Зеффикс - инструкция по применению

Регистрационный номер:

П N011613/01.

Торговое наименование препарата:

Зеффикс® / Zeffix®.

Международное непатентованное или химическое наименование:

ламивудин / lamivudine.

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав

Состав на 1 таблетку:

Состав пленочной оболочки:

¹ - вода очищенная удаляется в процессе производства и отсутствует в готовом продукте.

Описание

Желтовато-коричневого цвета, двояковыпуклые, капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с выгравированной с одной стороны таблетки надписью «GX CG5».

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство.

Код АТХ:

J05AF05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Механизм действия
Ламивудин является противовирусным препаратом, обладающим высокой активностью в отношении вируса гепатита В (ВГ В), доказанной на протестированных клеточных линиях и при экспериментальном заражении животных.

Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой исходного соединения. In vitro внутриклеточный период полувыведения ламивудина трифосфата в гепатоцитах составляет 17-19 ч. Ламивудина трифосфат является субстратом для ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК.

Ламивудина трифосфат не оказывает влияния на нормальный клеточный метаболизм дезоксинуклеотидов. Ламивудина трифосфат также является слабым ингибитором а- и p-ДнК-полимераз млекопитающих. Кроме того, ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках млекопитающих. В исследованиях по определению возможного влияния на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК, у ламивудина не были выявлены значимые токсические эффекты. Ламивудин обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, на короткий промежуток времени включается в ее цепочку и не ингибирует у-полимеразу митохондриальной ДНК.

Фармакокинетика
Всасывание
Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85 %. При приеме внутрь среднее время (Тmах) достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (Сmах) составляет приблизительно 1 ч. При назначении препарата в терапевтических дозах, то есть 100 мг 1 раз в сутки, Сmах составляет приблизительно 1,1—1,5 мкг/мл, самый низкий уровень концентрации составил 0,015-0,20 мкг/мл.

Прием ламивудина вместе с пищей удлиняет Тmах и снижает Сmах (до 47 %), при этом прием пищи не влияет на общую степень всасывания ламивудина, рассчитанную на основании значения AUC (фармакокинетическая кривая «концентрация-время»). Таким образом, ламивудин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение
При внутривенном введении объем распределения ламивудина составляет в среднем 1,3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин характеризуется линейной фармакокинетикой и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.
Ограниченные данные свидетельствуют, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и достигает спинномозговой жидкости. Через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентрации ламивудина в ликворе и сыворотке составляет приблизительно 0,12.

Метаболизм
Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами невысока вследствие ограниченного метаболизма препарата в печени (5-10 %) и незначительной степени связывания с белками плазмы крови.

Влияние других веществ на фармакокинетику ламивудина
In vitro ламивудин является субстратом белков MATE1, MATE2-K и OCT2. Показано, что триметоприм (ингибитор данных переносчиков лекарственных средств) при одновременном применении с сульфаметоксазолом повышает концентрацию ламивудина в плазме крови.
Ламивудин является субстратом белка-переносчика ОСТ1, обеспечивающего всасывание в печени. Поскольку выведение печенью играет минимальную роль в клиренсе ламивудина, маловероятно, что лекарственные взаимодействия, обусловленные ингибированием ОСТ 1, имеют клиническое значение.
Ламивудин является субстратом Р-gp и BCRP in vitro, однако за счет его высокой биодоступности маловероятно, что эти переносчики играют значимую роль во всасывании ламивудина. Поэтому маловероятно, что одновременное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами этих эффлюксных переносчиков, повлияет на распределение и выведение ламивудина.

Влияние ламивудина на фармакокинетику других веществ
In vitro ламивудин демонстрирует отсутствие или незначительную способность к ингибированию переносчиков лекарственных средств: транспортера органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1В3, белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или Р-гликопротеина (P-gp), белка экструзии лекарственных средств и токсинов 1 (МАТЕ1), МАТЕ2-К или транспортера органических катионов 3 (OCT3). Таким образом, не ожидается, что ламивудин будет влиять на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами данных переносчиков лекарственных средств.
In vitro ламивудин является ингибитором белков OCT1 и OCT2 со значениями ИК₅₀ 17 и 33 мкМ соответственно, однако ламивудин характеризуется незначительной способностью влиять на концентрации субстратов белков OCT1 и OCT2 в плазме крови при терапевтических уровнях экспозиции препарата (до 300 мг, что в три раза превышает максимальную рекомендованную дозу для лечения ВГ В).

Выведение
Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0,3 л/ч/кг. Период полувыведения — приблизительно 5-7 ч. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции с помощью системы транспорта органических катионов. на долю почечного клиренса приходится около 70 % выведения ламивудина.

Особые группы пациентов

Дети
Фармакокинетика ламивудина у детей не отличается от фармакокинетики у взрослых. Однако у детей клиренс ламивудина при приеме препарата внутрь, скорректированный в зависимости от массы тела, выше, чем у взрослых, что выражается в снижении показателя AUC у детей. Наиболее высокие значения клиренса ламивудина наблюдаются у детей в возрасте 2 лет и снижаются к 12 годам, приближаясь к таковым у взрослых. Равновесная AUC ламивудина была сопоставима у детей при применении препарата в дозе 3 мг/кг 1 раз в сутки и у взрослых при приеме 100 мг/сутки.
Рекомендованная доза ламивудина для детей от 2 до 11 лет, составляющая 3 мг/кг 1 раз в сутки (максимально до 100 мг 1 раз в сутки), способна обеспечить сравнимую с дозой для взрослых (100 мг в сутки) экспозицию ламивудина. Данные по фармакокинетике ламивудина у детей младше 2 лет ограничены.

Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста обычное возрастное снижение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции почек
Исследования показали, что у пациентов с почечной недостаточностью нарушение функции почек влияет на выведение ламивудина из организма. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать.

Пациенты с нарушением функции печени
По результатам исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью (не инфицированных ВИЧ и ВГ В) установлено, что ламивудин хорошо переносится данной категорией пациентов, не вызывая изменений лабораторных показателей или профиля нежелательных реакций ламивудина. нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина. Ограниченные данные о пациентах, которым была проведена трансплантация печени, демонстрируют, что нарушение функции печени незначительно влияет на фармакокинетику ламивудина при условии отсутствия сопутствующей почечной недостаточности.

Беременные
У женщин на поздних сроках беременности фармакокинетика ламивудина при приеме внутрь сходна с таковой у небеременных женщин.
Концентрация ламивудина в сыворотке крови новорожденных в момент рождения была такой же, как в сыворотке крови матери и пуповинной крови.

Показания к применению

Препарат Зеффикс® показан для лечения хронического гепатита В у взрослых с:

• компенсированным заболеванием печени с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением активности сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологическими признаками активного воспалительного процесса в печени и/или фиброза. Возможность начала лечения ламивудином следует рассматривать только в случае, если применение альтернативного противовирусного средства с более высоким генетическим барьером недоступно или противопоказано;
• декомпенсированным заболеванием печени в комбинации со вторым препаратом, не обладающим перекрестной резистентностью к ламивудину.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к ламивудину или к любому другому компоненту препарата;
• пациенты с нарушением функции почек, с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин;
• детский возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания, влияние на фертильность

Фертильность
В исследованиях репродуктивной функции у животных не было выявлено влияние ламивудина на фертильность самцов или самок.

Беременность
Результаты исследований применения ламивудина на животных показали увеличение количества ранних эмбриональных потерь у кроликов в отличие от крыс. Также было установлено, что при применении у человека ламивудин проникает через плаценту.

Доступные данные Регистра применения антиретровирусных препаратов в период беременности, сообщающие более чем о 1000 исходах беременностей, в течение которых женщины принимали ламивудин в первом триместре, и более чем о 1000 исходах беременностей, в течение которых женщины принимали ламивудин во втором и третьем триместрах, показывают отсутствие мальформативного и фетального/неонатального влияния. Менее 1 % этих женщин получали лечение ламивудином по поводу ВГ В, тогда как большинство получали лечение по поводу ВИЧ в более высоких дозах и с другими сопутствующими препаратами для лечения ВИЧ. Препарат Зеффикс® может применяться во время беременности в случае клинической необходимости.

Если беременность наступила во время лечения ламивудином, то следует иметь ввиду, что после отмены препарата может развиться обострение гепатита В.

Период грудного вскармливания
На основании данных, полученных более чем от 200 пар мать-ребенок, получавших лечение по поводу ВИЧ-инфекции, сывороточная концентрация ламивудина у детей, находящихся на грудном вскармливании, матери которых получали лечение по поводу ВИЧ-инфекции, очень низкая (менее 4 % от сывороточной концентрации ламивудина у матери) и постепенно снижается до не поддающегося обнаружению уровня по достижении ребенком возраста 24 недель. Общее количество ламивудина, которое получает ребенок с грудным молоком, очень мало и, таким образом, может привести к экспозиции, не оказывающей оптимального противовирусного эффекта. наличие гепатита В у матери не является противопоказанием к грудному вскармливанию ребенка, если у новорожденного проводится адекватная профилактика гепатита В при рождении. Кроме того, нет никаких доказательств того, что низкая концентрация ламивудина в грудном молоке человека приводит к развитию побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании. Таким образом, возможность грудного вскармливания можно рассматривать у кормящих матерей, получающих Зеффикс® для лечения ВГ В, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины. В тех случаях, когда передача ВГ В от матери ребенку произошла, несмотря на адекватную профилактику, следует рассмотреть возможность прекращения грудного вскармливания для снижения риска возникновения мутаций резистентности к ламивудину у новорожденного.

Митохондриальная дисфункция
В исследованиях in vitro и in vivo показано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов вызывают повреждение митохондрий различной степени. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения.

Способ применения и дозы

Препарат Зеффикс® следует принимать внутрь, независимо от приема пищи.

Во время лечения препаратом Зеффикс® врач должен контролировать соблюдение пациентом режима дозирования и схемы терапии.

Препарат Зеффикс® следует принимать в соответствии с имеющимися официальными рекомендациями.

Взрослые
Рекомендуемая доза препарата Зеффикс® составляет 100 мг 1 раз в сутки.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени следует всегда применять Зеффикс®в комбинации со вторым препаратом, не обладающим перекрестной резистентностью к ламивудину, для снижения риска резистентности и достижения быстрого подавления вируса.

Продолжительность терапии
Оптимальная продолжительность лечения не установлена.

• У пациентов с HBeAg-положительным хроническим гепатитом B (ХГВ) без цирроза печени лечение следует проводить в течение, по крайней мере, 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBeAg (исчезновение ДНК HBeAg и HBV с выявлением HBeAb) для ограничения риска рецидива виремии или до сероконверсии HBsAg или снижения эффективности. необходимо регулярно контролировать сывороточную активность АЛТ и ДНК ВГВ после прекращения лечения для выявления позднего рецидива виремии.
• У пациентов с HBeAg-отрицательным XГB (мутация в предъядерном участке) без цирроза печени лечение следует проводить, по крайней мере, до сероконверсии HBs или признаков снижения эффективности. При продолжительном лечении рекомендуется проводить регулярную оценку для подтверждения целесообразности продолжения выбранного лечения для пациента.
• У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом печени и у пациентов с трансплантатом печени не рекомендуется прекращать лечение. В случае прекращения приема препарата Зеффикс® необходимо проводить периодическое наблюдение пациентов на предмет признаков рецидива гепатита.

Клиническая резистентность
У пациентов с HBeAg-положительным или HBeAg-отрицательным XГB развитие YMDD (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) мутантного варианта ВГВ может привести к снижению терапевтического ответа на препарат Зеффикс®, о чем свидетельствует повышение ДНК ВГВ и активности AЛT по сравнению с показателями до начала лечения. Для того, чтобы снизить риск возникновения резистентности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Зеффикс®, следует рассмотреть вопрос об изменении терапии в случае, если содержание ДНК ВГВ в сыворотке крови сохраняется на определяемом уровне в течение 24 недель лечения или более. У пациентов с YMDD мутантным вариантом ВГВ следует рассмотреть возможность добавления альтернативного препарата без перекрестной резистентности к ламивудину.

Для лечения пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающих в настоящее время или планирующих начать лечение препаратом Зеффикс® или комбинацией ламивудина и зидовудина, следует поддерживать дозу ламивудина, назначенную для лечения ВИЧ-инфекции (как правило, 150 мг два раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).

Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Препарат в данной лекарственной форме противопоказан пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени
Данные, полученные у пациентов с нарушением функции печени, в том числе, у пациентов с терминальной печеночной недостаточностью, ожидающих пересадку печени, показывают, что фармакокинетика ламивудина при нарушении функции печени существенно не изменяется. Основываясь на этих данных, при печеночной недостаточности, если она не сопровождается почечной недостаточностью, не требуется коррекции дозы препарата Зеффикс®.

Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста обычное возрастное снижение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин.

Дети
Безопасность и эффективность препарата Зеффикс® у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены.

Побочное действие

Краткий обзор профиля безопасности
Частота встречаемости нежелательных реакций и отклонений лабораторных показателей от нормы (за исключением повышения активности ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ) и креатинфосфокиназы (КФК), см. информацию, представленную ниже) была сходной между пациентами, получавшими плацебо и ламивудин. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были недомогание и утомляемость, инфекции дыхательных путей, дискомфорт в горле и в области миндалин, головная боль, дискомфорт и боль в области живота, тошнота, рвота и диарея.

Сведения о нежелательных реакциях
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Категории частоты встречаемости относятся только к нежелательным реакциям, которые были расценены по крайней мере как возможно связанные с ламивудином. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Категории частоты встречаемости нежелательных реакций основываются преимущественно на данных клинических исследований, включавших в общей сложности 1171 пациента с хроническим гепатитом В, которые получали лечение ламивудином в дозе 100 мг.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Неизвестно: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень редко: лактоацидоз.

Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: ангионевротический отек.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто: повышение активности АЛТ.
Были зарегистрированы случаи обострения гепатита, выявленные преимущественно по повышению активности АЛТ в сыворотке крови, во время и после прекращения лечения ламивудином. Большинство явлений разрешалось без лечения, однако в очень редких случаях наблюдались явления с летальным исходом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: сыпь, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей
Часто: повышение активности КФК, мышечные нарушения, включая миалгию и спазмы¹.
Неизвестно: рабдомиолиз.
¹ - в исследованиях фазы III частота, наблюдаемая в группе лечения ламивудином, была не выше, чем в группе плацебо.

Дети
На основании ограниченных данных исследований с участием детей в возрасте от 2 до 17 лет не было выявлено новых проблем безопасности по сравнению со взрослыми.

Другие особые группы пациентов
У ВИЧ-инфицированных пациентов отмечались случаи развития панкреатита и периферической нейропатии (или парестезии). У пациентов с хроническим гепатитом В различий по частоте встречаемости этих явлений между пациентами, получавшими плацебо и получавшими ламивудин, не отмечено.

Передозировка

Симптомы
Экспериментальные исследования на животных показали, что очень высокие дозы ламивудина не оказывают токсического действия. Имеются ограниченные данные об отдаленных последствиях приема высоких доз ламивудина у людей. Тем не менее, смертельных исходов не отмечалось, состояние всех пациентов нормализовалось. Специфических признаков и симптомов передозировки ламивудина в этих случаях выявлено не было.

Лечение
В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, для лечения передозировки препарата возможно проведение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования межлекарственных взаимодействий выполнялись только у взрослых пациентов. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами невысока вследствие ограниченного метаболизма ламивудина, незначительной степени связывания с белками плазмы крови и выведения препарата преимущественно почками в неизмененном виде. Большая часть ламивудина выводится путем активной секреции (система транспорта органических катионов). Следует учитывать возможность взаимодействия с другими одновременно применяемыми препаратами, в особенности с теми, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспорта органических катионов, например, с триметопримом. Другие препараты (в частности, ранитидин и циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином. Препараты, которые выводятся преимущественно посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по всей видимости, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином.

Лекарственные взаимодействия, связанные с ламивудином
Триметоприм + сульфаметоксазол: одновременное применение триметоприма + сульфаметоксазола в дозе 160 мг + 800 мг приводит к увеличению экспозиции ламивудина примерно на 40 %. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Однако при отсутствии почечной недостаточности отсутствует необходимость снижения дозы ламивудина.

Зидовудин: при одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдалось умеренное (на 28 %) увеличение Сmах зидовудина, однако общая экспозиция (AUC) существенно не изменялась. Зидовудин не влиял на фармакокинетику ламивудина.

Интерферон-альфа: не наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие ламивудина с интерфероном-альфа при одновременном применении этих препаратов. У пациентов, одновременно получавших ламивудин и иммунодепрессанты (например, циклоспорин А), клинически значимые неблагоприятные взаимодействия не отмечались, однако специальные исследования по оценке взаимодействия не проводились.

Эмтрицитабин: при одновременном применении ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина. Поэтому эмтрицитабин не должен применяться одновременно с ламивудином. Кроме того, препарат Зеффикс® не должен одновременно применяться с другими препаратами, содержащими ламивудин.

Кладрибин: in vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при одновременном применении в клинических условиях. Некоторые клинические данные подтверждают возможность взаимодействия ламивудина и кладрибина. Поэтому одновременно применять ламивудин и кладрибин не рекомендуется.

Сорбитол: одновременное применение раствора сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой 300 мг (суточная доза для взрослых пациентов с ВИЧ) ламивудина в виде раствора для приема внутрь приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина (AUC_∞) на 14 %, 32 % и 36 % и Сmах ламивудина на 28 %, 52 % и 55 % у взрослых соответственно. По возможности следует избегать применения ламивудина с сорбитолсодержащими препаратами или рассмотреть необходимость более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ, если невозможно избежать длительного одновременного применения.

Особые указания

В начале и по мере продолжения лечения препаратом Зеффикс® состояние пациента должен регулярно контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита В.

У пациентов с нарушением функции почек от средней до тяжелой степени сывороточная концентрация ламивудина (AUC) повышается по причине сниженного почечного клиренса, поэтому при лечении пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин не следует применять препарат Зеффикс®.

Обострение гепатита В
Обострения на фоне терапии
Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются транзиторным увеличением активности АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов может увеличиться активность АЛТ в сыворотке крови при снижении концентрации ДНК ВГ В в сыворотке крови. У пациентов с компенсированным заболеванием печени такое увеличение активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается увеличением концентрации билирубина в сыворотке крови или признаками печеночной недостаточности.

При проведении длительной терапии были выявлены вирусные субпопуляции ВГ В с пониженной чувствительностью к ламивудину (ВГ В с мутацией YMDD). У некоторых пациентов появление ВГ В с мутацией YMDD может привести к обострению гепатита, преимущественно определяемому по повышению активности АЛТ в сыворотке крови и повторному появлению ДНК ВГ В. У пациентов с мутацией YMDD ВГ В следует рассмотреть возможность перехода на или добавления альтернативного препарата при отсутствии перекрестной резистентности к ламивудину на основании терапевтических руководств.

Обострения после прекращения терапии
Обострение хронического гепатита, обычно определяемое по повышению активности АЛТ в сыворотке крови и повторному появлению ДНК ВГ В, было отмечено у пациентов, прекративших терапию гепатита В. В контролируемых исследованиях фазы III с периодом наблюдения без активной терапии частота повышения активности АЛТ после прекращения терапии (более чем в 3 раза от исходного значения) была выше у получавших ламивудин пациентов (21 %) по сравнению с получавшими плацебо пациентами (8 %). Однако доля пациентов с повышением активности АЛТ после прекращения терапии в сочетании с повышением концентрации билирубина была низкой и одинаковой в обеих группах лечения. У получавших ламивудин пациентов большинство случаев повышения активности АЛТ после прекращения терапии произошло в период между 8 и 12 неделей после прекращения терапии. Большинство явлений разрешилось, однако было отмечено несколько случаев со смертельным исходом. При прекращении терапии препаратом Зеффикс® следует проводить периодический мониторинг пациентов с оценкой клинических признаков и функциональных проб печени (активность АЛТ и концентрация билирубина в сыворотке крови) в течение как минимум четырех месяцев и далее по клиническим показаниям.

Обострения у пациентов с декомпенсированным циррозом печени
У пациентов после трансплантации и пациентов с декомпенсированным циррозом печени повышен риск активной репликации вируса. В связи с минимальной функцией печени у этих пациентов повторная активация гепатита при прекращении терапии препаратом Зеффикс® или потере эффективности во время терапии может привести к тяжелой декомпенсации или даже декомпенсации с летальным исходом. У этих пациентов следует проводить мониторинг в отношении клинических, вирусологических и серологических параметров, связанных с гепатитом В, функции печени и почек и противовирусного ответа во время терапии (как минимум каждый месяц) и, в случае прекращения терапии по какой-либо причине, в течение как минимум 6 месяцев после прекращения терапии. Контролируемые лабораторные параметры должны включать (как минимум) активность АЛТ в сыворотке крови, концентрации билирубина, альбумина, азот мочевины крови, креатинин и вирусологический статус: ВГ В антигены/антитела и концентрация ДНК ВГ В в сыворотке крови при возможности. У пациентов с признаками недостаточности печени во время или после проведения терапии мониторинг следует проводить чаще, в зависимости от ситуации. Данных о положительном эффекте повторного проведения терапии препаратом Зеффикс® у пациентов с признаками рецидивирующего гепатита после проведения терапии недостаточно.

Хронический гепатит В с дельта агентом или гепатит С
Эффективность препарата Зеффикс® у пациентов с сопутствующей инфекцией хронического гепатита В с дельта агентом или гепатита С не установлена. Рекомендуется с осторожностью применять препарат Зеффикс® у таких пациентов.

Иммуносупрессивная терапия
Данные по применению ламивудина у HBeAg-отрицательных (мутация в прекоровой зоне) пациентов и пациентов, получающих сопутствующую иммуносупрессивную терапию, в том числе химиотерапию по поводу рака, ограничены. Препарат Зеффикс® у этих пациентов следует применять с осторожностью.

Мониторинг
Во время терапии препаратом Зеффикс® следует проводить регулярный мониторинг состояния пациентов. Активность АЛТ и концентрацию ДНК ВГ В в сыворотке крови следует контролировать с 3-месячными интервалами, а концентрацию HBeAg у HBeAg-положительных пациентов следует оценивать каждые 6 месяцев.

Сопутствующая инфекция ВИЧ
При лечении пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, которые в настоящее время получают или планируют получать терапию ламивудином или комбинацией ламивудин-зидовудин, лечение следует проводить в дозе, рекомендуемой при ВИЧ-инфекции (обычно 150 мг два раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами). У пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ без необходимости проведения антиретровирусной терапии существует риск мутации ВИЧ при применении только препарата Зеффикс® для лечения хронического гепатита В.

Передача гепатита В
Данные о передаче вируса гепатита В от матери плоду у беременных женщин, получающих терапию ламивудином, ограничены. Следует соблюдать стандартные рекомендованные процедуры по иммунизации детей грудного возраста для профилактики гепатита В.
Пациентов следует проинформировать о том, что необходимо продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности, поскольку не было доказано уменьшение риска передачи вируса гепатита В другим лицам при проведении терапии ламивудином.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Препарат Зеффикс® не следует принимать с любыми другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин, или с лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин.
Препарат Зеффикс® не рекомендуется применять в комбинации с кладрибином.

Лактатацидоз и тяжелая гепатомегалия с жировой дистрофией печени
Сообщалось о случаях появления лактатацидоза (при отсутствии гипоксемии), иногда со смертельным исходом, обычно с сопутствующей тяжелой гепатомегалией и жировой дистрофией печени, при применении нуклеозидных аналогов. Поскольку ламивудин является нуклеозидным аналогом, этот риск нельзя исключать. Лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить при стремительном повышении активности аминотрансферазы, прогрессирующей гепатомегалии или появлении метаболического ацидоза/лактатацидоза по неизвестной причине. Умеренные симптомы нарушения пищеварения, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут быть признаками развития лактатацидоза. Тяжелым случаям, иногда со смертельным исходом, сопутствовали панкреатит, печеночная недостаточность/жировая дистрофия печени, почечная недостаточность и повышенная концентрация лактата в сыворотке крови. Нуклеозидные аналоги следует с осторожностью назначать всем пациентам (в особенности женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и жировой дистрофии печени (включая применение некоторых лекарственных средств и употребление алкоголя). Пациенты с сопутствующей инфекцией гепатита С, принимающие интерферон-альфа и рибавирин, могут подвергаться особому риску. Следует особенно внимательно наблюдать за состоянием здоровья таких пациентов.

Митохондриальная дисфункция
In vitro и in vivo доказано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги вызывают митохондриальные повреждения различной степени тяжести. Сообщалось о случаях митохондриальной дисфункции у детей, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов внутриутробно и/или после рождения. Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения со стороны обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Есть сообщения о поздних проявлениях некоторых неврологических нарушений (гипертонус, судороги, неадекватное поведение). Неврологические нарушения могут быть как транзиторными, так и постоянными. Следует проводить последующее клиническое и лабораторное наблюдение за состоянием здоровья всех детей, внутриутробно подвергнутых воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, а также, в случае проявления характерных признаков или симптомов, проводить полное обследование на предмет возможной митохондриальной дисфункции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Пациентов следует проинформировать о случаях недомогания и утомляемости во время лечения ламивудином. Необходимо учитывать клинический статус пациента и профиль нежелательных реакций ламивудина при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг.
По 14 таблеток в блистере из двойной алюминиевой фольги холодного формования. По 1, 2 или 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия.

Срок годности

3 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

При температуре не выше 30 ⁰С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Производитель (выпускающий контроль качества)
«Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед» / Glaxo Operations UK Limited
Великобритания, SGI2 0DJ, Хертфордшир, Вэа, Прайори Стрит / Priory Street, Ware, Hertfordshire, SGI2 0DJ, United Kingdom
или
«ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А.» / GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.
Польша, г Познань, 60-322, ул. Грюнвальдска, 189 / 189 Grunwaldzka Str., 60-322 Poznan, Poland

Наименование и адрес держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата

АО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг», Россия
125167, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 37А, корпус 4, этаж 3, помещение XV, комната 1

Организация, принимающая претензии по качеству лекарственного препарата и сообщения о нежелательных реакциях:
АО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг», Россия
125167, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 37А, корпус 4, этаж 3, помещение XV, комната 1

Комментарии