Зенон - инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое наименование:

Зенон^®

Группировочное наименование:

розувастатин + эзетимиб.

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 10 мг + 10 мг мг содержит:
действующие вещества: розувастатин – 10,000 мг (в виде розувастатина кальция – 10,400 мг); эзетимиб – 10,000 мг; вспомогательные вещества: ядро: лактозы моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (тип 102); натрия лаурилсульфат; повидон К25; кроскармеллоза натрия; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; пленочная оболочка: гипромеллоза 2910/5; макрогол 6000; титана диоксид (Е 171); тальк.
1 таблетка. покрытая пленочной оболочкой, 20 мг + 10 мг содержит:
действующие вещества: розувастатин – 20.000 мг (в виде розувастатина кальция – 20,800 мг); эзетимиб – 10,000 мг; вспомогательные вещества: ядро: лактозы моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (тип 102); натрия лаурилсульфат; повидон К25; кроскармеллоза натрия; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; пленочная оболочка: гипромеллоза 2910/5; макрогол 6000; титана диоксид (Е171); тальк; краситель железа оксид желтый (Е 172).
1 таблетка. покрытая пленочной оболочкой. 40 мг + 10 мг содержит:
действующие вещества: розувастатин – 40.000 мг (в виде розувастатина кальция – 41,600 мг); эзетимиб – 10,000 мг; вспомогательные вещества: ядро: лактозы моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (тип 102); натрия лаурилсульфат; повидон К25; кроскармеллоза натрия; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; пленочная оболочка: гипромеллоза 2910/5; макрогол 6000; титана диоксид (Е 171); тальк; краситель железа оксид красный (Е 172).

Описание

Таблетки 10 мг + 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Таблетки 20 мг + 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета.
Таблетки 40 мг + 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

гиполипидемическое средство комбинированное (ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор + холестерина абсорбции ингибитор).

Код ATX:

С10ВА06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Препарат Зенон^® является гиполипидемическим препаратом, который селективно снижает абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стеролов в кишечнике, а также подавляет эндогенный синтез холестерина.
Розувастатин + эзетимиб
ХС поступает в плазму крови в результате всасывания в кишечнике и эндогенного синтеза. Препарат Зенон^® содержит эзетимиб и розувастатин, два гиполипидемических компонента, дополняющих друг друга по механизму действия. Комбинация розувастатин + эзетимиб снижает повышенную концентрацию общего холестерина (ОХС) в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеина В (АпоВ), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС-не-ЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС-ЛПНП) и повышает концентрацию в плазме крови холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) путем двойного ингибирования, как абсорбции, так и синтеза ХС.
Розувастатин
Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы – фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественника ХС.
Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов. что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации ХС-ЛПНП, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ОХС, ТГ, ТГ-ЛПОНП, АпоВ, снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ/аполипопротеина AI (AnoAI), повышает концентрации ХС-ЛПВП и АпоАI.
Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.

Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением).

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией (с гипертриглицеридемией или без нее) независимо от расовой принадлежности, пола, возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8% ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии), отмечается снижение концентрации ХС-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.
При форсированной титрации в открытом исследовании у 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.
Эзетимиб
Эзетимиб ингибирует всасывание ХС в кишечнике и эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-Pick Cl-Like 1, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке клеток тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается всасывание ХС из крови, в то время как статины ингибируют синтез ХС в печени. Эти различные механизмы дополняют друг друга, приводя к снижению концентрации ХС в плазме крови.
В 2-недельном клиническом исследовании с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией показано, что эзетимиб снижал абсорбцию ХС в тонком кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.
Селективность эзетимиба касательно ингибирования абсорбции ХС определялась в серии доклинических исследований. Эзетимиб продемонстрировал способность ингибировть абсорбцию ¹⁴С-холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и жирорастворимых витаминов А и D. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХС и ХС-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС-ЛПВП.
Применение эзетимиба в комбинации со статинами эффективно для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом в анамнезе.
В контролируемых клинических исследованиях эзетимиб (в монотерапии или в сочетании со статином) значимо снижал концентрацию ОХС, ХС-ЛПНП. АпоВ и ТГ и повышал концентрацию ХС-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.
Кроме того, эзетимиб не оказывал воздействия на плазменные концентрации жирорастворимых витаминов A, D и Е, на протромбиновое время и, в отличие от других типов гиполипидемических средств, не нарушал выработку стероидных гормонов в коре надпочечников.
Клиническая эффективность
Розувастатин + эзетимиб
Недостаточная эффективность монотерапии статинами (в том числе, терапия розувастатином) и польза при добавлении к терапии эзетимиба основана на клиническом исследовании, в котором повышалась гиполипидемическая эффективность розувастатина у 1385 пациентов группы высокого риска.
В многоцентровом, проспективном, обсервационном, неинтервенционном открытом исследовании 1077 из 1385 пациентов относились к категории очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В ходе 3-месячного периода лечения во всей популяции пациентов в целом концентрация ОХС снизилась на 25,2%, концентрация ХС-ЛПНП на 35%, концентрация ТГ на 21%, а концентрация ХС-ЛПВП повысилась на 5,1%. На момент окончания исследования целевого показателя ХС-ЛПНП (100 мг/дл) достигли 58% пациентов, целевого показателя ХС-ЛПВП (40 мг/дл для мужчин, 50 мг/дл для женщин) – 67% пациентов, а целевого показателя ТГ (150 мг/дл) – 48% пациентов.
Краткосрочное лечение
Применение комбинации розувастатина с эзетимибом в дозировке 10 мг в сутки обеспечивало более выраженное снижение концентрации ХС-ЛПНП и давало возможность большему количеству пациентов достигать целевых показателей ХС-ЛПНП.
Согласно результатам клинических исследований эзетимиб в сочетании с розувастатином в дозировке 5 мг или 10 мг в сутки снижал концентрацию ХС-ЛПНП в плазме крови на 21%. В то время как увеличение суточной дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг снижало концентрацию ХС-ЛПНП на 5,7%. Применение розувастатина в дозировке 5 мг в сутки в сочетании с эзетимибом приводило к снижению концентрацию ХС-ЛПНП более выраженно. чем применение 10 мг розувастатина, а применение розувастатина в дозировке 10 мг в сутки в комбинации с эзетимибом приводило к снижению концентрации ХС-ЛПНП в большей степени, чем монотерапия розувастатином в дозировке 20 мг в сутки.
В сравнении с повышением дозы розувастатина, добавление эзетимиба приводило к статистически значимому увеличению частоты достижения концентраций ХС-ЛПНП <70 или <100 мг/дл, и <70 мг/дл у всех пациентов; вызывало статистически значимое большее снижение концентрации ОХС, ХС-не-ЛПВП и АпоВ, и приводило к аналогичным эффектам в отношении других показателей липидного обмена. В сравнении с удвоением дозы розувастатина, эзетимиб в дозировке 10 мг в сутки совместно с розувастатином в суточной дозе 5 мг или 10 мг обеспечивал более выраженное улучшение показателей липидного обмена.
Долгосрочные эффекты
Одновременное ингибирование абсорбции и синтеза ХС обеспечивает стабильное и выраженное снижение концентрации ХС-ЛПНП. Пациенты с ишемической болезнью сердца, у которых концентрация ХС-ЛПНП составляла ≥70 мг/дл после лечения аторвастатином в дозировке 10 мг в сутки или розувастатином в дозировке 2,5 мг в сутки, были распределены в две группы, одна из которых получала лечение эзетимибом в дозировке 10 мг в сутки + статин (N = 78), другая – двойной дозой статинов (N = 72) на протяжении 52 педель. Более выраженное снижение концентрации ХС-ЛПНП наблюдалось и сохранялось вплоть до 52 недель в группе, получавшей лечение эзетимибом + статин, в то время как концентрация ХС-ЛПНП повторно повышалась через 12 недель в группе, получавшей лечение двойной дозой статина.
Пациенты детского возраста
Применение препарата у детей и подростков в возрасте младше 18 лет противопоказано ввиду отсутствия данных о безопасности и эффективности (см. раздел «Противопоказания»).

Фармакокинетика
Средние значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальные плазменные концентрации (С_max) для розувастатина и эзетимиба не отличались у групп пациентов в монотерапии препаратом и при одновременном применении розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг.
Всасывание
С_maxрозувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет приблизительно 20%.
После приема внутрь эзетимиб быстро абсорбируется и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). С_max достигается в течение 1-2 ч для эзетимиба-глюкуронида и через 4-12 ч для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба нельзя определить, поскольку вещество практически нерастворимо в воде.
Прием пищи (с высоким содержанием жиров или без такового) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба при применении его в виде таблеток. Эзетимиб можно принимать с пищей или натощак.
Распределение
Розувастатин интенсивно захватывается клетками печени, которая является основным местом синтеза ХС и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7% и 88-92% соответственно.
Метаболизм
Розувастатин биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), так как является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-дисметилрозувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, действие лактоновых метаболитов клинически не значимо. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.
Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Концентрации эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из организма в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения (Т_1/2) для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.
Выведение
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть – почками. Т_1/2 составляет приблизительно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный полипептид – переносчик ОАТР-С, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации.
После приема внутрь 20 мг ¹⁴С-меченного эзетимиба, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего содержания радиоактивных компонентов. В течение 10 дней приблизительно 78% принятых радиоактивных соединений было выведено через кишечник с желчью, 11% – через почки. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.
Линейность: системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров при ежедневном приеме.

Особые группы пациентов
Печеночная недостаточность
Розувастатин: у пациентов с оценкой в 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения Т_1/2 розувастатина; у пациентов с оценкой в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение Т_1/2 в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.
Эзетимиб: после однократного приема эзетимиба в дозировке 10 мг в сутки среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозировке 10 мг в сутки с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности (см. раздел «Особые указания»).
Почечная недостаточность
Розувастатин: у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести плазменные концентрации розувастатина или N-дисметил розувастатина существенно не меняются. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ≤30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови выше в 3 раза, a N-дисметилрозувастатина – в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Эзетимиб: после однократного приема эзетимиба в суточной дозе 10 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (N = 8; клиренс креатинина [КК] ≤30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) средняя AUC для суммарного эзетимиба увеличивалась приблизительно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми пациентами (N = 9). Этот результат нельзя расценивать как клинически значимый. У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.
Дополнительный пациент в этом исследовании (перенесший трансплантацию почки и получавший большое количество лекарственных средств, включая циклоспорин) имел 12-кратное увеличение значения AUC суммарного эзетимиба.
Возраст и пол
Розувастатин: клинически значимого воздействия возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых пациентов не отмечалось.
Эзетимиб: плазменные концентрации суммарного эзетимиба приблизительно в 2 раза выше у пациентов пожилого возраста (≥65 лет), чем у молодых пациентов (18-45 лет). Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, принимавших эзетимиб. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы проводить не требуется.
Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (приблизительно на 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому коррекция дозы не требуется.
Этнические группы
Розувастатин: AUC и С_max у представителей монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) в 2 раза выше, чем у представителей европеоидной расы. У индийцев среднее значение AUC и С_max увеличено приблизительно в 1.3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ выявил отсутствие клинически значимых различий в фармакокинетике между группами лиц европеоидной и негроидной рас.
Генетическии полиморфизм
Розувастатин: ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCО1B1 (ОАТР1В1) С.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCО1B1 с.52ITT и ABCG2 с.421СС. В настоящее время специфическое генотипирование в клинической практике не применяется, но для пациентов с известным полиморфизмом рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Показания к применению

Первичная гиперхолестеринемия/семейная гомозиготная гиперхолестеринемия: препарат Зенон^® показан взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа по Фредриксону, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (тип IIb по Фредрикосну) в качестве дополнения к диете и другим немедикаментозным методам лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела).
Препарат Зенон^® показан в качестве заместительной терапии пациентам, получающим розувастатин и эзетимиб в соответствующих дозах.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных компонентов препарата;
• беременность и период грудного вскармливания;
• пациенты женского пола с детородным потенциалом, не использующие эффективные методы контрацепции;
• заболевания печени в активной фазе или устойчивое повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз неясной этиологии (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы [ВГН]);
• нарушение функции печени средней (7-9 баллов но шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов но шкале Чайлд-Пью) степени тяжести;
• тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременное применение с циклоспорином;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• дети и подростки младше 18 лет (ввиду недостаточности данных о безопасности и эффективности).

Для дозировки 40 мг + 10 мг

• наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза:
  - почечная недостаточность средней степени тяжести (КК < 60 мл/мин);
  - гипотиреоз;
  - миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
  - чрезмерное употребление алкоголя;
  - состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
  - одновременный прием фибратов;
• пациенты монголоидной расы;
• анамнез наследственных мышечных заболеваний, в т.ч. семейный.

С осторожностью

• состояния, свидетельствующие о развитии миопатии или предрасполагающие к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги);
• гипотиреоз;
• возраст старше 70 лет;
• состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови;
• пациенты монголоидной расы;
  - одновременное применение с фибратами, антикоагулянтами непрямого действия (варфарином) или флуиндионом.
  - миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе
  - чрезмерное употребление алкоголя;
  - заболевания печени в анамнезе или печеночная недостаточность;
  - почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (КК >30 мл/мин);
  - почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК >60 мл/мин) (для дозировки 40 мг + 10 мг).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение комбинации розувастатин + эзетимиб противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Женщины и девушки с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции.
Беременность
Клинические данные по применению эзетимиба при беременности отсутствуют. Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода. родов и постнатального развития.
Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата при беременности. В случае диагностирования беременности в процессе терапии препаратом прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациентка предупреждена о потенциальном риске для плода.
Период грудного вскармливания
Исследования на животных показали, что эзетимиб и розувастатин были обнаружены в молоке крыс. Данные о том, выделяется ли эзетимиб в грудное молоко, отсутствуют.
При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, принимая во внимание возможность развития нежелательных явлений у грудных детей, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Фертильность
Клинические данные о влиянии эзетимиба или розувастатина на фертильность человека отсутствуют.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая и не измельчая, запивая водой.
До начала терапии препаратом Зенон^® необходимо начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от показаний и терапевтического ответа, принимая во внимание текущие общепринятые рекомендации по целевым концентрациям липидов.
Начало лечения или коррекция дозы (если это необходимо) рекомендуется проводить с монокомпонентами, и после определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей дозировкой.
Рекомендованная доза препарата Зенон^® 1 таблетка в сутки.
Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Одновременное применение с секвестрантами желчных кислот
Препарат Зенон^® следует принимать по меньшей мере за 2 ч до или через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот.
Детский возраст
Применение препарата Зенон^® у детей и подростков в возрасте младше 18 лет противопоказано ввиду недостаточных данных о безопасности и эффективности (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты старше 70 лет
Начальная доза розувастатина 5 мг рекомендуется у пациентов в возрасте старше 70 лет. Препарат Зенон^® не подходит для начальной терапии для этой группы пациентов. Начало лечения или коррекция дозы (если это необходимо) должны выполняться только с монокомпонентами, и после определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей дозировкой.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Применение препарата Зенон^® противопоказано у пациентов со средним (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Препарат Зенон^® противопоказан у пациентов с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции почек
Препарат в дозировке 40 мг + 10 мг противопоказан у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин). Применение препарата Зенон^® у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) противопоказано для всех дозировок (см. раздел «Противопоказания»).
Этнические группы
При изучении фармакокинетических параметров розувастатина отмечено увеличение его системной концентрации у представителей монголоидной расы (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует учитывать данный факт при применении комбинации розувастатин + эзетимиб у пациентов монголоидной расы. Рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг в сутки. Препарат Зенон^® не подходит для начальной терапии для данной группы пациентов. Для начала лечения или коррекции дозы следует использовать монокомпонентные препараты. Применение препарата Зенон^® в дозировке 40 мг + 10 мг у представителей монголоидной расы противопоказано (см. раздел «Противопоказания).
Генетический полиморфизм
У носителей генотипов SLCО1B1 (ОАТР1В1) С.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLCО1B1 с.52ITT и ABCG2 С.421СС. Для пациентов-носителей генотипов С.521СС или С.421АА рекомендуемая максимальная дозировка препарата Зенон^® составляет 20 мг + 10 мг 1 раз в сутки.
Пациенты с предрасположенностью к миопатии
Рекомендованная начальная суточная доза у пациентов с наличием факторов, предрасполагающих к миопатии, составляет 5 мг розувастатина. Препарат Зенон^® не подходит для начальной терапии для данной группы пациентов. Для начала лечения или коррекции дозы следует использовать монокомпонентные препараты.
Применение препарата Зенон^® в дозировке 40 мг + 10 мг у пациентов, имеющих в семейном анамнезе наследственные мышечные заболевания, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Сопутствующая терапия
Розувастатин является субстратом различных белков-переносчиков (например. ОАТР1В1 и BCRP). При одновременном применении препарата Зенон^® с лекарственными препаратами, повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Зенон^®. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует ознакомиться с инструкцией по применению препаратов перед их назначением одновременно с препаратом Зенон^®, оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и рассмотреть возможность снижения дозы препарата Зенон^® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Побочное действие

Потенциальные нежелательные реакции на фоне лечения комбинацией розувастатин + эзетимиб включают в себя все нежелательные реакции, которые ранее были зарегистрированы на фоне применения отдельных компонентов препарата.
В клиническом исследовании продолжительностью 112 недель эзетимиб в дозировке 10 мг в сутки применялся в режиме монотерапии у 2396 пациентов или в сочетании со статином у 11308 пациентов, или с фенофибратом у 185 пациентов.
Нежелательные реакции обычно были легкими и кратковременными. Общая частота побочных эффектов была аналогичной в группах эзетимиба и плацебо. Подобным образом, частота случаев преждевременного прекращения лечения ввиду нежелательных явлений была сопоставима между эзетимибом и плацебо.
В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, получавших лечение розувастатином, выбыли из исследования из-за нежелательных явлений.
Побочные реакции разделены по системно-органным классам в соответствии с Медицинским словарем по нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно классификации Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения²; частота неизвестна – тромбоцитопения⁵.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек²; частота неизвестна – реакции гиперчувствительности (включая кожную сыпь, крапивницу, анафилактические реакции и ангионевротический отек)⁵.
Нарушения со стороны эндокринной системы: часто – сахарный диабет^1,2.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто – снижение аппетита³.
Нарушения психики: частота неизвестна – депрессия^2,5.
Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль^2,4, головокружение²; нечасто – парестезия⁴; очень редко – полинейропатия², ухудшение памяти²; частота неизвестна – периферическая нейропатия², нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения)², головокружение⁵, парестезия⁵.
Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна – «приливы» крови к кожным покровам³, артериальная гипертензия³.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – кашель³; частота неизвестна – кашель², диспноэ^2,5.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор², тошнота², боль в животе^2,3, диарея³, вздутие живота³; нечасто – диспепсия³, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь³, тошнота³, сухость во рту⁴, гастрит⁴; редко – панкреатит²; частота неизвестна – диарея², панкреатит⁵, запор⁵.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – повышение активности «печеночных» трансаминаз²; очень редко – желтуха², гепатит²; частота неизвестна – гепатит⁵, желчнокаменная болезнь⁵, холецистит⁵.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожный зуд^2,4, кожная сыпь^2,4, крапивница^2,4; частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона², мультиформная эритема⁵.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – миалгия^2,4; нечасто – боль в суставах³, мышечные спазмы³, боль в шее³, боль в спине⁴, мышечная слабость⁴, боль в конечностях⁴; редко – миопатия (включая миозит)², рабдомиолиз²; очень редко – боль в суставах²; частота неизвестна – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия², поражения сухожилий, иногда осложненные разрывом², мышечная боль⁵, миопатия⁵, рабдомиолиз⁵.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – гематурия².
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко – гинекомастия².
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – астения², повышенная утомляемость³; нечасто – боль в грудной клетке³, боль³, астения⁴², периферические отеки⁴; частота неизвестна – отеки², астения⁵.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто – повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT)⁴; нечасто – повышение активности АЛТ и/или ACT³, дозозависимое повышение концентрации КФК в плазме крови³, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы³; отклонение от нормы показателей функции печени³.
¹ – частота зависит от наличия факторов риска (концентрация глюкозы в крови ≥5,6 ммоль/л. индекс массы тела (ИМТ) 30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) – для розувастатина;
² – нежелательные реакции, связанные с применением розувастатина, на основании проведенных клинических исследований и постмаркетинговых исследований;
³ – применение эзетимиба в монотерапии. Нежелательные реакции были выявлены у пациентов, принимающих эзетимиб (N = 2396) в сравнении с плацебо (N = 1159);
⁴ – применение эзетимиба в комбинации со статинами. Нежелательные реакции были выявлены у пациентов, принимающих эзетимиб в комбинации со статинами (N = 11308) в сравнении с монотерапией статинами (N = 9261);
⁵ – нежелательные реакции, выявленные в посмаркетинговом исследовании эзетимиба (в монотерапии или в комбинации со статинами).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер.
Влияние на функцию почек
Сообщалось о случаях развития протеинурии, главным образом, трубчатой, у пациентов, принимающих розувастатин. Изменение количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до 100 мг/дл или больше) наблюдалось у менее 1% пациентов, получающих препарат в дозировке 10-20 мг в сутки, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг в сутки. Незначительное увеличение концентрации белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до 30 мг/дл) наблюдалось при применении дозы розувастатина 20 мг в сутки. Протеинурия может уменьшаться в процессе терапии и не связана с возникновением заболевания почек или инфекцией мочевыводящих путей. Связи между развитием протеинурии и болезнью почек не выявлено.
По данным клинических исследований у пациентов, принимающих розувастатин, гематурия наблюдалась редко.
Влияние на мышечную ткань
Влияние на сокращение скелетных мышц, например, развитие миалгии, миопатии (включая миозит) и редко рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью или без было выявлено при приеме розувастатина, особенно в дозировке выше 20 мг.
Наблюдалось дозозависимое увеличение уровня КФК при приеме розувастатина, в большинстве случаев незначительное, бессимптомное и обратимое. При повышении уровня КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) применение препарата необходимо прекратить (см. раздел «Особые указания»).
Влияние на функцию печени
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, наблюдается дозозависимое повышение уровня трансаминаз у небольшого количества пациентов, принимающих розувастатин, которые в большинстве случаев протекает бессимптомно и обратимо.
Сообщалось о случаях рабдомиолиза, серьезных почечных и печеночных нарушениях (главным образом, проявлявшиеся в увеличении уровня «печеночных» трансаминаз) в основном при приеме розувастатина в дозировке 40 мг.
Сообщалось о возникновении следующих нежелательных реакций при применении некоторых статинов:
• половая дисфункция;
• исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Последовательные повышения активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГН) у пациентов, принимавших эзетимиб, были сопоставимы с плацебо (0,5% и 0,3% соответственно). При одновременном применении эзетимиба и статина частота возникновения данного нежелательного явления составила 1.3% у пациентов, получавших комбинацию эзетимиба и статина, и 0,4% у пациентов, получавших статин в монотерапии. Такое повышение, как правило, носило бессимптомный характер, не сопровождалось развитием холестаза, показатели возвращались к исходному значению после прекращения терапии или на фоне продолжающегося лечения.
В клинических исследованиях сообщалось о повышении активности КФК, более чем в 10 раз выше ВГН у 4 из 1674 (0,2%) пациентов, получавших монотерапию эзетимибом, в сравнении с 1 из 786 (0,1%) пациентов, получавших плацебо, и у 1 из 917 (0,1%) пациентов, получавших комбинацию эзетимиба и статина в сравнении с 4 из 929 (0,4%) пациентов, которые получали только статин. Не отмечалось увеличения количества случаев развития миопатии или рабдомиолиза, связанных с эзетимибом, в сравнении с контрольной группой (плацебо или только статин).
Пациенты с ИБС и острым коронарным синдромом в анамнезе
В клиническом исследовании IMPROVE-IT (исследование снижения риска развития сердечно-сосудистых событий) с участием 18144 пациентов с ИБС, принимавших симвастатин + эзетимиб в дозировке 40 мг + 10 мг (N = 9067, из которых 6% пациента была проведена титрация дозы до 80 мг + 10 мг) или симвастатин в дозировке 40 мг (N = 9067, из которых у 27% была проведена титрация дозы до 80 мг), профиль безопасности двух групп был сходным за весь период наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота прекращения приема препарата по причине возникновения нежелательных реакций составила 10.6% для пациентов, принимающих комбинацию симвастатин + эзетимиб, и 10,1% для пациентов, принимающих симвастатин. Частота развития миопатии составила 0,2% для пациентов, принимающих комбинацию симвастатин + эзетимиб, и 0.1% для пациентов, принимающих симвастатин, где миопатия рассматривалась как необъяснимая мышечная слабость или боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или два последовательных измерения с результатами активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0,1% для комбинации симвастатин + эзетимиб и 0,2% для симвастатина, где рабдомиолиз определяли, как необъяснимую мышечную боль или слабость с повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек или активности КФК не менее 10 000 МЕ/мл без признаков нарушения почек. Частота последовательных повышений активности «печеночных» трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) составляла 2,5% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2,3% в группе пациентов, принимавших симвастатин (см. раздел «Особые указания»). Нежелательные явления со стороны желчного пузыря наблюдались у 3,1% пациентов, принимавших комбинацию
симвастатин + эзетимиб и 3,5% пациентов, принимавших симвастатин. Частота госпитализации с холицистэктомией была 1.5% в обеих группах. Рак (определялся как любое злокачественное новообразование) диагностиров%

Комментарии