Торэпимат - инструкция по применению

Синонимы, аналоги Статьи

Регистрационный номер

ЛП-001024

Торговое наименование препарата

Торэпимат®

Международное непатентованное наименование

Топирамат

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Таблетки 25 мг:

действующее вещество: топирамат 25 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, тальк, магния стеарат;

плёночная оболочка: гипромеллоза, макрогол, титана диоксид.

Таблетки 50 мг:

действующее вещество: топирамат 50 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, тальк, магния стеарат;

плёночная оболочка: гипромеллоза, макрогол, титана диоксид, краситель железа оксид желтый.

Таблетки 100 мг:

действующее вещество: топирамат 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, тальк, магния стеарат;

плёночная оболочка: гипромеллоза, макрогол, титана диоксид, краситель железа оксид желтый.

Таблетки 200 мг:

действующее вещество: топирамат 200 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, тальк, магния стеарат;

плёночная оболочка: гипромеллоза, макрогол, титана диоксид, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный.

Описание

Таблетки по 25 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской, разделяющей выдавленные цифры 10 и 31 на одной стороне, и выдавленной цифрой 25 на другой стороне. Вид на поперечном разрезе: ядро таблетки и наружное кольцо оболочки белого или почти белого цвета.

Таблетки по 50 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской, разделяющей выдавленные цифры 10 и 32 на одной стороне, и риской и выдавленной цифрой 50 на другой стороне. Вид на поперечном разрезе: ядро таблетки белого или почти белого цвета, наружное кольцо оболочки желтого цвета.

Таблетки по 100 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской, разделяющей выдавленные цифры 10 и 33 на одной стороне, и риской и выдавленной цифрой 100 на другой стороне. Вид на поперечном разрезе: ядро таблетки белого или почти белого цвета, наружное кольцо оболочки светло-желтого цвета.

Таблетки по 200 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской, разделяющей выдавленные цифры 10 и 34 на одной стороне, и риской и выдавленной цифрой 200 на другой стороне. Вид на поперечном разрезе: ядро таблетки белого или почти белого цвета, наружное кольцо оболочки розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептическое средство

Код АТХ

N03AX

Фармакодинамика:

Топирамат принадлежит к классу сульфаматзамещённых моносахаридов.

Точный механизм, посредством которого топирамат оказывает противосудорожное и противомигренозное действия, не известен. По результатам электрофизиологических и биохимических исследований на культуре нейронов выявлены три свойства, которые могут вносить вклад в противосудорожную активность топирамата.

Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия, возникающих на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении ГАМКА-рецепторов и повышает способность ГАМК увеличивать ток ионов хлора в нейроны, таким образом топирамат потенцирует активность этого тормозного нейромедиатора.

Указанный эффект не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепиновых рецепторов. Топирамат не увеличивает продолжительность нахождения каналов в открытом состоянии, что отличает его от барбитуратов, которые модулируют активность ГАМКА-рецепторов.

Поскольку противосудорожное действие топирамата значительно отличается от такового бензодиазепинов, он способен модулировать действия подтипов ГАМКА-рецепторов, не чувствительных к бензодиазепинам. Топирамат препятствует активации каинатом подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов глутамата, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов глутамата. Эти эффекты топирамата зависят от его концентрации в плазме в диапазоне 1-200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах 1-10 мкмоль/л.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору карбоангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противосудорожной активности.

В исследованиях на животных установлено, что топирамат обладает противосудорожной активностью в тестах с максимальным электрошоком на крысах и мышах. Эффективен на моделях эпилепсии грызунов, включая тонические судороги, спонтанную эпилепсию крыс, тонико-клонические судороги, вызванные возбуждением миндалевидного тела или глобальной ишемией. Топирамат малоэффективен при клонических судорогах, вызванных антагонистом ГАМК-рецепторов - пентиленгетразолом.

При одновременном введении мышам топирамата с карбамазепином или фенобарбиталом отмечался синергический противосудорожный эффект, с фенитоином - аддитивный.

В хорошо контролируемых исследованиях комбинации топирамата с другими противосудорожными средствами корреляция между его концентрацией и клинической эффективностью не выявлена.

Сведения о привыкании к топирамату отсутствуют.

Абсансы. Проведено два небольших исследования с одной группой у детей 4-11 лет (CAPSS-326 и TOPAMAT-ABS-001). Одно включало 5 детей, а второе - 12, пока оно не было досрочно завершено из-за отсутствия терапевтического эффекта. Дозы в исследовании TOPAMAT-ABS-001 составляли примерно 12 мг/кг и максимальная из двух 9 мг/кг/сут или 400 мг/сут в исследовании CAPSS-326. Исследования послужили достаточным подтверждением эффективности или безопасности топирамата у детей.

Фармакокинетика:

По сравнению с другими противосудорожными средствами топирамату присущи длинный период полувыведения, линейная кинетика, преимущественный почечный клиренс, низкая связь с белками плазмы и отсутствие клинически значимых активных метаболитов. Топирамату не свойственно мощное индуцирующее влияние на микросомальные ферменты печени, его допускается принимать независимо от приема пищи, мониторинг концентрации топирамата не требуется. По результатам клинических исследований взаимосвязь между плазменной концентрацией топирамата и его эффективностью или нежелательными реакциями не установлена.

Абсорбция

Топирамат быстро и хорошо всасывается. После приема внутрь 100 мг топирамата средняя максимальная концентрация в плазме (С_mах) у здоровых добровольцев составляет 1,5 мг/мл и достигается в течение 2-3 ч (Т_mах). После приема 100 мг Немеченого топирамата 81% радиоактивности обнаруживается в моче.

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топирамата.

Распределение

Около 13-17% топирамата связывается с белками плазмы. Места связывания топирамата на эритроцитах насыщаются при его концентрации в плазме более 4 мг/мл. Объем распределения обратно пропорционален дозе. После однократного приема в дозе 100-1200 мг средний объем распределения составляет 0,55-0,8 л/кг.

Величина объема распределения зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; указанное обстоятельство не имеет клинического значения.

Метаболизм

После приема внутрь у здоровых добровольцев метаболизируется около 20% от принятой дозы. Однако у пациентов, принимающих сопутствующую терапию противосудорожными средствами - индукторами микросомальных ферментов печени, метаболизм топирамата увеличивается до 50%. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы шесть метаболитов, образующихся путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Количество каждого метаболита не превышает 3% от общей радиоактивности, обнаруживаемой после введения ¹⁴С- топирамата. Два метаболита, обладающие наибольшей структурной схожестью с топираматом, практически не обладают противосудорожной активностью.

Выведение

Неизмененный топирамат и его метаболиты выводятся почками (не менее 81% от принятой дозы). В течение 4 дней с мочой выводится около 66% неизмененного ¹⁴С-топирамата. После приема 50 и 100 мг топирамата два раза в сутки средний почечный клиренс составляет 18 и 17 мл/мин соответственно. Топирамат подвергается канальцевой реабсорбции, что подтверждается результатами исследования на крысах при одновременном введении пробенецида: отмечалось значительное увеличение почечного клиренса топирамата. После приема внутрь общий плазменный клиренс топирамата у человека составляет примерно 20-30 мл/мин.

Топирамат обладает низкой межиндивидуальной вариабельностью плазменных концентраций, т.е. имеет предсказуемую фармакокинетику.

При однократном приеме здоровыми добровольцами в дозах 100-400 мг фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличивается пропорционально дозе. Время достижения равновесной концентрации у пациентов с нормальной функцией почек составляет 4-8 дней. Средняя С_mах после многократного приема внутрь 100 мг у здоровых добровольцев составляет 6,76. Средний плазменный период полувыведения после многократного приема 50 и 100 мг топирамата дважды в день составляет 21 ч.

При одновременном применении топирамата в дозах 100-400 мг два раза в день с фенитоином или карбамазепином концентрация первого в плазме увеличивалась пропорционально дозе.

У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) < 70 мл/мин) плазменный и почечный клиренс топирамата снижается. В связи с этим у таких пациентов возможно повышение равновесной концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек для достижения равновесной концентрации топирамата в плазме требуется больше времени. Пациентам с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени рекомендуется принимать половину рекомендованной начальной и поддерживающей дозы.

Топирамат хорошо выводится из плазмы с помощью гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже необходимого для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого снижения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа, может потребоваться прием дополнительной дозы препарата топирамата. При коррекции дозы следует принимать во внимание: 1) продолжительность гемодиализа, 2) клиренс используемой системы гемодиализа, 3) эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26%. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью следует применять топирамат с осторожностью.

У пожилых пациентов без заболеваний почек плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет

Фармакокинетика топирамата у детей, так же как у взрослых, принимающих его в составе комбинированной терапии, линейна, при этом клиренс топирамата не зависит от дозы, а равновесные концентрации в плазме возрастают пропорционально с увеличением дозы. Однако у детей клиренс топирамата повышен, а период полувыведения более короткий. В связи с этим, при одной и той же дозе, в расчете на 1 кг массы тела, концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых.

У детей, как и у взрослых, противосудорожные средства, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение равновесных плазменных концентраций.

Показания:

Эпилепсия

В качестве средства монотерапии: у взрослых и детей старше 3-х лет с эпилепсией (в том числе у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией).

В составе комплексной терапии: у взрослых и детей старше 3-х лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень

Профилактика приступов мигрени у взрослых. Применение топирамата для лечения острых приступов мигрени не изучено.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

- Детский возраст до 3-х лет (для данной лекарственной формы).

- Применение топирамата для профилактики приступов мигрени в период беременности, а также у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции.

- Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

Почечная/печеночная недостаточность, нефроуролитиаз (в т.ч. в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурия.

Беременность и лактация:

Топирамат проявлял тератогенные свойства у мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат проникал через плацентарный барьер.

Специальных контролируемых исследований, в которых топирамат применялся бы для лечения беременных женщин, не проводилось. Топирамат может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Данные учета беременностей свидетельствуют, что у младенцев, подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно в течение первого триместра беременности, имеется повышенный риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы или неба, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках политерапии.

Данные одного из реестров беременности показали, что при монотерапии топираматом частота возникновения значительных врожденных пороков развития увеличивается примерно в три раза по сравнению с группой сравнения, не принимавшей противоэпилептические препараты.

Кроме того, показано, что риск развития тератогенных эффектов, ассоциированных с приемом противоэпилептических препаратов, выше в случае применения комбинированной терапии, чем в случае применения монотерапии. Риск наблюдался при приеме всех доз, и сообщалось, что эффекты зависят от дозы. У женщин, получавших топирамат, у которых был ребенок с врожденным пороком развития, по-видимому, существует повышенный риск развития мальформации при последующих беременностях при приеме топирамата. Существует повышенный риск преждевременных родов и преждевременного родоразрешения, связанных с использованием противоэпилептических препаратов, включая топирамат.

По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные учета беременностей при монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Один из регистров беременностей показал увеличение относительного числа младенцев, недоразвитых для своего гестационного возраста (НГВ: определяется как масса тела при рождении ниже 10-го процентиля с корректировкой по гестационному возрасту и стратификацией по полу), среди младенцев, подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно. НГВ наблюдается при применении любых доз, с дозозависимым эффектом. Распространенность НГВ больше среди женщин, получавших более высокие дозы топирамата во время беременности. Кроме того, распространенность НГВ среди женщин, которые продолжали применение топирамата в поздних сроках беременности, больше по сравнению с женщинами, которые прекратили его прием до третьего триместра. Долгосрочные последствия НГВ не определены. Причина уменьшения массы тела при рождении и НГВ не установлена.

Во время терапии топираматом женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции.

Применение топирамата при беременности у женщин с неконтролируемой эпилепсией оправдана лишь в том случае, когда потенциальная польза от применения препарата для матери превышает возможный риск для плода.

Применение топирамат для профилактики приступов мигрени противопоказано в период беременности, а также у женщин с охраненным детородным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции.

При лечении и консультации женщин, обладающих детородным потенциалом, лечащий врач должен взвесить соотношение пользы и риска лечения и рассмотреть альтернативные возможности лечения.

Если топирамат применяется во время беременности или если пациентка забеременела в период приема этого препарата, ее следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат экскретируется с грудным молоком у женщин. Сообщалось о диарее и сонливости у грудных детей, чьи матери получают лечение топираматом. Поэтому врач должен принять решение об отказе от грудного вскармливания или о прекращении приема препарата с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и важности приема лекарственного средства для матери.

При исследовании у животных не было обнаружено влияния топирамата на фертильность. Эффект топирамата в отношении фертильности у людей не установлен.

Способ применения и дозы:

Общие рекомендации

Лечение рекомендуется начинать с приема низких доз препарата Торэпимат® с последующим постепенным титрованием до эффективной дозы.

Лекарственный препарат Торэпимат® принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки, а также припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто

Применение в комбинации с другими противосудорожными препаратами у взрослых пациентов

Минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Обычно суммарная суточная доза препарата Торэпимат® составляет от 200 мг до 400 мг и принимается в 2 приема. Некоторым больным может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной - 1600 мг препарата в сутки.

Рекомендуется начать лечение с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы. Подбор дозы начинают с 25-50 мг на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать с интервалом в 1-2 недели на 25-50 мг (суточную дозу делят на два приема).

При подборе дозы и темпах ее увеличения следует руководствоваться клинической реакцией пациента. У некоторых пациентов противосудорожный эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки. Для достижения оптимального эффекта лечения препаратом Торэпимат® не обязательно контролировать его концентрацию в плазме.

Данные рекомендации по дозе применимы ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей, при отсутствии у них заболевания почек (см. "Особые указания").

Комбинированная противосудорожная терапия у детей старше 3-х лет

Рекомендуемая суммарная суточная доза препарата Торэпимат® в качестве средства дополнительной терапии составляет от 5 до 9 мг/кг в 2 приема.

Подбор дозы необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе 1-3 мг/кг/сут) на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать с интервалом в 1-2 недели на 1-3 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приема).

При подборе дозы следует руководствоваться клиническим эффектом.

Суточная доза до 30 мг/кг/ обычно хорошо переносится.

Эпилепсия (в том числе впервые диагностированная)

Монотерапия: общие положения

При отмене сопутствующих противосудорожных препаратов с целью монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту судорог. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующие противосудорожные препараты по соображениям безопасности, рекомендуется снижать их дозы постепенно, уменьшая дозу сопутствующих противоэпилептических препаратов на одну треть каждые 2 недели.

При отмене препаратов, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, концентрации топирамата в крови возрастают. В таких ситуациях при наличии клинических показаний может потребоваться снижение дозы препарата Торэпимат®.

Монотерапия: взрослые

Лечение следует начинать с дозы 25 мг препарата Торэпимат® перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приема). Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы или повышать дозу более плавно.

При подборе дозы следует руководствоваться клиническим эффектом. Начальная доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет 100 мг/сут, а максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг в 2 приема. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1000 мг в сутки.

Данные рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов без сопутствующей почечной недостаточности.

Монотерапия: дети

Детям в возрасте старше 3-х лет в первую неделю лечения следует давать топирамат в дозе 0,5-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0,5-1 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). Если ребенок не переносит такой режим повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы или повышать дозу более плавно.

Величина дозы следует и скорости ее повышения определяется клиническим результатом. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 3-х лет составляет 100 мг/сут составляет 100-400 мг/кг/сут.

Детям с недавно диагностированными парциальными припадками можно назначать до 500 мг/сут.

Мигрень

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, принимаемая в 2 приема. Лечение следует начинать с дозы 25 мг перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 неделю на 25 мг в сутки. Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно.

При подборе дозы следует руководствоваться клиническим эффектом. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг в сутки.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью может понадобиться снижение дозы.

Рекомендуется применение половины рекомендуемой начальной и поддерживающей дозы.

Гемодиализ

Поскольку топирамат удаляется из плазмы при гемодиализе, в дни проведения гемодиализа следует назначать дополнительную дозу препарата Торэпимат®, равную примерно половине суточной дозы. Дополнительная доза должна быть разделена на две дозы, принимаемые в начале и после завершения процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик оборудования, используемого при проведении гемодиализа.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью топирамат следует применять с осторожностью.

Побочные эффекты:

Безопасность применения топирамата по всем показаниям к применению изучалась по клинической базе данных 4111 пациентов (3182 принимали топирамат, 929 - плацебо), участвовавших в 20 двойных слепых клинических исследованиях, 2847 пациентов приняли участие в 34 открытых исследованиях. Большинство нежелательных реакций были легкими или средней степени. Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях и по результатам постергистрационного наблюдения (помечены "*") представлены ниже.

Частота развития нежелательных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000 и < 1/100; редко: ≥ 1/10000 и < 1/1000; частота неизвестна: по имеющимся данным частоту оценить невозможно.

Наиболее распространенные нежелательные реакции (с частотой ≥5% по сравнению с группой плацебо, отмечавшиеся, по крайней мере, в 1 двойном слепом контролируемом исследовании): анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, нарушение внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - ринофарингит*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия; редко - нейтропения*.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность; частота неизвестна - ангионевротический отёк*.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, понижение аппетита; нечасто - метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия; редко - гиперхлоремический ацидоз.

Нарушения психики: очень часто - депрессия; часто - замедленное мышление, бессонница, невнятная речь, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессивность, изменения настроения, ажитация, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения; нечасто - суицидальные мысли, суицидальные попытки, галлюцинации (в том числе слуховые и зрительные), психотические расстройства, апатия, затрудненная речь, нарушения сна, эмоциональная лабильность, снижение либидо, нервозность, плач, дисфемия, эйфория, паранойя, персеверация мышления, панические атаки, слезливость, нарушение навыков чтения, нарушение засыпания, эмоциональная холодность, патологическое мышление, отсутствие либидо, вялость, интрасомническое расстройство, рассеянность, раннее утреннее пробуждение, паническая реакция, приподнятое настроение; редко - мания, паническое расстройство, чувство отчаяния*, гипомания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - парестезии, сонливость, головокружение; часто - нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, нарушение когнитивных функций, нарушение мышления нарушение психомоторных навыков, судороги, нарушение координации движений, тремор, заторможенность, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор, седация; нечасто - угнетение сознания, тонико-клонические припадки по типу "grand mal", сужение полей зрения, сложные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторное возбуждение, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяющаяся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, низкое качество сна, ощущение жжения, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, предобморок, дистония, ощущение "мурашек" по телу; редко - апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, диплопия, нечеткость зрительного восприятия; нечасто - понижение остроты зрения, скотома, миопия*, патологические ощущения в глазу*, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия; редко - односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение бинокулярного зрения, мерцательная скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия; частота неизвестна - закрытоугольная глаукома*, макулопатия*, нарушение движения глаз*, отек конъюнктивы*.

Нарушения со стороны слуха и лабиринта: часто - вертиго, шум в ушах, боль в ухе; нечасто - глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная тугоухость, дискомфорт в ухе, нарушение слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - брадикардия (в том числе синусовая), ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - ортостатическая гипотензия, гипотензия, "приливы"; редко - феномен Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель; нечасто - одышка при физической нагрузке, гиперсекреция околоносовых пазух, дисфония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, диарея; часто - рвота, запор, боль в эпигастрии, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в животе, парестезия слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе; нечасто - панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль внизу живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастрии, чувствительность в области живота, гиперсаливация, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сыпь, зуд; нечасто - ангидраз, гипестезия в области лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулезная сыпь, нарушение пигментации кожи, аллергический дерматит, отек лица; редко - синдром Стивенса-Джонсона*, полиморфная эритема*, неприятный запах кожи, периорбитальный отек*, очаговая крапивница; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечный спазм, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, боль в мышцах груди; нечасто - отек суставов*, скованность, костно-мышечные боли в боку, усталость в мышцах; редко - дискомфорт в конечностях*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нефролитиаз, поллакиурия, дизурия; нечасто - обострение мочекаменной болезни (камни в почках), недержание мочи, в т.ч. при напряжении, гематурия, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боль в области почек; редко - обострение мочекаменной болезни (камни в уретре), почечно-канальцевый ацидоз.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - нарушение эрекции, нарушение сексуальной функции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - лихорадка, астения, раздражительность, нарушение походки, плохое самочувствие, беспокойство; нечасто - гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром, медлительность, астения, похолодание конечностей, ощущение опьянения, ощущение беспокойства; редко - отек лица, кальциноз.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - понижение массы тела; часто - повышение массы тела*; нечасто - кристаллурия, аномальный результат теста "тандем- походка", лейкопения, повышение активности "печеночных" ферментов; редко - снижение содержания бикарбонатов в сыворотке крови.

Социальные обстоятельства: нечасто - нарушение способности к обучению.

Дети

Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследований в 2 и более раз чаще встречались у детей, чем у взрослых: понижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, заторможенность, нарушение циркадного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки.

Нежелательные реакции, возникавшие в клинических исследованиях исключительно у детей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, нарушение способности к обучению.

Передозировка:

Симптомы

Признаки и симптомы передозировки топираматом: судороги, сонливость, нарушение речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, летаргия, ступор, нарушение мышления, сонливость, нарушение координации движений, снижение артериального давления, боль в животе, ажитация, головокружение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но отмечены летальные исходы после передозировки комбинацией лекарственных препаратов, включавшей топирамат.

Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. раздел "Особые указания").

Лечение

При острой передозировке топираматом, если пациент недавно принял препарат, необходимо немедленно промыть желудок или вызвать рвоту. В исследованиях in vitro показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провести симптоматическую терапию и обеспечить адекватную гидратацию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ.

Взаимодействие:

Влияние топирамата на другие противосудорожные средства (ПСС)

Одновременное применение топирамата с другими ПСС (фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) не оказывает влияния на их равновесную концентрацию в плазме; в исключительных случаях у некоторых пациентов добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации последнего в плазме. Это может быть связано с угнетением определенной изоформы полиморфного изофермента CYP2C19. Поэтому у каждого пациента, принимающего фенитоин, у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг/сут. Кроме того, в процессе терапии и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Топирамат ингибирует изофермент CYP2C19, в связи с чем может взаимодействовать с его субстратами (например, диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Воздействие других противосудорожных средств на топирамат

Фенитоин и карбамазепин снижают плазменную концентрацию топирамата. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина к терапии топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на клинический эффект.

Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений плазменной концентрации топирамата и, следовательно, не требует коррекции дозы последнего.

Результаты описанных взаимодействий представлены ниже:

Добавляемое ПСС	Концентрация ПСС	Концентрация топирамата
Фенитоин	↔**	↓ (48%)
Карбамазепин	↔	↓ (40%)
Вальпроевая кислота	↔	↔
Ламотриджин	↔	↔
Фенобарбитал	↔	НИ
Примидон	↔	НИ

↔ = отсутствие эффекта

** = повышение концентрации в плазме у единичных пациентов

↓ = снижение концентрации в плазме

НИ = не исследовалась

ПСС - противосудорожное средство

Прочие лекарственные взаимодействия

Дигоксин. В исследовании с применением однократной дозы AUC дигоксина в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этой находки неизвестна. При назначении или отмене топирамата пациентам, принимающим дигоксин, необходимо уделить особое внимание мониторингу плазменной концентрации последнего.

Средства, угнетающие ЦНС. В клинических исследованиях последствия одновременного приема топирамата с алкоголем или другими средствами, угнетающими ЦНС, не изучались. Одновременное применение топирамата с алкоголем или другими средствами, угнетающими ЦНС, не рекомендуется.

Зверобой продырявленный. При одновременном применении зверобоя продырявленного и топирамата может отмечаться снижение плазменной концентрации и эффективности последнего. Клинические исследования, направленные на изучение такого взаимодействия, не проводились.

Пероральные контрацептивы. В исследовании фармакокинетического лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев с пероральными контрацептивами, в котором применялся комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-200 мг/сут (в отсутствие других лекарственных препаратов) не оказывал статистически значимого влияния на среднюю AUC отдельных компонентов пероральных контрацептивов.

В другом исследовании при приеме топирамата в дозах 200, 400 и 800 мг/сут в дополнение к вальпроевой кислоте у пациентов с эпилепсией отмечалось статистически значимое снижение содержания этинилэстрадиола (на 18, 21 и 30% соответственно).

В обоих исследованиях топирамат (в дозе 50-200 мг/сут у здоровых добровольцев и 200-800 мг/сут у пациентов с эпилепсией) не влиял на экспозицию норэтистерона. Несмотря на дозозависимое снижение экспозиции этинилэстрадиола в дозах 200-800 мг/сут (у пациентов с эпилепсией), топирамат в дозах 50-200 мг/сут (у здоровых пациентов) не оказывал клинически значимое влияние на его экспозицию. Клиническая значимость описанных изменений не известна.

У пациентов, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом, следует принимать во внимание риск снижения контрацептивной защиты и усиления "прорывных" кровотечений. Пациентам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии "прорывных" кровотечений.

Литий. При одновременном применении топирамата в дозе 200 мг/сут и лития у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC последнего на 18%. У пациентов с биполярным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон. Исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным приемом топирамата здоровыми добровольцами и пациентами с биполярным расстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном приеме топирамата в возрастающих дозах: 100, 250 и 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг в сутки, снижается на 16 и 33% соответственно (при дозах топирамата 250 и 400 мг/сут). Тем не менее различия в общей AUC между лечением одним рисперидоном и рисперидоном в сочетании с топираматом были статистически незначимы. Фармакокинетика общей антипсихотической фракции (рисперидона и 9- гидроксирисперидона) изменялась незначительно, фармакокинетика 9- гидроксирисперидона не изменялась. Существенных изменений системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не происходило. При добавлении топирамата к терапии рисперидоном (1-6 мг/сут) нежелательные реакция регистрировались чаще, чем при лечении топираматом (250-400 мг/сут): 90 и 54% соответственно. Наиболее частыми нежелательными реакциями при добавлении топирамата к рисперидону являлись: сонливость (27 и 12%), парестезии (22 и 0%) и тошнота (18 и 9%).

Гидрохлоротиазид. Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и одновременном применении гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 ч) и топирамата (96 мг каждые 12 ч). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Стах топирамата на 27% и его AUC на 29%. Клиническая значимость результатов этих исследований не установлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы последнего. При сопутствующей терапии топираматом равновесные фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению. По результатам лабораторных исследований установлено, что снижение плазменного содержания калия при одновременном применении топирамата и гидрохлоротиазида выше, чем при монотерапии последним.

Метформин. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение С_mах и AUC_0-12ч последнего на 18 и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при этом снижается на 20%. Топирамат не влияет на Т_mах метформина. Клиническая значимость изменения фармакокинетики метформина под влиянием топирамата не известна. При одновременном приеме с метформином общий плазменный клиренс топирамата снижается. Значимость указанного явления не известна. Клиническая значимость влияния метформина на фармакокинетику топирамата не изучена.

При добавлении или отмене топирамата пациентам, получающим метформин, следует тщательно контролировать их состояние в целях надлежащего контроля сахарного диабета.

Пиоглитазон. Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение равновесной AUC_t пиоглитазона на 15%, без изменения равновесной С_mах. Эти изменения не были статистически значимыми. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона также было выявлено снижение равновесных С_mах и AUC_t на 13 и 16% соответственно, а для активного кетометаболита снижение равновесных С_mах и AUC_t составило 60%. Клиническая значимость этих данных не установлена. При одновременном применении топирамата и пиоглитазона, следует тщательно контролировать их состояние для надлежащего контроля сахарного диабета.

Глибенкламид. Проведено исследование фармакокинетического лекарственного взаимодействия глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у пациентов сахарным диабетом 2 типа. При применении топирамата AUC_24ч глибенкламида снижалась на 25%. Системная экспозиция 4-транс-гидроксиглибенкламида (Ml) и 3-цис- гидроксиглибенкламида (М2) также снижалась (соответственно на 13 и 15%). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии.

При назначении топирамата пациентам, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида пациентам, получающим топирамат), следует тщательно контролировать их состояние для надлежащего контроля сахарного диабета.

Другие формы взаимодействия

Лекарственные препараты, предрасполагающие к развитию нефролитиаза

При одновременном применении топирамата с лекарственными препаратами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза, может повышать риск возникновения мочекаменной болезни. При лечении топираматом следует избегать применения лекарственных препаратов, предрасполагающих к развитию нефролитиаза, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, способствующие образованию мочевых конкрементов.

Вальпроевая кислота

Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это нежелательное явление не обусловлено фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата (изолированно или в комбинации с другими препаратами) не установлена.

При одновременном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °С) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала одновременного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении суточной дозы последнего.

Дополнительные исследования лекарственных взаимодействий

В целях оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами был проведен ряд клинических исследований. Ниже представлены изменения С_mах и AUC вследствие таких взаимодействий. Во втором столбце (концентрация добавляемого лекарственного препарата) описывается направление изменения концентрации лекарственного препарата, указанного в первом столбце, при одновременном его применении с топираматом. В третьем столбце (концентрация топирамата) описывается направление изменения концентрации топирамата под воздействием добавляемого лекарственного препарата.

Резюме фармакокинетических исследований лекарственного взаимодействия

Добавляемое ЛС	Концентрация добавляемого ЛСа	Концентрация топираматаa
Амитриптилин	↔ Увеличение Cmax и AUC метаболита нортриптилина на 20%	Не исследовалось
Дигидроэрготамин (перорально и п/к)	↔	↔
Галоперидол	Увеличение AUC метаболита на 31%	Не исследовалось
Пропранолол	Увеличение Сmах 4- гидроксипропранолола на 17% (топирамат 50 мг)	Увеличение Сmах на 9% и 16%; увеличение AUC на 9% и 17% (для пропранолола 40 и 80 мг каждые 12 ч соответственно)
Суматриптан (перорально и подкожно)	↔	Не исследовалось
Пизотифен	↔	↔
Дилтиазем	Уменьшение AUC дилтиазема на 25% и дезацетилдилтиазема на 18%; ↔ N- деметилдилтиазема*	Увеличение AUC на 20%
Венлафаксин	↔	↔
Флунаризин	Увеличение AUC на 16% (50 мг топирамата каждые 12ч)b	↔
а выражена в% от Сmах и AUC при монотерапии ↔ - отсутствие изменений максимальной концентрации в плазме крови и AUC (≤ 15% от исходных данных) b при многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.

Особые указания:

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Торрент Фармасьютикалс Лтд, Indrad - 382721, Dist. Mehsana, India, Индия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Торрент Фармасьютикалс Лтд

Комментарии