфекционные заболевания на фоне нейтропении, инфекционные осложнения (вирусные, бактериальные, грибковые); нечасто: бактериальный сепсис на фоне нейтропении.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:очень часто:нейтропения, лейкопения,анемия, тромбоцитопения; часто: фебрильная нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны метаболизма: очень часто: гипонатриемия, снижение аппетита; часто: обезвоживание.
Нарушения психики: часто: бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: периферическая сенсорная нейропатия; обмороки, головная боль, головокружение, невралгия, нарушение вкусовосприятия, нейропатия; нечасто: периферическая моторная нейропатия; редко: синдром задней обратимой энцефалопатииа.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто: нарушения зрительного восприятия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто: боль в ухе; нечасто: головокружение, ощущение звона в ушах.
Нарушения со стороны сердца: часто: тахикардия; нечасто: ишемия миокарда, инфаркт миокарда.
Нарушения со стороны сосудов: часто: повышение артериального давления, венозный тромбоз, флебит, снижение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:часто: одышка, кашель; нечасто: острый респираторный дистресс-синдром, боли в области гортани и глотки.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:очень часто: запор, боль в животе, рвота, тошнота, стоматит, диарея; часто: кишечная непроходимость, дисфагия, нарушения слизистой оболочки полости рта, диспепсия; нечасто: боль при глотании, гастрит,эзофагит, гингивит.
Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ)а
Новообразования: доброкачественные,злокачественные и неизвестной этиологии; нечасто: болезненность в области опухоли а.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: алопеция;часто: кожные реакции (сыпь, крапивница),зуд, гипергидроз; нечасто: эритема, сухость кожных покровов.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:очень часто: миалгия; часто: мышечная слабость, артралгия, костно-мышечные боли различной локализации, боль в грудной клетке, боль в спине, боль в челюсти, боль в конечностях.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто: почечная недостаточность.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: астения, чувство усталости, реакция в месте введения, повышение температуры тела; часто: боль в грудной клетке, озноб, боль и/или отек в месте введения; нечасто: экстравазация.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто: снижение массы тела; нечасто: повышение активности трансаминаз, повышение массы тела.
Примечание:
а нежелательная реакция, зарегистрированная после выпуска препарата на рынок
Передозировка:
Основным токсическим эффектом вследствие передозировки является подавление функции костного мозга с риском последующего развития тяжелой инфекции.
Специфический антидот не известен.
В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие меры такие как, переливание крови, введение антибиотиков, факторов роста.Взаимодействие:
Исследования in vitro показали, что винфлунин не оказывает индуцирующего влияния на активность CYP1А2, CYP2B6 или CYP3A4 изоферментов и не оказывает ингибирующего влияния на активность CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 изоферментов.
Исследования in vitro показали, что винфлунин, как и другие алкалоиды барвинка, является субстратом для Pgp, но с меньшим сродством, поэтому риск возникновения клинически значимого взаимодействия маловероятен.
При совместном применении винфлунина с цисплатином, карбоплатином, капецитабином или гемцитабином не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий препаратов.
При совместном применении винфлунина с доксорубицином не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий препаратов, однако данная комбинация связана с повышенным риском развития гематологической токсичности.
Совместное применение с кетоконазолом (в дозировке 400 мг внутрь один раз в течение 8 дней) приводит к увеличению экспозиции винфлунина в крови (на 30%) и к увеличению экспозиции его метаболита 4-О- деацетил-винфлунина (на 50%).
Следует избегать совместного применения винфлунина и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (ритонавир, кетоконазол, итраконазол, сок грейпфрута) или его индукторов (рифампицин, трава зверобоя продырявленного), так как эти вещества могут изменять концентрацию винфлунина.
Следует избегать совместного применения с препаратами, удлиняющими интервал Q-T/Q-Tc.
Совместное применение с опиоидами увеличивает риск возникновения запоров. Отмечалось фармакокинетическое взаимодействие между винфлунином и липосомальным доксорубицином, что вызывало 15% - 30% увеличение экспозиции винфлунина и уменьшение в 2-3 раза площади под кривой "концентрация-время" (AUC) доксорубицина, при этом концентрации метаболита доксорубицинола не изменялись.
Исследования in vitro показали, что такие изменения могут быть обусловлены поглощением винфлунина липосомами и измененным распределением обоих соединений в крови. Таким образом, комбинации такого типа следует использовать с осторожностью.
Возможное взаимодействие винфлунина с паклитакселом и доцетакселом (CYP3 субстраты) было изучено в исследовании in-vitro (незначительное ингибирование метаболизма винфлунина), но специальных клинических исследований по взаимодействию с этими препаратами не проводилось.
Особые указания:
Препарат Жавлор предназначен исключительно для внутривенного введения.
Интратекальное введение приводит к летальному исходу, категорически запрещено!
Лечение препаратом Жавлор следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
Терапию проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, а также концентрацию гемоглобина перед каждой очередной инфузией.
После введения винфлунина отмечалось несколько случаев удлинения интервала Q-T, что повышает риск развития желудочковой аритмии. Несмотря на то, что при применении винфлунина желудочковые аритмии не наблюдались, винфлунин следует использовать с осторожностью у пациентов с риском развития проаритмии (например, сердечная недостаточность, удлинение интервала QT в анамнезе, гипокалиемия). Не рекомендуется одновременный приема двух или более препаратов удлиняющих интервал Q-T/Q-Tc.
Особую осторожность следует проявлять, когда винфлунин вводится пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Могут возникать ишемические сердечно-сосудистые осложнения, особенно у пациентов, у которых имеется основное сердечно-сосудистое заболевание.
Пациенты, получающие Жавлор, должны тщательно наблюдаться врачами на предмет развития сердечно-сосудистых осложнений. Следует регулярно выполнять тщательный анализ соотношения между риском и пользой! Следует рассматривать возможность отмены винфлунина пациентам, у которых возникла ишемия миокарда.
После введения винфлунина наблюдались случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ). Типичные клинические симптомы в разной степени включают следующие проявления: неврологические (головные боли, спутанность сознания, судорожные припадки, зрительные расстройства), системные (артериальная гипертензия) и желудочно-кишечные (тошнота, рвота).
Радиологические признаки состоят в наличии изменений в белом веществе задних отделов головного мозга. У пациентов с появившимися симптомами ЗОЭ следует контролировать артериальное давление. Для подтверждения диагноза рекомендуется сделать томографию головного мозга.
Клинические и радиологические признаки, как правило, обратимы и быстро исчезают после отмены препарата.
Следует рассматривать возможность отмены винфлунина у пациентов, у которых появились неврологические признаки ЗОЭ.
После введения винфлунина наблюдалась выраженная гипонатриемия, включая случаи, возникающие из-за синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ). Поэтому, рекомендуется регулярный мониторинг уровня натрия в сыворотке крови во время лечения винфлунином.
С целью предотвращения запоров, с первого по пятый или седьмой день после каждого применения препарата Жавлор следует применять слабительные средства, а также диету богатую клетчаткой и обильное питье. Пациентам с высоким риском запоров (одновременный прием опиатов, перитонеальная карцинома, новообразования органов брюшной полости, предшествующая обширная полостная операция) следует назначать осмотические слабительные средства один раз в сутки утром перед завтраком с 1 по 7 день после применения винфлунина.
При наличии запора 2 степени, который требует применения слабительных средств не менее 5 дней или при запоре ≥ 3 степени любой продолжительности следует корректировать дозу винфлунина (см. Таблицу 2 раздела "Способ применения и дозы").
Запор 3 степени является непроходимостью, требующей эвакуации содержимого кишечника методом ручного пособия или с использованием клизмы, при 4 степени имеется обструкция или токсический мегаколон.
При желудочно-кишечной токсичности ≥ 3 степени (исключая рвоту и тошноту) или при мукозите (2 степени в течении 5 дней и более, или при ≥ 3 степени любой продолжительности) требуется коррекция дозы. 2 степень является "средней", 3 степень - "тяжелая", а 4 степень - "жизнеугрожающая" (см. Таблицу 2 раздела "Способ применения и дозы").
Препарат следует вводить в крупную вену, предпочтительно в области вены верхней части предплечья или центральной вены руки.
При введении препарата через периферическую вену винфлунин может вызвать ее флебит.
Во избежание экстравазации или кровоизлияния необходимо удостоверится в правильном введении иглы перед началом инфузии.
При венах малого диаметра или венах с уплотненной стенкой, лимфатическом отеке или недавнем проколе этой же вены, предпочтительнее использовать центральный катетер.
Мужчины и женщины должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения, а также в течение трех месяцев после окончания терапии.
Вследствие возможности необратимой потери фертильности в результате лечения винфлунином, пациентам должна быть дана рекомендация но консервации спермы до начала курса лечения препаратом Жавлор.
Общие меры предосторожности при приготовлении и применении.
Приготовление и введение раствора производит медицинский персонал, должным образом обученный обращению с цитотоксическими веществами.
Все процедуры по приготовлению раствора для инфузий требуют соблюдения асептических условий. Медицинскому персоналу рекомендуется использовать перчатки, защитные очки и защитную одежду.
При попадании раствора препарата на кожу необходимо немедленно тщательно промыть их с мылом и водой. При попадании раствора препарата на слизистые оболочки необходимо немедленно тщательно промыть их водой.
Беременным запрещено работать с препаратом Жавлор.
Утилизация
Препарат Жавлор предназначен только для одноразового использования.
Весь неиспользованный материал и отходы необходимо утилизировать в соответствии с требованиями по обращению с цитотоксическими лекарственными препаратами.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Пациентам не следует управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации, внимания и быстроты психомоторных реакций, если они испытывают побочные реакции способные повлиять на выполнение этой деятельности (например, часто возникающая усталость, головокружение, обморок).
Форма выпуска/дозировка:
Упаковка:
Условия хранения:
При температуре от +2° до +8° С в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранение во время транспортировки
Во время транспортировки препарата допускается его хранение при температуре до +30°С в защищенном от света месте не более 7 дней.
Срок годности:
3 года.
Не применять после даты истечения срока годности.Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Пьер Фабр Медикамент Продакшн, Aquitaine Pharm International, 1 Avenue du Bearn, 64320 Idron, France, Франция
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Пьер Фабр Медикамент Продакшн
