Тримбоу - инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП-006909

Торговое наименование:

Тримбоу^®.

Международное непатентованное или группировочное наименование:

Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол.

Лекарственная форма:

аэрозоль для ингаляций дозированный.

Состав:

Одна доза содержит:

действующие вещества: беклометазона дипропионат в пересчете на безводное вещество – 0,1000 мг, гликопиррония бромид – 0,0125 мг (в пересчете на гликопирроний 0,0100 мг), формотерола фумарата дигидрат – 0,0060 мг;

вспомогательные вещества: этанол безводный – 8,8560 мг, хлористоводородная кислота 1М – 0,01344 мг, норфлуран – 64,81206 мг.

Описание

От бесцветного до желтоватого цвета, прозрачный раствор в алюминиевом баллоне.

Клапан и аэрозольный баллон должны быть свободны от видимых признаков коррозии.

Фармакотерапевтическая группа:

адренергические средства и другие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Код ATX:

R03AL09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Препарат Тримбоу^® содержит три активных вещества – беклометазона дипропионат, формотерол и гликопирроний – в дозируемом аэрозольном ингаляторе, аэрозоль которого имеет экстрамелкодисперсные частицы со средним аэродинамическим диаметром около 1,1 микрометра, содержащие одновременно три активных вещества. Частицы аэрозоля препарата Тримбоу^® в среднем намного меньше частиц в лекарственных формах с неэкстрамелкодисперсными частицами. Это приводит к более выраженному эффекту беклометазона дипропионата, по сравнению с лекарственными формами с неэкстромелкодисперсными частицами (100 мкг беклометазона дипропионата в препарате Тримбоу^® с экстрамелкодисперсными частицами аэрозоля эквивалентны по эффективности 250 мкг беклометазона дипропионата в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсными частицами).

Беклометазона дипропионат

Беклометазона дипропионат, принимаемый ингаляционно в рекомендованных дозах, оказывает характерное для глюкокортикостероидов (ГКС) противовоспалительное действие в верхних и нижних отделах дыхательных путей. ГКС широко применяются для уменьшения воспаления при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей, таких как ХОБЛ. Их действие опосредуется через связывание с глюкокортикостероидными рецепторами в цитоплазме, что приводит к увеличению транскрипции генов, кодирующих противовоспалительные белки.

Формотерол

Формотерол является селективным β₂-адреномиметиком, который вызывает расслабление гладких мышц бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. После однократного приема ингаляционной дозы бронхорасширяющее действие развивается быстро в течение 1-3 мин и продолжается в течение 12 ч.

Гликопирроний

Гликопирроний представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов (антихолинергическое средство) длительного действия, применяемый ингаляционно в качестве бронхорасширяющей терапии при ХОБЛ. Действие гликопиррония связано с подавлением бронхосуживающего эффекта ацетилхолина за счет блокирования его эффектов на гладкую мускулатуру дыхательных путей, что и приводит к расширению последних. Гликопиррония бромид представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов. У человека была показана его более чем 4-кратная селективность по отношению к М3-рецепторам по сравнению с селективностью к М2-рецепторам.

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические исследования препарата Тримбоу^® 3-ей фазы при ХОБЛ включала два 52-недельных исследования с активным контролем. В клиническом рандомизированном исследовании TRILOGY (1368 пациентов) препарат Тримбоу^® сравнивали с фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/формотерол 100мкг/6мкг в режиме по 2 ингаляции 2 раза в сутки. В клиническом рандомизированном исследовании TRINITY (2691 пациентов) сравнили препарат Тримбоу^® с тиотропием 18 мкг в виде твердых капсул с порошком для ингаляций по 1 ингаляции 1 раз в сутки; кроме этого, препарат Тримбоу^® сравнивался со свободной тройной комбинацией: состоящей из фиксированной комбинации беклометазона дипропионат/формотерол 100 мкг/6мкг в режиме по 2 ингаляции 2 раза в сутки и тиотропия 18 мкг в виде твердых капсул с порошком для ингаляций в режиме по 1 ингаляции 1 раз в сутки (далее называется «свободная тройная комбинация»). Оба исследования были проведены у пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ, имеющих тяжелое или очень тяжелое снижение воздушного потока [с ОФВ₁ (объем форсированного выдоха за первую секунду) менее 50% от его расчетного значения], с оценкой симптомов по индексу теста оценки ХОБЛ, составляющему 10 баллов или выше и, по крайней мере, с одним обострением ХОБЛ в предыдущем году. В этих двух исследованиях приблизительно 20% пациентов использовали спейсерное устройство АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus).

Уменьшение обострений ХОБЛ

По сравнению с фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/формотерол препарат Тримбоу^® уменьшал частоту среднетяжелых и тяжелых обострений в течение 52 недель на 23% (частота обострений: 0,41 против 0,53 случая на пациента в год, р = 0,005). По сравнению с ингаляционным приемом тиотропия препарат Тримбоу^®уменьшал частоту среднетяжелых и тяжелых обострений в течение 52 недель на 20% (частота обострений: 0,46 против 0,57 случаев на одного пациента в год, р = 0,003). Также по сравнению с ингаляционным приемом тиотропия препарат Тримбоу^® уменьшал частоту тяжелых обострений (при исключении среднетяжелых обострении) на 32% (частота обострений: 0,067 против 0,098 случаев на одного пациента в год, р = 0,017). Не наблюдалось каких-либо различий в частоте тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ при сравнении препарата Тримбоу^® в виде «свободной тройной комбинации» (см выше) (частота среднетяжелых/тяжелых обострений: 0,46 против 0,45 случаев на одного пациента в год, соответственно).

Кроме этого, по сравнению с фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/формотерол и тиотропием, препарат Тримбоу^® достоверно увеличивал время до развития первого обострения ХОБЛ [отношение рисков 0,80 (р = 0,020) и 0,84 (р = 0,015), соответственно], при этом не наблюдалось каких-либо различий между препаратом Тримбоу^® и «свободной тройной комбинацией» по этому показателю (отношение рисков 1,06).

Влияние на легочную функцию

Влияние на ОФВ₁ на фоне остаточного действия препарата (до приема очередных доз)

По сравнению с комбинацией с фиксированными дозами беклометазона дипропионат/формотерол препарат Тримбоу^® увеличивал ОФВ₁ до приема очередных доз на 81 мл после 26 недель лечения и на 63 мл после 52 недель лечения. По сравнению с тиотропием препарат Тримбоу^® после 26 недель лечения достоверно увеличивал ОФВ₁ до приема очередных доз на 51 мл, а после 52 недель лечения – на 61 мл (р <0,001).

При сравнении препарата Тримбоу^® со «свободной тройной комбинацией» различий по этому показателю не наблюдалось.

Влияние на ОФВ₁ через 2 часа после приема очередных доз

В клиническом исследовании TRILOGY по сравнению с фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/формотерол препарат Тримбоу^® через 2 часа после приема очередных доз достоверно увеличивал ОФВ₁ на 117 мл после 26 недель лечения и на 103 мл после 52 недель лечения (р < 0,001).

Влияние на емкость вдоха

В клиническом исследовании TRILOGY по сравнению с тиотропием препарат Тримбоу^® достоверно улучшал емкость вдоха на 39 мл (р = 0,025) и на 60 мл (р = 0,001) после 26 недель и 52 недель лечения, соответственно. При сравнении препарата Тримбоу^® в виде «свободной тройной комбинации» эффекты на емкость выдоха были сопоставимыми.

Клинические показатели эффективности

В клиническом исследовании TRILOGY препарат Тримбоу^® достоверно уменьшал одышку, определяемую по фокальному индексу динамической оценки диспноэ (ИДОД). Так после 26 недель лечения индекс ИДОД уменьшался на 1,71 единиц (р <0,001) по сравнению с исходным значением, однако средние значения различий при сравнении с фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/ формотерол (0,21 единиц; р = 0,160) не были статистически достоверными. Анализ данных пациентов, ответивших на лечение, показал, что у достоверно большего процента пациентов имелось клинически значимое улучшение ИДОД (суммарный индекс больше или равен 1) через 26 недель лечения препаратом Тримбоу^® по сравнению с фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/формотерол (57,4% против 51,8%; р = 0,027).

Препарат Тримбоу^® также обладал статистически достоверным преимуществом над фиксированной комбинацией беклометазона дипропионат/формотерол и тиотропием в отношении улучшения качества жизни (определяемого по респираторному опроснику госпиталя Святого Георгия SGRQ – суммарный индекс). Анализ данных пациентов, ответивших на лечение, показал, что достоверно больший процент пациентов имел клинически значимое улучшение (уменьшение этого индекса по сравнению с исходными значениями более или равное 4) после 26 недель и 52 недель лечения препаратом Тримбоу^®, чем при применении фиксированной комбинации беклометазона дипропионат/формотерол или тиотропием.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики препарата Тримбоу^®

Системная экспозиция беклометазона дипропионата, формотерола и гликопиррония была изучена в фармакокинетическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев. В этом исследовании сравнивались данные, полученные после приема однократной дозы препарата Тримбоу^® в немаркетируемой лекарственной форме, содержащей гликопирроний в удвоенной дозе (4 ингаляции 100 мкг/6 мкг/25 мкг) или после однократного приема «свободной тройной комбинации», состоящей из беклометазона дипропионата/формотерола (4 ингаляции по 100 мкг/6 мкг) и гликопиррония (4 ингаляции по 25 мкг). Максимальная концентрация в плазме крови и системная экспозиция беклометазона дипропионата, беклометазона-17-монопропионата (основного активного метаболита беклометазона дипропионата) и формотерола после приема фиксированной тройной комбинации и «свободной тройной комбинации» были сопоставимыми. Для гликопиррония максимальные концентрации в плазме крови после приема фиксированной тройной комбинации и «свободной тройной комбинации» были сопоставимыми, тогда как его системная экспозиция была несколько выше после приема препарата Тримбоу^®, чем при приеме «свободной тройной комбинации». В этом исследовании также изучали потенциальное фармакокинетическое взаимодействие между действующими веществами препарата Тримбоу^® путем сравнения фармакокинетических данных, полученных после приема однократной дозы «свободной тройной комбинации», и данных после однократного приема тех же доз в комбинации беклометазона дипропионат/формотерол или тех же доз гликопиррония. Не было получено доказательств фармакокинетического взаимодействия, хотя «свободная тройная комбинация» показала преходящее незначительное повышение концентраций формотерола и гликопиррония в крови после ее однократного приема по сравнению с отдельным приемом ее компонентов (примечание: использованный в фармакокинетических исследованиях монопрепарат гликопиррония в дозируемом аэрозольном ингаляторе на рынке отсутствует).

Сравнение фармакокинетических данных клинических исследований показало, что фармакокинетика беклометазона-17-монопропионата, формотерола и гликопиррония у пациентов с ХОБЛ и у здоровых добровольцев была сопоставимой.

Фармакокинетика при применении спейсера

Прием препарата Тримбоу^® с использованием спейсера АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus) у пациентов с ХОБЛ увеличивает поступление в легкие беклометазона-17-монопропионата, формотерола и гликопиррония (максимальная плазменная концентрация увеличилась на 15%, 58% и 60%, соответственно). Общая системная экспозиция [измеренная по площади под кривой «концентрация-время» (AUC_{0 t})] незначительно уменьшалась для беклометазона-17-монопропионата (на 37%) и формотерола (на 24%), в то время как для гликопиррония она увеличивалась (на 45%) (см. также раздел «Особые указания»).

Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью

Легкая почечная недостаточность и почечная недостаточность средней степени тяжести не влияла на системную экспозицию (AUC_{0 t}) беклометазона дипропионата, его метаболита беклометазона-17-монопропионата, формотерола и гликопиррония. Однако, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин/1,73 м²) наблюдалось до 25-кратного значения увеличение общей системной экспозиции гликопиррония как следствие значительного уменьшения его почечной экскреции (приблизительно 90% снижение почечного клиренса гликопиррония). Моделирование, проведенное с использованием фармакокинетической модели, показало, что даже при массе тела менее 40 кг в сочетании со скоростью клубочковой фильтрации ниже 27 мл/мин/1,73 м², увеличение системной экспозиции действующих веществ препарата Тримбоу остается в диапазоне 2,5-кратного увеличения по сравнению с системной экспозицией у обычных пациентов.

Фармакокинетика беклометазона дипропионата

Беклометазона дипропионат – это пролекарство со слабым сродством связывания с глюкокортикостероидными рецепторами. Под действием ферментов эстераз он подвергается гидролизу с образованием активного метаболита – беклометазона-17-монопропионата, который обладает более сильным противовоспалительным действием, чем беклометазона дипропионат.

Абсорбция, распределение и метаболизм

После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется в легких; его абсорбции предшествует почти полное превращение под воздействием присутствующих в большинстве тканей эстераз в активный метаболит – беклометазона-17-монопропионат. Биодоступность активного метаболита связана с его абсорбцией в легких (36%) и в желудочно-кишечном тракте (абсорбция проглоченной части дозы). Биодоступность проглоченного неизмененного беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако, его пресистемное метаболическое превращение в беклометазона-17-монопропионат приводит к тому, что часть проглоченной дозы (41%) всасывается в виде активного метаболита. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается приблизительно линейное увеличение системной экспозиции.

После ингаляции беклометазона дипропионата из дозированного аэрозольного ингалятора абсолютная биодоступность неизмененного беклометазона дипропионата составляет 2%, а беклометазоана-17-монопропионата – 62% от номинальной дозы.

После внутривенного введения распределение беклометазона дипропионата и его активного метаболита характеризуется высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч, соответственно), малым объемом распределения в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и более высоким объемом распределения в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у его активного метаболита (424 л). Связь с белками плазмы крови умеренно высокая.

Выведение

Беклометазона дипропионат выводится, главным образом, через кишечник, в основном в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов является незначительной. Элиминационные периоды полувыведения беклометазона дипропионата и беклометазона-17-монопропионата составляют 0,5 ч и 2,7 ч, соответственно.

Фармакокинетика у пациентов с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика беклометазона дипропионата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Однако при печеночной недостаточности не ожидается изменения фармакокинетики и профиля безопасности беклометазона дипропионата, так как он подвергается очень быстрому метаболизму под влиянием ферментов эстераз, присутствующих в жидком содержимом тонкого кишечника, сыворотке крови, легких и печени, с образованием более полярных продуктов: беклометазона-21-монопропионата, беклометазона-17-монопропионата и беклометазона.

Фармакокинетика формотерола

Абсорбция и распределение

После ингаляции формотерол всасывается в легких и в желудочно-кишечном тракте (от 60% до 90% ингаляционной дозы проглатывается после ингаляции). Как минимум, 65% проглоченной части дозы абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. После приема внутрь максимальная концентрация неизмененного формотерола в плазме крови (С_max) достигается в течение 0,5-1 ч. Связь с белками плазмы крови у формотерола составляет 61-64%, при этом 34% формотерола связывается с альбумином. В диапазоне концентраций, которые отмечаются после применения терапевтических доз, не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови. При приеме внутрь период полувыведения составляет 2-3 ч. При ингаляции от 12 мкг до 96 мкг формотерола абсорбция формотерола является линейной.

Метаболизм

Формотерол активно метаболизируется, главным путем метаболизма является прямая конъюгация на уровне фенолгидроксильной группы. Конъюгат с глюкуроновой кислотой является неактивным. Вторым главным путем метаболизма формотерола является О-деметилирование с последующей конъюгацией на уровне фенол-2’-гидроксильной группы. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты системы цитохрома Р450: CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19. Метаболизм формотерола, по-видимому, осуществляется в основном в печени. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.

Выведение

Суммарная почечная экскреция формотерола после однократной ингаляции с помощью порошкового ингалятора линейно увеличивается в диапазоне доз от 12 до 96 мкг. В среднем 8% и 25% дозы выводится в виде неизмененного и общего формотерола, соответственно. Исходя из плазменных концентраций формотерола после его однократной ингаляции в дозе 120 мкг 12 здоровыми добровольцами, было определено среднее значение его элиминационного периода полувыведения, составляющее 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры формотерола, выводящиеся почками, составляли 40% и 60% от количества неизмененного активного вещества в моче, соответственно. Относительное соотношение этих двух энантиомеров остается постоянным в изучаемом диапазоне доз; данные об относительном накоплении одного или другого энантиомера при курсовом приеме формотерола отсутствуют.

У здоровых добровольцев после приема внутрь формотерола (40-80 мкг) 6-10% дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола; 8% дозы – в виде глюкуронида. В общей сложности, 67% от принятой внутрь дозы формотерола выводится почками (преимущественно в виде метаболитов), остальная часть дозы – кишечником. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Фармакокинетика формотерола у пациентов с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика формотерола не изучалась, однако, так как формотерол преимущественно выводится с помощью печеночного метаболизма, можно ожидать увеличения его системной экспозиции у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика гликопиррония

Абсорбция и распределение

Гликопирроний имеет структуру четвертичного аммониевого соединения, которая ограничивает его прохождение через биологические мембраны и обусловливает его медленную, вариабельную и неполную абсорбцию в желудочно-кишечном тракте. После ингаляции гликопиррония легочная биодоступность составляла 10,5% (при приеме активированного угля), в то время как его абсолютная биодоступность составляла 12,8% (без приема активированного угля), что подтвердило ограниченную абсорбцию проглоченного гликопиррония из желудочно-кишечного тракта и показало, что более 80% системной экспозиции гликопиррония вязано с его абсорбцией в легких. При повторных ингаляциях доз гликопиррония от 12,5 до 50 мкг два раза в сутки с помощью дозированного аэрозольного ингалятора у пациентов с ХОБЛ гликопирроний показал линейную фармакокинетику с небольшим системным накоплением в состоянии достижения равновесной концентрации в крови (медиана коэффициента накопления 2,2-2,5).

Объем распределения (Vz) ингаляционного гликопиррония выше по сравнению с его внутривенным инфузионным введением (6420 л и 323 л соответственно), что отражает более медленную элиминацию после ингаляции.

Метаболизм

Метаболизм гликопиррония in vitro (микросомы печени и гепатоциты человека, собаки, крысы, мыши и кролика) был сопоставимым у разных видов, а основной метаболической реакцией было гидроксилирование на фенильном или циклопентильном кольцах. Было установлено, что CYP2D6 является единственным ферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония.

Выведение

Среднее значение периода полувыведения гликопиррония у здоровых добровольцев составляло приблизительно 6 ч после его внутривенного введения, в то время как при ингаляционном приеме в состоянии достижения равновесной концентрации гликопиррония в крови у пациентов с ХОБЛ он колебался от 5 до 12 ч. После однократного внутривенного введения гликопиррония 40% введенной дозы выводилось с мочой в течение 24 часов. У пациентов с ХОБЛ, получавших повторные ингаляции гликопиррония 2 раза в сутки, процент дозы, выводимой с мочой, в состоянии достижения равновесной концентрации в крови составляла от 13,0% до 14,5%. Средние значения почечного клиренса были сопоставимыми при всем диапазоне тестрируемых доз, а также после однократных и повторных ингаляций (диапазон колебаний почечного клиренса 281-396 мл/мин).

Показания для применения

Лечение взрослых пациентов со среднетяжелой и тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) при недостаточной эффективности лечения комбинацией ингаляционных ГКС и β₂-адреномиметиков длительного действия (для контроля над симптомами и профилактики обострений, см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания для применения

Гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ препарата.

Возраст до 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности).

С осторожностью

При врожденном и приобретенном удлинении интервала QT, тиреотоксикозе, сахарном диабете, феохромоцитоме, нескорректированной гипокалиемии, закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности, активном или латентном туберкулезе легких, грибковых и вирусных инфекциях дыхательных путей (см. раздел «Особые указания»).

При беременности и в период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Отсутствует опыт применения пропеллента норфлурана (HFA134a) или доказательства проблем с безопасностью при его использовании во время беременности или в период грудного вскармливания у человека. Исследования влияния HFA134a на репродуктивную функцию и эмбриональное развитие у животных не выявили клинически значимых нежелательных эффектов.

Беременность

Отсутствуют или имеется ограниченное количество данных о применении препарата Тримбоу^® у беременных женщин.

Исследования, проведенные на животных, показали репродуктивную токсичность. Известно, что ГКС влияют на ранние стадии гестации, a β₂-адреномиметики, такие как формотерол, обладают токолитическим действием. Поэтому, в качестве меры предосторожности, желательно избегать применения препарата Тримбоу во время беременности и во время родов.

Препарат Тримбоу^® следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода. Новорожденные и грудные дети, чьи матери получали значительные дозы препарата Тримбоу^® во время беременности, должны быть обследованы на предмет выявления симптомов угнетения функции надпочечников.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют клинические данные по приему препарата Тримбоу^® в период грудного вскармливания у человека.

ГКС экскретируются в грудное молоко. Можно предположить, что беклометазона дипропионат и его метаболиты также экскретируются в грудное молоко.

Неизвестно, выделяются ли формотерол или гликопирроний (включая их метаболиты) в грудное молоко человека, но они были обнаружены в молоке лактирующих животных. Антихолинергические средства, такие как гликопирроний, могут подавлять лактацию.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии препаратом Тримбоу^® с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии для матери.

Фертильность

Не проводилось никаких специальных исследований с препаратом Тримбоу^® по его безопасности в отношении фертильности у человека.

Исследования, проведенные на животных, показали нарушение фертильности.

Способ применения и дозы

Режим дозирования

Взрослые

Рекомендованная доза составляет 2 ингаляции препарата Тримбоу^® 2 раза в сутки.

Максимальная доза составляет 2 ингаляции препарата Тримбоу^® 2 раза в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты старшей возрастной группы

У пациентов старшей возрастной группы (65 лет и старше) коррекции режима дозирования не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Тримбоу^® может применяться в рекомендованной дозе у пациентов с легкой и среднетяжелой степенью почечной недостаточности. Возможность применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализной терапии, особенно в сочетании со значительным снижением массы тела, может быть рассмотрена только в том случае, если предполагаемая польза от лечения превышает потенциальный риск (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Отсутствую данные по применению препарата Тримбоу^® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. При применении этого лекарственного препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Педиатрические пациенты

Отсутствуют данные по применению препарата Тримбоу^® по показанию ХОБЛ у пациентов детского и подросткового возраста до 18 летнего возраста.

Способ применения

Препарат предназначен для ингаляционного введения

Для обеспечения правильного приема этого препарата лечащий врач или другой медицинский работник должны показать пациенту как правильно пользоваться ингалятором, а также регулярно проверять правильность техники проведения ингаляции пациентом. Пациенту следует рекомендовать внимательно прочитать листок-вкладыш с инструкцией по применению и следовать имеющимся в ней рекомендациям.

После ингаляции пациенты должны прополоскать ротовую полость и горло водой, не проглатывая ее, и почистить зубы (см. раздел «Особые указания»).

У препарата Тримбоу^® на задней поверхности ингалятора имеется счетчик доз, который показывает сколько доз осталось в ингаляторе. При каждом нажатии на баллончик и распылении аэрозоля показания счетчика доз уменьшаются на одну единицу.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что нельзя допускать падения ингалятора, так как это может привести к ошибочному уменьшению показателя оставшихся ингаляционных доз на счетчике доз.

Сроки хранения используемого ингалятора

Химическая и физическая стабильность во время использования дозированного аэрозольного ингалятора, содержащего 120 ингаляционных доз, была продемонстрирована в течение 4 месяцев при температуре 25 °С. Используемый препарат может храниться в течение максимум 4 месяцев при температуре до 25 °С.

Время хранения или условия хранения используемого ингалятора, отличающиеся от рекомендованных выше, находятся под личной ответственностью пользователя.

Инструкции по пользованию ингалятором

Тестирование ингалятора

Перед использованием ингалятора в первый раз пациент должен произвести одно распыление аэрозоля в воздух, чтобы убедиться, что ингалятор работает правильно (клапанное устройство заполнено раствором). До первого использования дозированного аэрозольного ингалятора, содержащего 120 доз аэрозоля, счетчик дозы должен показывать 121, а после первого использования (распыления одной дозы аэрозоля в воздух) счетчик доз должен показывать 120 (см. рисунок ниже).

При проведении ингаляции пациентам следует находиться в положении «стоя» или «сидя». Необходимо выполнить указанные ниже последовательные действия. ВАЖНО: шаги 2-5 не должны выполняться слишком быстро:

1. Снять защитный колпачок с мундштука и проверить, что мундштук чист и не содержит пыли и загрязнений или каких-либо других посторонних предметов.
2. Сделать медленный глубокий выдох (глубиной, удобной пациенту), чтобы выдохнуть воздух из легких.
3. Держа ингалятор вертикально, чтобы дно баллончика было направлено вверх, вставить мундштук между зубами, не прикусывая его. Затем охватить мундштук губами, при этом язык должен быть расположен под мундштуком.
4. В то же время начать медленный глубокий вдох через рот в течение 4-5 сек. Сразу после начала вдоха сильно нажать на верхнюю часть (дно) баллончика дозированного аэрозольного ингалятора, чтобы провести одно распыление аэрозоля.
5. Задержать дыхание на столько, насколько это возможно, затем извлечь ингалятор изо рта и медленно выдохнуть. Нельзя выдыхать в ингалятор.
   
6. Затем проверить счетчик доз, чтобы убедиться, что его показания изменились соответствующим образом.

Чтобы провести вторую ингаляцию, следует подержать ингалятор в вертикальном положении примерно 30 секунд и повторить шаги с 2 по 6.

Если после ингаляции либо из ингалятора, либо из уголков рта появляется аэрозоль, это значит, что препарат не попал в легкие, и тогда процедуру следует повторить с шага 2.

После проведения ингаляции пациенты должны закрыть ингалятор защитным колпачком мундштука и проверить счетчик дозы.

После проведения ингаляции необходимо прополоскать рот и горло водой, не проглатывая ее, и почистить зубы (см. раздел «Особые указания»).

Когда необходимо приобретать новый ингалятор

Рекомендуется приобрести новый ингалятор, когда счетчик доз показывает число 20. Следует прекратить пользоваться ингалятором, когда счетчик доз показывает 0, поскольку любые количества аэрозоля, оставшиеся в ингаляторе, могут быть недостаточными для получения полной дозы.

Дополнительные инструкции для отдельных групп пациентов

Пациентам со слабыми руками может быть легче держать ингалятор двумя руками. При этом указательные пальцы должны быть размещены на верхней части баллончика дозированного аэрозольного ингалятора, а оба больших пальца на основании ингалятора.

Пациентам, которым сложно синхронизировать распыление аэрозоля со вдохом, можно пользоваться спейсером АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus), которое должно правильно очищаться в соответствии с рекомендациями в инструкции к нему. Такие пациенты должны получить от своего лечащего врача или фармацевта рекомендации по правильному использованию и уходу за ингалятором и спейсером. Лечащий врач или фармацевт должны проверить технику проведения ингаляции, чтобы быть уверенными в оптимальном поступление аэрозоля действующих веществ в легкие. Это может быть достигнуто пациентами, использующими АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus), одним непрерывным медленным и глубоким вдохом через спейсер без каких-либо задержек между распылением аэрозоля и ингаляцией. В качестве альтернативы для получения активных веществ пациенты могут после распыления аэрозоля в спейсер просто дышать через рот, как указано в инструкции по применению спейсера (см. разделы «Фармакокинетика», «Особые указания»).

Очистка ингалятора

Для регулярной очистки ингалятора необходимо еженедельно снимать колпачок с мундштука и вытирать наружную и внутреннюю часть мундштука сухой тканью. Нельзя извлекать баллончик из ингалятора и использовать воду или другие жидкости для очистки мундштука.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Побочное действие

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями при применении препарата Тримбоу^® были: кандидоз полости рта (наблюдавшийся у 0,5% пациентов, получавших препарат), который обычно ассоциируется с применением ингаляционных ГКС; мышечные спазмы (0,5%), которые могут быть связаны с применением β₂-адреномиметика пролонгированного действия, входящего в состав препарата; сухость в полости рта (0,5%), которая является типичным эффектом антихолинергических препаратов.

Перечень нежелательных реакций (HP), представленный в виде таблицы

Клинические исследования препарата Тримбоу^® проводились у пациентов со среднетяжелой, тяжелой и очень тяжелой ХОБЛ. В общей сложности 2004 пациента получили курсовое лечение беклометазона дипропионатом 87 мкг/формотерола фумаратом дигидратом 5 мкг/гликопирронием 9 мкг по две ингаляции 2 раза в сутки.

Частота НЯ определялась в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (частота встречаемости HP не может быть определена по имеющимся данным).

¹ нежелательные реакции, указанные в инструкциях по применению, как минимум, одного из входящих в состав препарата активных веществ, но не наблюдавшиеся при клинических исследованиях, проведенных с препаратом Тримбоу.

Следующие нежелательные реакции обычно ассоциировались с беклометазона дипропионатом: пневмония, грибковые инфекции полости рта, грибковые инфекции нижних отделов дыхательных путей, дисфония, раздражение глотки, гипергликемия, психические расстройства, снижение концентрации кортизола в крови.

Следующие нежелательные явления обычно ассоциировались с формотеролом: гипокалиемия, гипергликемия, тремор, ощущение сердцебиения, мышечные спазмы, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение артериального давления, снижение артериального давления, фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия), тахикардия, тахиаритмия, стенокардия (стабильная и нестабильная), желудочковые экстрасистолы, узловой ритм.

Следующие нежелательные явления обычно ассоциировались с гликопирронием: глаукома, фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия), тахикардия, сердцебиение, сухость полости рта, кариес зубов, дизурия, задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации препарата является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска препарата. Просьба к работникам здравоохранения сообщать о любых нежелательных реакциях.

Передозировка

Симптомы

Передозировка препарата Тримбоу^® может вызывать признаки и симптомы, связанные с действием отдельных активных веществ препарата, включая симптомы, которые наблюдались при передозировке других β₂-адреномиметиков или антихолинергических препаратов, а также являются известными эффектами группы ингаляционных ГКС (см. раздел «Особые указания»).

Лечение

В случае передозировки пациент должен получать симптоматическую поддерживающую терапию, при необходимости с соответствующим мониторингом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические взаимодействия

Так как гликопирроний выводится главным образом через почки, потенциально возможно лекарственное взаимодействие с лекарственными препаратами, нарушающими механизмы почечной экскреции (см. раздел «Фармакокинетика»). Эффект ингибирования транспорта органических катионов в почках (при использовании циметидина в качестве зондирующего ингибитора белков-транспортеров органических катионов ОСТ2 и МАТЕ1) при ингаляционном введении гликопиррония показал ограниченное увеличение его общей системной экспозиции (AUC_{0 t}) на 16% и небольшое снижение почечного клиренса на 20% при одновременном приёме циметидина.

Беклометазон менее зависит от метаболизма с участием CYP3A, чем некоторые другие ГКС, и в целом взаимодействие на уровне метаболизма маловероятны; однако нельзя исключать возможность системных эффектов при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A (например, ритонавира, кобицистата), и поэтому при одновременном применении этих препаратов рекомендуется соблюдение осторожности и проведение соответствующего наблюдения за пациентами.

Фармакодинамические взаимодействия

Относящиеся к формотеролу

Следует избегать применения некардиоселективных β-адреноблокаторов (в том числе и в составе глазных капель) у пациентов, принимающих ингаляционный формотерол. В случае их применения в связи с настоятельной необходимостью эффект формотерола может уменьшаться или исчезать.

Одновременное применение других β-адрергических препаратов может оказывать потенциально аддитивное действие; поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении β-адренергических препаратов с формотеролом.

Одновременное лечение хинидином, дизопирамидом, прокаинамидом, антигистаминными препаратами, ингибиторами моноаминоксидазы, трициклическими антидепрессантами и фенотиазинами может увеличивать продолжительность интервала QT и увеличить риск развития желудочковых аритмий. Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и алкоголь (этанол) могут ухудшать переносимость β₂-адреномиметиков сердцем.

Одновременное лечение ингибиторами моноаминоксидазы, включая препараты с аналогичными свойствами, такие как фуразолидон и прокарбазин, может усиливать гипертензивные реакции.

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов, получающих одновременно анестезию галогенизированными анестетиками.

Одновременное применение производных ксантина, минерало- и глюкокортикостероидов или диуретиков может потенцировать возможный гипокалиемический эффект β₂-адреномиметиков (см. раздел «Особые указания»). Гипокалиемия может увеличить предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, которые принимают сердечные гликозиды из группы наперстянки.

Относящиеся к гликопирронию

Долгосрочное применение препарата Тримбоу^® одновременно с другими препаратами, содержащими антихолинергические средства, не изучалось и поэтому не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Вспомогательные вещества

Препарат Тримбоу^® содержит небольшое количество этанола. Имеется теоретическая возможность взаимодействия у особенно чувствительных пациентов, принимающих дисульфирам или метронидазол.

Особые указания

Препарат не предназначен для применения при острых состояниях

Препарат Тримбоу не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма или лечения острого обострения ХОБЛ, то есть для экстренной (ургентной) бронхорасширяющей терапии.

Гиперчувствительность

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности немедленного типа после применения препарата Тримбоу^®. При возникновении симптомов, подозрительных на развитие аллергических реакций, в частности – ангионевротического отёка (включая затруднение дыхания или глотания, отечность языка, губ и лица), крапивницы, или кожной сыпи, применение препарата должно быть немедленно прекращено, а пациенту следует назначить альтернативное лечение.

Парадоксальный бронхоспазм

После ингаляции препарата может возникнуть парадоксальный бронхоспазм с возникающими сразу после введения препарата усилением свистящего дыхания и одышки. Это состояние следует немедленно купировать с помощью быстродействующего ингаляционного бронходилататора (препарата, для купирования бронхоспазма). Применение препарата Тримбоу^® следует немедленно прекратить, оценить состояние пациента, а в случае необходимости назначить альтернативную терапию.

Ухудшение состояния

Рекомендуется не прекращать резко лечение препаратом Тримбоу^®. Если пациенты считают лечение неэффективным, следует продолжать лечение, но обратиться за медицинской помощью. Увеличение количества ингаляций быстродействующих бронхолитиков указывает на ухудшение течения основного заболевания и требует повторной оценки проводимой терапии. Внезапное и прогрессирующее усиление симптомов ХОБЛ потенциально опасно для жизни, и пациенту должно быть проведено срочное медицинское обследование.

Сердечно-сосудистые эффекты

Препарат Тримбоу^® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями сердечного ритма, особенно при атриовентрикулярной блокаде III степени и тахиаритмиях (учащенное и/или нерегулярное биение сердца), а также при идиопатическом субвальвулярном (подклапанном) аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, тяжелой сердечной недостаточности (особенно при остром инфаркте миокарда, ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности), окклюзионных сосудистых заболеваниях (особенно артериосклеротических), артериальной гипертензии и аневризме.

Так как пациенты с установленным или предполагаемым удлинением интервала QTc (QTc >450 мсек для мужчин или >470 мсек для женщин) как врожденным, так и вызванным лекарственными препаратами, исключались из клинических исследований с препаратом Тримбоу^®, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов препаратом Тримбоу^®.

Если планируется проведение общей анестезии галогенизированными анестетиками, необходимо, чтобы препарат Тримбоу^® не применялся, как минимум, за 12 часов до начала общей анестезии из-за риска развития нарушений сердечного ритма.

Следует также соблюдать осторожность при применении препарата Тримбоу^® у пациентов с тиреотоксикозом, сахарным диабетом, феохромоцитомой и нескорректированной гипокалиемией.

Пневмония у пациентов с ХОБЛ

У пациентов с ХОБЛ, принимающих ингаляционные ГКС, наблюдалось увеличение частоты развития пневмонии, в том числе пневмонии, потребовавшей госпитализации пациента. Имеются некоторые доказательства увеличения риска развития пневмонии при увеличении дозы ГКС, который, однако, не был убедительно показан во всех исследованиях.

Не существует убедительных клинических доказательств внутригрупповых различий в величине риска пневмонии у разных ингаляционных ГКС.

Врачи должны быть насторожены в отношении возможности развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические проявления таких инфекций маскируются симптомами обострения ХОБЛ.

Факторами риска для развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ являются курение, пожилой возраст, низкий индекс массы тела и тяжелое ХОБЛ.

Системные эффекты ГКС

Системные эффекты могут возникать при применении любых ингаляционных ГКС, особенно при применении их в высоких дозах и в течение длительного времени. Суточная доза препарата Тримбоу^® соответствует средней дозе ингаляционных ГКС; кроме этого при применении ингаляционных ГКС возникновение системных эффектов является менее вероятным, чем при приеме ГКС внутрь. Возможные системные эффекты включают: синдром Кушинга, «кушингоид», угнетение функции надпочечников, замедление роста у детей и подростков, уменьшение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому, и более редко психологические или поведенческие эффекты, включая психомоторную гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессию или агрессивность (особенно у детей). Поэтому важно регулярно переоценивать состояние пациента.

Препарат Тримбоу^® следует принимать с осторожностью у пациентов с активным и латентным туберкулезом легких, грибковыми и вирусными инфекциями дыхательных путей.

Гипокалиемия

При лечении β₂-адреномиметиками может развиваться потенциально серьезная гипокалиемия. Это может вызывать нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Особую осторожность рекомендуется соблюдать при тяжелой форме ХОБЛ, так как гипоксия может потенцировать этот нежелательный эффект. Гипокалиемия также может усиливаться при одновременном применении других лекарственных препаратов, которые могут вызывать гипокалиемию, таких как производные ксантинов, минерало- и глюкокортикостероиды, а также диуретики (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При применении большого количества бронходилататоров быстрого действия также рекомендуется соблюдать осторожность. В таких ситуациях рекомендуется мониторировать содержание калия в сыворотке крови.

Гипергликемия

Ингаляция формотерола может вызвать повышение концентрации глюкозы в крови. Поэтому во время лечения следует мониторировать концентрацию глюкозы в крови, в соответствии с общепринятыми рекомендациями для пациентов с сахарным диабетом.

Антихолинергический эффект

Гликопирроний следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или задержкой мочи. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острой закрытоугольной глаукомы и должны быть проинструктированы прекратить прием препарата Тримбоу и немедленно обратиться к лечащему врачу при появлении любых из этих признаков или симптомов.

Кроме этого, вследствие антихолинергического эффекта гликопиррония длительное одновременное применение препарата Тримбоу^® и других содержащих антихолинергические средства препаратов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в проведении диализной терапии, особенно в сочетании со значительным снижением массы тела, препарат Тримбоу^® следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел «Фармакокинетика»). Такие пациенты должны мониторироваться на предмет развития потенциальных нежелательных реакций.

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат Тримбоу^® следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел «Фармакокинетика»), Такие пациенты должны наблюдаться на предмет развития потенциальных нежелательных реакций.

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения может наблюдаться при применении системных и местных кортикостероидов. Если у пациентов появляются такие симптомы, как помутнение зрения или другие нарушения зрения, пациенту необходимо обратиться к офтальмологу для оценки возможных причин нарушения зрения, которые могут быть связаны с катарактой, глаукомой или редкими заболеваниями, такими как центральная серозная хориоретинопатия, о которой сообщалось после применения системных и местных кортикостероидов.

Использование спейсера при приеме препарата

Данные фармакокинетики однократной дозы (см. раздел «Фармакокинетика») показали, что при сравнении обычного приема препарата Тримбоу^® без спейсера и его приема со спейсером АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus) увеличивалась системная экспозиция гликопиррония (AUC0-t). Однако доступные данные по безопасности из долгосрочных клинических исследований не вызывали значимых опасений в отношении безопасности (см. раздел «Фармакодинамика»).

Профилактика инфекций полости рта и глотки

Для уменьшения риска развития инфекций полости рта и глотки пациентам рекомендуется после ингаляции в предписанной дозе прополоскать рот и горло водой, не проглатывая ее, или почистить зубы.

Баллончик находится под давлением: не подвергать воздействию высокой температуры (выше 50°С), не протыкать, не бросать в огонь, даже пустой.

В пределах указанного срока годности пациенты могут хранить применяемый препарат при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 4 месяцев.

Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке. Хранение применяемого препарата в холодильнике недопустимо!

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат Тримбоу^® или не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Форма выпуска

Алюминиевый баллон с дозирующим клапаном, содержащий 120 доз препарата. Баллон вставлен в пластиковый распылитель из полипропилена (ингалятор) со встроенным счетчиком доз.

По 1 баллону с ингалятором и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Срок годности

22 месяца.
Не использовать позже даты, указанной на упаковке.

Условия хранения

При температуре от 2 до 8°С, в защищенном от солнечных лучей месте, вдали от нагревательных приборов.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

По рецепту.

Наименование юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:

Chiesi Farmaceutici S.p.A.,
Via Palermo 26/A, 43122 Parma, Italy.

Кьези Фармацевтичи С.п.А.,
26/A, Виа Палермо, 43122 Парма, Италия

Производитель:

Chiesi Farmceutici S.p.A.
Кьези Фармацевтичи С.п.А.

Юридический адрес:
Via Palermo 26/A, 43122 Parma, Italy.
Виа Палермо 26/A, 43122 Парма, Италия.

Адрес производственной площадки:
Via San Leonardo 96, 43122 Раппа, Italy.
Виа Сан Леонардо 96, 43122 Парма, Италия.

Претензии потребителей направлять по адресу в России:

ООО «Кьези Фармасьютикалз
127055, г. Москва, ул. Лесная д.43

Комментарии