Ворилиоф - инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП-008416

Торговое наименование:

ВОРИЛИОФ

Международное непатентованное или группировочное наименование:

вориконазол

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон с лиофилизатом содержит:

действующее вещество: вориконазол – 200,0 мг;
вспомогательное вещество: бетадекса сульфобутилат натрия сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина натрия – 3200,0 мг.

Описание:

белая или почти белая пористая масса или лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа:

противогрибковое средство.

Код АТХ:

J02AC03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия:

Вориконазол – противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием грибкового цитохрома Р₄₅₀, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в клеточной мембране грибков, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол более селективен в отношении цитохрома Р₄₅₀ грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р₄₅₀ млекопитающих.

Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась.

Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также обладает фунгицидной активностью в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибков, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigarus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая C. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. Inconspicua и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. Prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом) включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Фармакокинетика

Общая характеристика

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC_τ). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC_τ в среднем в 2,5 раза. Воздействие вориконазола при приёме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов массой менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приёме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов массой менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4 мг/кг.

При внутривенном введении или при приёме внутрь насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 часов. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание и распределение

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (С_max) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров С_max и AUC_τ снижаются на 34% и 24%, соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока.

Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%.

Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р₄₅₀ – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4.

Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент СУР2С19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% представителей азиатского происхождения и у 3-5% представителей европеоидной и негроидной рас. Установлено, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC_τ вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с высоким метаболизмом AUC_τ вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой.

Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени, в неизмененном виде почками выводится менее 2% введённой дозы препарата.

После многократного приёма вориконазола внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83% и 80% дозы соответственно. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 часов после приёма внутрь или внутривенного введения.

Период полувыведения (Т_1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол

При многократном приеме вориконазола внутрь С_max и AUC_τ у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий С_max и AUC_τ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥65 лет) нет.

Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100% и 91% выше, чем у мужчин после приема препарата в виде таблеток или суспензии, соответственно.

Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

Возраст

При многократном приёме вориконазола в виде таблеток значения С_max и AUC_τ у здоровых пожилых мужчин (≥65 лет) были выше на 61% и 86% соответственно, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий С_max и AUC_τ у здоровых пожилых женщин (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) выявлено не было.

Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается.

Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.

Дети

У детей отмечается большая внутрииндивидуальная вариабельность, чем у взрослых. Сравнение детской и взрослой популяций показало, что предполагаемая AUC_τ у детей после введения насыщающей дозы 9 мг/кг была сравнима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг. Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг два раза в сутки была также сравнима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг.

Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение.

Полученные данные свидетельствуют о более высокой элиминации вориконазола у детей по сравнению со взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела.

У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению со взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.

Нарушение функции почек

Связывание с белками плазмы сходно у пациентов с различной степенью почечной недостаточности. У пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (концентрация креатинина в сыворотке ≥220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества, входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инфузий.

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет.

Показания к применению

Инвазивный аспергиллез.

Кандидемия у пациентов без нейтропении.

Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei).

Кандидоз пищевода.

Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.

Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам.

Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза).

Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

• гиперчувствительность к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.
• одновременное применение с субстратами изофермента СУРЗА4: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин или ивабрадин, поскольку повышенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc и редким случаям возникновения желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (фенобарбитал), поскольку эти лекарственные средства могут значительно снизить концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременное применение с рифабутином, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствам» и «Особые указания»).
• Одновременное применение с эфавирензом в дозах 400 мг и выше 1 раз в сутки (с вориконазалом в стандартных дозах), поскольку эфавиренз в этих дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови. Вориконазол также значительно увеличивает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременное применение с ритонавиром в высоких дозах (400 мг и выше 2 раза в сутки), поскольку ритонавир значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови в этой дозе (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющихся субстратами изофермента СУР3А4, поскольку повышенная концентрация этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно увеличить плазменные концентрации сиролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременное применение со зверобоем продырявленным (индуктор цитохрома Р₄₅₀ и Р-гликопротеина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременное применение с налоксеголом, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола, что может вызвать симптомы опиоидной абстиненции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременное применение с толваптаном, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации толваптана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременное применение с венетоклаксом в начале применения венетоклакса и во время фазы титрования дозы препарата, так как вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации венетоклакса и риск развития синдрома лизиса опухоли (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
• Одновременное применение с луразидоном, так как это может привести к значительному усилению воздействия луразидона и возможности развития серьезных нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Детский возраст до 2 лет.

С осторожностью

Повышенная чувствительность к другим препаратам – производным азолов.

Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.

Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (см. раздел «Особые указания»).

Также следует соблюдать осторожность при применении вориконазола у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен.

Во время терапии препаратом женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Способ применения и дозы

Препарат Ворилиоф не рекомендуется вводить в виде болюсных инъекций (струйно).

Скорость инфузии Ворилиофа не должна превышать 3 мг/кг/ч в течение 1-3 часов.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия (см. раздел «Побочное действие»).

Взрослые пациенты

Назначение препарата Ворилиоф следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови.

Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь, достигающую 96% (см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.

Подробная информация о рекомендациях по дозировке представлена в следующей таблице:

Подбор дозы для внутривенного введения

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Ворилиоф для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, её снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.

Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования.

Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались.

Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах.

Нарушение функции почек

У пациентов со средней или тяжелой степенью почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата. Таким пациентам препарат следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза внутривенного введения превышает потенциальный риск. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.

Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4-х часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует её коррекции.

Нарушение функции печени

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени.

Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Ворилиоф, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для пациента превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.

Применение у детей

Безопасность и эффективность вориконазола у детей младше 2-х лет не установлены.

Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства.

Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.

Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется так же, как для взрослых.

Коррекция дозы

При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). В случае, если ребенок не переносит лечение, можно снизить дозу вориконазола с шагом 1 мг/мл (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Препарат Ворилиоф выпускается во флаконах для однократного применения.

Содержимое флакона восстанавливают, растворяя в 19 мл воды для инъекций либо 19 мл раствора хлорида натрия для инфузий (0,9% раствор), и получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего вориконазол в концентрации 10 мг/мл. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата (см. таблицу) прибавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии (см. ниже) и получают раствор, содержащий вориконазол в концентрациях от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл.

Необходимые объемы концентрата препарата Ворилиоф 10 мг/мл:

Препарат Ворилиоф представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно.

Концентрат можно далее разводить следующими растворами:

• 0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
• раствор Рингера лактата для внутривенного введения;
• 5% раствор декстрозы для внутривенного введения.

Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше неизвестна.

Побочное действие

Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2 000 человек (1 655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонение от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено. Критерии оценки частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1,000 до <1/100), редко (от ≥1/10,000 до <1/1,000), очень редко (<1/10,000), частота неизвестна – невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.

Со стороны сердца:

часто – наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия;
нечасто – фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия;
редко – аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.

Со стороны сосудов:

часто – артериальная гипотензия, флебит;
нечасто – тромбофлебит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

часто – агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия;
нечасто – депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Со стороны нервной системы:

очень часто – головная боль;
часто – синкопа, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм;
нечасто – отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия);
редко – печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.

Со стороны органа зрения:

очень часто – нарушение со стороны органа зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия);
часто – кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза;
нечасто – неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит;
редко – атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата:

нечасто – вертиго, гипоакузия, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:

очень часто – угнетение дыхания;
часто – отек легких, острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто – тошнота, рвота, диарея, боль в животе;
часто – хейлит, диспепсия, запор;
нечасто – дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка.

Со стороны почек и мочевыделительной системы:

часто – острая почечная недостаточность, гематурия;
нечасто – некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто – сыпь;
часто – эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема;
нечасто – синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь;
редко – псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема;
частота неизвестна – кожная форма системной красной волчанки, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:

часто – боль в спине;
нечасто – артрит;
частота неизвестна – периостит.

Со стороны эндокринной системы:

нечасто – недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз;
редко – гипертиреоз.

Нарушения метаболизма и питания:

очень часто – периферические отеки;
часто – гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).

Инфекции и инвазии:

часто – синусит, гастроэнтерит, гингивит;
нечасто – псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто – лихорадка;
часто – озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губ и отек рта);
нечасто – реакция/воспаление в месте инъекции.

Со стороны иммунной системы:

нечасто – аллергические реакции;
редко – анафилактоидные реакции.

Со стороны гепатобилиарной системы:

очень часто – отклонения от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия);
часто – желтуха, холестатическая желтуха, гепатит;
нечасто – печеночная недостаточность, холецистит, холелитиаз, увеличение печени.

Психические расстройства:

часто – галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, бессонница, ажитация.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы):

частота неизвестна – плоскоклеточный рак кожи (включая плоскоклеточный рак кожи in situ или болезнь Боуэна).

Лабораторные и инструментальные исследования:

часто – повышение концентрации креатинина в крови;
нечасто – удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации холестерина в крови.

Побочное действие при применении у детей: было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.

Передозировка

Симптомы

Известно о трех случаях случайной передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, в пять раз превышающая рекомендованную.

Имеется сообщение о единичном случае фотофобии, продолжительностью 10 минут.

Лечение

Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р₄₅₀ (СУР2С19, СУР2С9 и СУРЗА4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р₄₅₀ – СУР2С19, СУР2С9 и СУРЗА4, – и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р₄₅₀ (СУР 450), в частности, для веществ, которые метаболизируются изоферментом СУРЗА4, так как вориконазол является сильным ингибитором СУР3А4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).

Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:

Комментарии