Вифенд таблетки - РФарм - инструкция по применению
См. откуда получены инструкции МЕДИ РУ
Регистрационный номер
П N015540/01
Торговое наименование препарата
Вифенд®
Международное непатентованное наименование
Вориконазол
Лекарственная форма
таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активное вещество: вориконазол - 50 мг или 200 мг:
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 62,50 мг/250,00 мг, крахмал прежелатинизированный 21.00 мг/84.00 мг, кроскармеллоза натрия 7,50 мг/30.00 мг, повидон 7,50 мг/30,00 мг, магния стtарат 1,50 мг/6,00 мг;
пленочная оболочка: опадрай белый OY-LS-28914 (гиgромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, триацетин) 3,75 мг/15,00 мг.
Описание
Дозировка 50 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой "VORSO" на одной стороне и "Pfizer" - на другой стороне.
Дозировка 200 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой "VOR200" на одной стороне и "Pfizer" - на другой стороне.
Ядро таблеток на поперечном разрезе имеет белый или почти белый цвет.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковое средство
Код АТХ
J02AC03
Фармакодинамика:
Механизм действия
Вориконазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием дсметилирования 14α-стерола, опосредованного через грибковый цитохром Р450, который является ключевым этапом биосинтеза эргостсрола. Накопление 14α-метилстерола коррелируете последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Выло установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих.
Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась.
Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.
Invitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношенииCandida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммовAspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включаяScedosporium spp. илиFusarium spp., которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванныхAspergillus spp., включаяA. flavus, A. fumigatus, A. lerreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp.. включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua, и С. guilliermondii, Scedosporium spp.. включаяS. apiospermum, S. prolificans иFusarium spp.
Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванныхAlternaria spp., Blastomycesdermatitidis, Blastoschizomycescapitalus. Cladosporium spp.,Coccidioidesimmitis, Сonidioboluscoronatus, Cryptococcusneoformans, Exserohilumrostratum, Exophialaspinifera, Fonsecaeapedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyceslilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsisbrevicaulis иTrichosporon spp., включая T. beigelii.
Продемонстрирована активность вориконазолаinvitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp..Alternaria spp.,Bipolaris spp.,Cladophialopliora spp..Hisloplasmacapsulation. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 мкг/мл до 2 мкг/мл.
Выявлена также активность вориконазолаinvitro в отношенииCurvularia spp. иSporothrixspp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.
Фармакокинетика:
О6щая характеристика
Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.
Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой "концентрация-время" (AUCτ). Увеличение пероралыюй дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC, в среднем в 2.5 раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4 мг/кг.
При приеме насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола. а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.
Всасывание и распределение
Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96 %. При многократном приеме вориконазола с пищей с большим содержанием жиров Сmах и AUCτ снижаются на 34 % и 24 %, соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает па активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58 %. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости.
Метаболизм
Согласно данным исследований invitro вориконазол метаболизируется под действием изофермептов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % представителей азиатского происхождения и у 3-5 % представителей европеоидной и негроидной рас. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.
Выведение
Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2 % от введенной дозы препарата. После многократного приема вориконазола внуnрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83 % и 80 % дозы препарата, соответственно. Большая часть (> 94 %) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и внутривенного введения.
Период полувыведения (Т1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внугрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
Фармакокинетика в особым группах
Пол
При многократном приеме вориконазола внутрь Сmах и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100 % выше, чем у мужчин. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.
Возраст
При многократном приеме вориконазола в виде таблеток внутрь Сmах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61 % и 86 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет.
Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается.
Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.
Дети
Предполагаемая общая концентрация вориконазола у детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимально 350 мг) два раза в сутки сопоставима с таковой у взрослых при приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение.
У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь па популяциониом фармакокинстическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.
Нарушение функции ночек
При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентами с нормальной функцией почек и больными с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (KK) -41-60 мл/мин) до тяжелой (KK < 20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у больных с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").
Нарушение функции печени
После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUCτ вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. При многократном приеме препарата внутрь AUCτ вориконазола сопоставима у больных с циррозом печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза/су г, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинстике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С но классификации Чайлд-Пью) нет. Рекомендации по дозированию препарата см. в разделе "Способ применения и дозы".
Показания:
Инвазивный аспергиллез.
Кандидемия у пациентов без нейтропении.
Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei).
Кандидоз пищевода.
Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.
Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам.
Профилактика "прорывных" грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропепией, из группы высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, больные с рецидивом лейкоза).
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Противопоказания:
Препарат Вифенд® противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.
Противопоказано одновременное применение Вифенда® и следующих препаратов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"): субстраты изофермента CYP3A4 - терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин; сиролимус; рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал); рифабутин; эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах); ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки); алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4; зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина).
Препарат Вифенд® противопоказан детям в возрасте младше 3 лет (для данной лекарственной формы).
Противопоказано применение у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
С осторожностью:
Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов.
Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.
Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмичсскими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиоиатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT.
Также следует соблюдать осторожность при применении препарата Вифенд у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
Беременность и лактация:
Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тex случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.Женщины репродуктивного возраста при применении препарата Вифенд® должны использовать надежные методы контрацепции.
Способ применения и дозы:
Внутрь, за 1 ч до еды или спустя 1 ч после еды.
Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалисмия, гипомагниемия и гипокальциемия (см. также раздел "Побочное действие").
Взрослые пациенты
Назначепие препарата Вифенд® следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при пероральном приеме, достигающую 96 % (см. раздел "Фармакокинетика"), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.
В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата Вифенд® :
|
|
Внутривенно |
Внутрь | |
|
Пациенты с массой тела 40 кг н более |
Пациенты с массой тела менее 40 кг | ||
|
Насыщающая доза - все показания (первые 24 ч) |
6 мг/кг каждые 12ч |
не рекомендуется |
не рекомендуется |
|
Поддерживающая доза (после первых 24 ч) | |||
|
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / профилактика "прорывных" грибковых инфекций у лихорадящих больных |
3-4 мг/кг каждые 12ч |
200 мг каждые 12ч |
100 мг каждые 12ч |
|
Инвазивный аспергиллез / инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp. / другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции |
4 мг/кг каждые 12 ч |
200 мг каждые 12 ч |
100 мг каждые 12 ч |
|
Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении |
3-4 мг/кг каждые 12 ч |
200 мг каждые 12 ч |
100 мг каждые 12 ч |
|
Кандидоз пищевода |
Не установлено |
200 мг каждые 12 ч |
100 мг каждые 12 ч |
Подбор дозы для приема внутрь
При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вифенд® для приема внутрь может быть увеличена с 200 мг каждые 12 ч до 300 мг каждые 12 ч. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена со 100 мг до 150 мг каждые 12 ч.
Если пациент не переносит препарат в высокой дозе (то есть 300 мг внутрь каждые 12 ч), то поддерживающую дозу для приема внутрь постепенно снижают с шагом 50 мг до 200 мг каждые 12 ч (для пациентов с массой тела менее 40 кг - до 100 мг каждые 12 ч). Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.
Профилактика у взрослых и детей
Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивиой терапии или развития реакции "трансплантат против хозяина" (ТПХ).
Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались.
Режим дозирования с целью профилактики такой же. как и с целыо лечения в соответствующих возрастных группах.
Нарушение функции почек
Коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легкой или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется.
Нарушение функции печени
При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности "печеночных" трансаминаз: аланинаминотрансфсразы (AЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени.
Больным с легкими или средне тяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Вифенд®, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Больным с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С но классификации Чайлд-Пью) препарат Вифенд® следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.
Пожилые пациенты
Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.
Применение у детей
Препарат в виде таблеток назначают детям в том случае, если ребенок может глотать таблетки.
Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:
|
|
Внутривенно |
Внутрь |
|
Насыщающая доза (первые 24 ч) |
9 мг/кг каждые 12 ч |
Не рекомендуется |
|
Поддерживающая доза (после первых 24 ч) |
X мг/кг 2 раза в сутки |
9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки) |
Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема препарата Вифенд® следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг. Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола для приема внутрь у детей не изучались.
Рекомендации по применению вориконазола внутрь у детей даются на основании исследований его применения в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. Биоэквивалентность препарата Вифенд® в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая, что у детей замедлено прохождение нищи через желудочно-кишечный тракт, вполне вероятно, ч то всасывание вориконазола при приеме внутрь в виде таблеток будет иным, чем у взрослых.
Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.
У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг пли более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется так же, как для взрослых.
Коррекция дозы
При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, ее следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).
Побочные эффекты:
Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачаственными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные больные с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонение от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или иола не выявлено. Критерии оценки частоты: очень часто ≥10 %; часто ≥ 1 % и < 10 %; нечасто ≥0,1 % и < 1 %; редко > 0,01 % и < 0,1 %, очень редко < 0,01%, частота неизвестна - невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.
Нарушения со стороны сердца: часто - наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто - фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, наджелудочковая тахикардия; редко - аритмия по типу "пируэт", полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.
Нарушения со стороны сосудов: часто - артериальная гипотензия, флебит; нечасто - тромбофлебит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия; нечасто - депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - синкопа, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм; нечасто - отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко - печеночная энцефалопатия, синдром Гиенна-Барре.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия; часто - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто - неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, склерит, диплопия, блефарит; редко - атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.
Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - вертиго, гипоакузия, шум в ушах.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто -угнетение дыхания; часто - отек легких, острый респираторный дистресс-синдром.
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто - хейлит, диспепсия, запор; нечасто - дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто - некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема; нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиморфная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь; редко - псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема;частота неизвестна - кожная форма системной красной волчанки.
Нарушения со стороны опорно- двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - боль в спине; нечасто - артрит; частота неизвестна - периостит.
Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко - гипертиреоз.
Нарушения метаболизма и питания: очень часто - периферические отеки; часто - гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).
Инфекции и инвазии: часто - синусит, гастроэнтерит, гингивит; нечасто псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто лихорадка; часто - озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губ и отек рта); нечасто - реакция/воспаление на месте инъекции.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции; редко - анафилактоидные реакции.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - отклонения от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гииербилирубинемия); часто - желтуха, холестатическая желтуха, гепатит; нечасто - холецистит, холелитиаз, увеличение печени, печеночная недостаточность.
Психические расстройства: часто - галлюцинации, депрессия, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): частота неизвестна - плоскоклеточный рак кожи.
Исследования: часто - повышение концентрации креатинина в крови; нечасто - удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации холестерина в крови.
Побочное действие при применении у детей: было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.
Передозировка:
Взаимодействие:
Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.Вориконазол ингибирует активность изофермснтов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450.
Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:
|
Лекарственное сродство (механизм взаимодействия) |
Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%) |
Рекомендации при одновременном применении |
|
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин [субстриты изофермента CYP3A4] |
Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу "пируэт" |
Противопоказано |
|
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома Р450 ] |
Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин п длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола |
Противопоказано |
|
Лекарственное средство (механизм взаимодействия) |
Взаимодействие: изменении фармакокинетических параметров (%) |
Рекомендации при одновременном применении |
|
Эфавиренз(ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изоферменты CYP3A4]
Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки *
Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки) |
Сmax эфавиренза ↑ 38 % AUCτ эфавиренза ↑ 44 % Сmax вориконазола ↓ 61 % AUCτ вориконазола ↓ 77 %
В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки: Сmax эфавиренза ↔ AUCτ эфавиренза ↑ 17 % В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmax вориконазола ↑ 23 % AUCτ вориконазола ↓ 7 % |
Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано.
Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом.начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена. |
|
Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4] |
Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигндроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, ч то вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов к плазме крови и приводить к эрготизму. |
Противопоказано |
|
Рифабутин [мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки 300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)* |
Сmax вориконазола ↓ 69 % AUCτ вориконазола ↓ 78 % Сmax рифабутина ↑ 195 % AUCτ рифабутина ↑ 331 %
В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmax вориконазола ↑ 104 % AUCτ вориконазола ↑ 87 % |
Противопоказано |
|
Рифампицин (600 мг одни раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома Р450]
|
Сmax вориконазола ↓ 93 % AUCτ вориконазола ↓ 96 % |
Противопоказано |
|
Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] Высокие дозы (400 мг два раза в сутки)
Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)* |
Сmax и AUCτ ритонавира ↔ Сmax вориконазола ↓ 66 % AUCτ вориконазола ↓ 82 %
Сmax ритонавира ↓ 25 % AUCτ ритонавира ↓ 13% Сmax вориконазола ↓ 24 % AUCτ вориконазола ↓ 39 % |
Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано.
Применять одновременно вориконазол и ритонавнрв низких дозах (100 mг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения. |
|
Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина] 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг) |
Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ вориконазола ↓ 59 % |
Противопоказано |
|
Эверолимус [субстрит изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина] |
Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса. |
Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. |
|
Флуконазол (200 мг один раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] |
Сmax вориконазола ↑ 57 % AUCτ вориконазола ↑ 74 % Изменения Сmax и AUCτ флуконазола не установлены |
Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола. рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. |
|
Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки
300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки )* |
Сmax вориконазола ↑ 49 % AUCτ вориконазола ↑ 69 %
Сmax фенитоина ↑ 67 % AUCτ фенитоина ↑ 81% В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки, Сmax вориконазола ↑ 34 % AUCt вориконазола ↑ 39 % |
Следует избегать одновременного приема вориконазола п фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролирован, плазменные концентрации фенитоина.
Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки). |
|
Антикоагулятны Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9] |
Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза. |
Если больным, получающим препараты кумарина. назначают вориконазол. необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и |
|
Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4]
Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) [субстраты изофермента CYP3A4] |
Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумарннов, что может приводить к повышению протромбинового времени. 1n vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта. |
соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
Рекомeндуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов. |
|
Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4] Сиролимус (2 мг однократно)
Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии) |
Согласно данным независимого исследования: Сmax сиролимуса ↑ в 6,6 раз AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз
Сmax циклоспорина ↑ 13 % AUCτ циклоспорина ↑ 70 % |
Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.
При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола еобходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить дозу. |
|
Такролимус (0,1 мг/кг однократно) |
Сmax такролимуса ↑ 117 % AUCτ такролимуса ↑ 221 % |
при назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностыо. после отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. |
|
длительно действующие опиаты [субстраты изофермента cyp3a4] оксикодон (10 мг однократно) |
согласно данным независимого исследования: сmax оксикодона ↑ в 1.7 раз auc0- ∞ оксикодона ↑ в 3.6 раз |
следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом cyp3a4 (например, гидрокодона). может понадобиться конт роль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций связанных с опиатами. |
|
метадон (32-100 мг один раз в сутки) [субстрат изофермента сур за 4] |
сmax r-метадона (активного метаболита) ↑ 31 % aucτ r-метадона (активного метаболита) ↑ 47 % cmax s-метадона ↑ 65 % aucτ s-метадона ↑ 103 % |
повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов. включая удлинение интервала от. рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакции и токсичности (в том числе, удлинение интервала qt), связанных с метадоном. возможно, понадобится снижение дозы метадона. |
|
нестероидные противовоспалительные препараты (iи1вп) [субстраты изофермента cyp2c9] ибупрофен (400 мг однократно)
диклофенак (50 мг однократно) |
cmax s-ибунрофена ↑20 % auc0-∞ s-ибупрофепа ↑ 100 %
cmax днклофенака ↑ 114 % auc0- ∞ диклофенака ↑ 78 % |
больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу нпвп. |
|
омепразол (40 мг один раз в сутки)* [ингибитор изофермента cyp2c19; субстрат изоферментов cyp2c19 и cyp3a4] |
сmax омепразола ↑ 116 % aucτ омепразола ↑ 280 % сmax вориконазола ↑ 15 % aucτ вориконазола ↑ 41 % вориконазол также может угнетать действие других инигибиторов протонной помпы. которые являются субстратами изофермента cyp2c19, что может приводи т!, к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств. |
коррекция дозы вориконазола не требуется. при начале приема вориконазолау пациентов. уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза. |
|
пероральные контрацептивы* [субстраты изофермента cyрза4; ингибиторы изофермента cyp2c19] норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки) |
сmax этинилэстрадиола ↑ 36 % aucτ этинилэстрадиола ↑ 61% сmax норэтистерона ↑ 15 % aucτ норэтистерона ↑ 53 % сmax вориконазола ↑ 14 % aucτ вориконазола ↑ 46 % |
рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций. связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола. |
|
наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента с yp3a4] алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона)
фентанил (однократная доза 5 мкг/кг) |
согласно данным независимого исследования: auc0-∞ алфентанила ↑ в 6 раз
согласно данным независимого исследования: auc0-∞ фентанила ↑ в 1.34 раза |
следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом cyp3a4 (например, суфентанила). пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена. |
|
статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента cyp3a4] |
взаимодействие не изучалось, однако,вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом cyp3a4 и может приводить к рабдомиолизу. |
следует оценить возможность снижения дозы статинов. |
|
производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глинизид, глибенкламид) [субстраты изофермента cyp2c9] |
взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии. |
необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. |
|
алкалоиды барвинка(например, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента cyp3a4] |
вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность. |
рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка. |
|
другие ингибиторы протеазы (ип) вич (например, саквинавир, ампренавир и нелфипавир)* [ингибиторы и субстраты изофермента с yp3a4] |
исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы вич: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. в свою очередь, ингибиторы протеазы вич могут подавлять метаболизм вориконазола. |
рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. возможно, понадобится коррекция дозы препаратов. |
|
другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (нниот) (например, делавирдин, невирапин)* [ингибиторы или индукторы цитохрома р450 и субстраты изофермента cyp3a4] |
исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием нниот, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм нниот. на основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что нниот могут усиливать метаболизм вориконазола. |
рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. возможно, потребуется коррекция дозы препаратов. |
|
циметидин (400 мг два раза в сутки) [неспецифически ингибирует цитохром р450 и повышает уровень рн желудочного сока] |
сmax вориконазола ↑ 18 % aucτ вориконазола ↑ 23 % |
коррекции дозы не требуется |
|
дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) [субстрат р-гликопротеина] |
сmax дигоксина ↔ aucτ дигоксина ↔ |
коррекции дозы не требуется |
|
индинавир (800 мг три раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента сyp3a4] |
сmax индинавира↔ aucτ индинавира ↔ сmax вориконазола ↔ aucτ вориконазола ↔ |
коррекции дозы не требуется |
|
антибиотики группы макролидов эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор изофермента cyp3a4] азитромицин (500 мг один раз в сутки) |
сmax и aucτ вориконазола ↔
сmax и aucτ вориконазола влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно. |
коррекции дозы не требуется |
|
микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин-5 '-дифосфат- глюкуронилтрансферазы] |
сmax микофеноловой кислоты ↔ auct микофеноловой кислоты ↔ |
коррекции дозы не требуется |
|
преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента cyp3a4] |
сmax преднизолона ↑ 11 % auc0- ∞ преднизолона ↑ 34 % |
коррекции дозы потребуется |
|
ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает рн желудочного сока] |
сmax и aucτ вориконазола ↔ |
коррекции дозы не требуется |
фармакокинетический параметр, основанный на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения находится внутри (↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала
80 % - 125 %.
* взаимное воздействие.
aucτ, auct, auc0-∞ - площадь под кривой "концентрация-время" в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.
Особые указания:
Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4). Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более
продолжительный мониторинг функции дыхания.
Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента СYP3A4).
Следует предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Фенитоин (мощный индуктор цитохрома Р450 и субстрат изофермента CYP2C9)
При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)
В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 ч (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Рифабутин
Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.
Ритонавир (мощный индуктор иитохрома Р450 , ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)
Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействиес другими лекарственными средствами").
Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина)
Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.
Метадон (субстрат изофермента CYP3A4)
Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9,CYP2C19 и CYP3A4)
Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к значительному повышению Сmах и AUCτ вориконазола. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Форма выпуска/дозировка:
Упаковка:
Условия хранения:
Срок годности:
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Германия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ
