Топирамат - Розлекс фарм - инструкция по применению

Синонимы, аналоги Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002165

Торговое наименование препарата

Топирамат

Международное непатентованное наименование

Топирамат

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество - топирамат 25 или 100 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 24,15/96,60 мг, лактозы моногидрат 21,15/84,60 мг, крахмал прежелатинизированный 5,50/22,00 мг, кармеллоза натрия 4,00/16,00 мг, магния стеарат 0,20/0,80 мг;

состав оболочки:

таблетки 25 мг: опадрай белый 2,78 мг [титана диоксид 0,87 мг, гипромеллоза-ЗсР 0,83 мг,

гипромеллоза-бсР 0,83 мг, макрогол-400 0,22 мг, полисорбат-80 0,03 мг];

таблетки 100 мг: опадрай желтый 11,11 мг [титана диоксид 2,19 мг, гипромеллоза-ЗсР 3,67

мг, гипромеллоза-бсР 3,67 мг, макрогол-400 0,89 мг, полисорбат-80 0,11 мг, краситель железа оксид желтый 0,58 мг].

Описание

Таблетки с дозировкой 25 мг.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой "22" на одной стороне и гравировкой "Е" на другой стороне, нанесенной методом тиснения.

Таблетки с дозировкой 100 мг.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого

цвета, с гравировкой "23" на одной стороне и гравировкой "Е" на другой стороне, нанесенной методом тиснения.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептическое средство

Код АТХ

N03AX

Фармакодинамика:

Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точные механизмы противосудорожного и противомигренезного действия не известны. По результатам электрофизиологических и биохимических исследований на культуре нейронов выявлены три свойства, которые могут вносить вклад в противосудорожную активность топирамата.

Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении ГАМК_А- рецепторов и повышает способность ГАМК увеличивать ток ионов хлора в нейроны, таким образом топирамат потенцирует активность этого тормозного нейромедиатора. Указанный эффект не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепиновых рецепторов. Топирамат не увеличивает продолжительность нахождения каналов в открытом состоянии, что отличает его от барбитуратов, которые модулируют активность ГАМК-рецепторов.

Противосудорожное действие топирамата значительно отличается от такового бензодиазепинов: топирамат может модулировать действия подтипов ГАМК-рецепторов, не чувствительных к бензодиазепинам. Топирамат (препятствует активации каинатом подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)- рецепторов глутамата, не влияет на активность N-метил-О-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов глутамата. Эти эффекты топирамата зависят от его концентрации в плазме в диапазоне 1-200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах 1-10 мкмоль/л.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору карбоангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противосудорожной активности. В исследованиях на животных установлено, что топирамат обладает противосудорожной активностью в тестах с максимальным электрошоком на крысах и мышах. Эффективен на моделях эпилепсии грызунов, включающие тонические, спонтанную эпилепсию крыс, тонико-клонические судороги, обусловленные возбуждением миндалевидного тела или глобальной ишемией. Топирамат малоэффективен при клонических судорогах, вызванных антагонистом ГАМК-рецепторов - пентилентетразолом.

При одновременном введении мышам топирамата с карбамазепином или фенобарбиталом отмечался синергический противосудорожный эффект, с фенитоином - аддитивный. В хорошо контролируемых исследованиях комбинации топирамата с другими противосудорожными средствами корреляция между его концентрацией и клинической эффективностью не выявлена. Сведения о привыкании к топирамату отсутствуют.

Фармакокинетика:

По сравнению с другими противосудорожными средствами топирамату присущи длинный период полувыведения, линейная кинетика, преимущественный почечный клиренс, низкая связь с белками плазмы и отсутствие клинически значимых метаболитов. Топирамату не свойственно мощное индуцирующее влияние на микросомальные ферменты печени, его допускается принимать независимо от приема пищи, мониторинг концентрации топирамата не требуется. По результатам клинических исследований взаимосвязь между плазменной концентрацией топирамата и его эффективностью и нежелательными реакциями не установлена.

Абсорбция

Топирамат быстро и хорошо всасывается. После приема внутрь 100 мг топирамата средняя максимальная концентрация в плазме (С_mах) У здоровых добровольцев составляет 1,5 мг/мл и достигается в течение 2-3 ч (t_max).

После приема 100 мг ¹⁴С-меченого топирамата 81 % радиоактивности обнаруживается в моче. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топирамата. Распределение

Около 13-17 % топирамата связывается с белками плазмы. Места связывания топирмата на эритроцитах насыщаются при его концентрации в плазме более 4 мг/мл. Объем распределения обратно пропорционален дозе. После однократного приема в дозе 100- 1200 мг средний объем распределения составляет 0,55-0,8 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50 % от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; указанное обстоятельство не имеет клинического значения.

Метаболизм

После приема внутрь у здоровых добровольцев метаболизируется около 20 % от принятой дозы. Однако у пациентов, принимающих сопутствующую терапию противосудорожными средствами - индукторами микросомальных ферментов печени, метаболизм топирамата увеличивается до 50 %. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы шесть метаболитов, образующихся путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Количество каждого метаболита не превышает 3 % от общей радиоактивности, обнаруживаемой после введения ¹⁴С-топирамата. Два метаболита, обладающие наибольшей структурной схожестью с топираматом, практически не обладают противосудорожной активностью. Выведение

Неизмененный топирамат и его метаболиты выводятся почками (не менее 81 % от принятой дозы). В течение 4 дней с мочой выводится около 66 % неизмененного ¹⁴С- топирамата. После приеме 50 и 100 мг топирамата два раза в сутки средний почечный клиренс составляет 18 и 17 мл/мин соответственно. Топирамат подвергается канальцевой реабсорбции, что подтверждается результатами исследования на крысах при одновременном введении пробенецида: отмечалось значительное увеличение почечного клиренса топирамата. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составляет примерно 20-30 мл/мин.

Топирамат обладает низкой межиндивидуальной вариацией плазменных концентраций, т.е. имеет предсказуемую фармакокинетику. При однократном приеме здоровыми добровольцами в дозах 100-400 мг фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличивается пропорционально дозе. Время достижения равновесной концентрации у пациентов с нормальной функцией почек составляет 4-8 дней. Средняя C_max после многократного приема внутрь 100 мг у здоровых добровольцев составляет 6,76 мкг/мл. Средний плазменный период полувыведения после многократного приема 50 и 100 мг топирамата дважды в день составляет 21 ч.

При одновременном применении топирмата в дозах 100-400 мг два раза в день с фенитоином или карбамазепином концентрация первого в плазме увеличивалась пропорционально дозе.

У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) <70 мл/мин) плазменный и почечный клиренс топирамата снижается. В связи с этим у таких пациентов возможно повышение равновесной концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек для достижения равновесной концентрации топирамата в плазме требуется больше времени. Пациентам с нарушениями функции почек средней и тяжелой рекомендуется принимать половину рекомендованной начальной и поддерживающей дозы.

Топирамат хорошо выводится из плазмы с помощью гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже необходимого для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого снижения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа, может потребоваться прием дополнительной дозы препарата топирамата. При коррекции дозы следует принимать во внимание: продолжительность гемодиализа, клиренс используемой системы гемодиализа,

эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе. У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26 %. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью следует применять топирамат с осторожностью.

У пожилых пациентов без заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет

Фармакокинетика топирамата у детей, так же, как у взрослых, принимающих его в составе комбинированной терапии, линейна, при этом клиренс топирамата не зависит от дозы, а равновесные концентрации в плазме возрастают пропорционально с увеличением дозы. Однако у детей клиренс топирамата повышен, а период полувыведения более короткий. В связи с этим, при одной и той же дозе, в расчете на 1 кг массы тела, концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противосудорожные средства, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентраций топирамата в плазме.

Показания:

В монотерапии у взрослых и детей с 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами. В составе комплексной терапии у взрослых и детей старше 3-х лет с парциальными с вторичной генерализацией или без или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения судорог, обусловленных синдромом Леннокса-Гасто.

Противопоказания:

Беременность и лактация:

Способ применения и дозы:

Общие рекомендации

Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы и постепенно повышать ее до эффективной. При подборе дозы и темпах ее увеличения следует руководствоваться клинической реакцией пациента.

Лекарственный препарат Топирамат представляет собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Не рекомендуется нарушать целостность таблетки.

Мониторинг концентрации топирамата для оптимизации терапии лекарственным препаратом не требуется. В редких случаях одновременное применение топирамата и фенитоина может потребовать коррекции дозы последнего. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина при комбинированной терапии с топираматом может потребовать коррекции дозы последнего.

Топирамат допускается принимать независимо от приема пищи.

Во избежание развития синдрома "отмены" или увеличения количества судорог у пациентов, независимо от наличия в анамнезе судорог или эпилепсии, противосудорожную терапию, включая топирамат, следует отменять постепенно. В клинических исследованиях взрослым пациентам с эпилепсией дозу снижали на 50-100 мг в неделю; пациентам, принимавшим топирамат в дозе до 100 мг/сут для профилактики мигрени, дозу снижали на 25-50 мг в неделю. В клинических исследованиях у детей отмену топирмата осуществляли на протяжении 2-8 недель. Монотерапия эпилепсии

Общие положения

При отмене сопутствующих противосудорожных средств с целью начала монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту судорог. В тех случаях, когда по соображениям безопасности необходимость резкой отмены сопутствующих противосудорожных средств отсутствует, дозу указанных средств рекомендуется снижать на одну треть каждые 2 недели.

При отмене индукторов микросомальных ферментов печени концентрация топирамата в плазме возрастает. В таких ситуациях при наличии клинических показаний может потребоваться снижение дозы топирамата.

Взрослые

При подборе дозы и ее коррекции следует руководствоваться клинической реакцией. Лечение следует начинать с дозы 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приема). Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы или повышать дозу более плавно.

Рекомендуемая начальная доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет 100- 200 мг/сут, разделенная на 2 приема. Максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг в 2 приема. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1000 мг в сутки. Представленные рекомендации по дозированию распространяются на всех взрослых, включая пожилых пациентов без сопутствующей почечной недостаточности.

Дети (с 6 лет)

При подборе дозы и ее коррекции следует руководствоваться клинической реакцией. У детей с 6 лет в первую неделю лечения доза топирамата составляет 0,5-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0,5-1 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). Если ребенок не переносит такой режим повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы или повышать дозу более плавно. В зависимости от клинического эффекта рекомендуемая начальная доза при монотерапии топираматом у детей с 6 лет составляет 100 мг/сут (что соответствует примерно 2 мг/кг/сут для детей 6-16 лет).

Лечение эпилепсии в составе комплексной терапии (парциальные с вторичной генерализацией или без или генерализованные тонико-клонические судороги, судороги, обусловленные синдромом Леннокса-Гасто)

Взрослые

Лечение следует начинать с дозы 25-50 мг на ночь в течение 1 недели. Возможно начало приема с более низких доз, однако такое должным образом не изучалось. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приема). У некоторых пациентов противосудорожный эффект может достигаться при приеме топирамата 1 раз в сутки.

Минимальная эффективная доза по результатам клинических исследований составляет 200 мг/сут. Обычно общая суточная доза составляет 200-400 мг в 2 приема. Представленные рекомендации по дозированию распространяются на всех взрослых, включая пожилых пациентов без сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел "Особые указания").

Дети (с 3 лет)

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата в комплексной терапии составляет от 5- 9мг/кг в 2 приема. Лечение необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе 1-3 мг/кг/сут) на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 1-3 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приема) до

достижения оптимального клинического эффекта.

Мигрень

Взрослые

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг в 2 приема. Лечение следует начинать с дозы 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 неделю на 25 мг в сутки. Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы.

У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг в сутки. У некоторых пациентов такая доза может быть эффективной, однако следует соблюдать осторожность при ее применении в силу увеличения частоты нежелательных реакций.

Дети

Топирамат не рекомендуется для лечения или профилактики мигрени у детей (недостаточно данных по эффективности и безопасности).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, так как его плазменный и почечный клиренсы снижаются. Пациентам с сопутствующими нарушениями функции почек может потребоваться больше времени для достижения равновесного состояния на каждом этапе подбора дозы. Рекомендуется принимать половину рекомендованной начальной и поддерживающей дозы (см. раздел "Фармакокинетика")/

Поскольку топирамат удаляется из плазмы при гемодиализе, в дни его проведения следует принимать дополнительную дозу топирамата, равную примерно половине суточной дозы. Дополнительную дозу следует разделить на две дозы, принимаемые в начале и по завершении гемодиализа. Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик оборудования для гемодиализа (см. раздел "Фармакокинетика").

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени топирамат следует

применять с осторожностью, так как его клиренс снижается.

Пожилые

У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется.

Побочные эффекты:

Безопасность применения топирмата по всем показаниям к применению изучалась по клинической базе данных 4111 пациентов (3182 принимали топирамат, 929 - плацебо), участвовавших в 20 двойных слепых клинических исследованиях, 2847 пациентов приняли участие в 34 открытых исследованиях. Большинство нежелательных реакций были легкими или средней степени. Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях и по результатам постергистрационного наблюдения (помечены "*") представлены в таблице 1. Группировка частоты нежелательных реакций:

очень часто: >1/10,

часто: >1/100, <1/10

нечасто: >1/1000, <1/100

редко: >1/10000, <1/1000

частота неизвестна: по имеющимся данным частоту оценить невозможно. Наиболее распространенные нежелательные реакции (с частотой >5 % по сравнению с группой плацебо, отмечавшиеся, по крайней мере, в 1 двойном слепом контролируемом исследовании): анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, нарушение внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела.

Дети

Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследований в >2 раза чаще встречались у детей, чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение внимания, сонливость, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки.

Нежелательные реакции, возникавшие в клинических исследованиях исключительно у детей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, нарушение обучения.

Таблица 1. Нежелательные реакции топирамата

Системно-					Частота
Органный класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	неизвестна
Инфекции и инвазии	Ринофарин- гит*
Со стороны кроветвор­ной и лимфати­ческой системы		Анемия	Лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия	Нейтропения *
Со стороны иммунной системы		Гиперчувст­вительность			Ангионевро- тический отек*, отек конъюнктивы *
Со стороны метаболизма и питания		Анорексия, снижение аппетита	Метаболичес­кий ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия	Гиперхлоре- мический ацидоз
Со стороны психики	Депрессия	Замедление умственной деятельности, бессонница, невнятная речь, беспокойство ,спутанность сознания, дезориента­ция, агрессивно­сть, изменения настроения, ажитация, перепады настроения, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения	Суицидальные мысли, суицидальные попытки, галлюцинации (в том числе слуховые и зрительные), психотические расстройства, апатия, отсутствие спонтанной речи,нарушение сна, эмоциональная лабильность, снижение либидо, нервозность, плач, дисфемия, эйфория, паранойа, персеверации, панические атаки, слезливость, нарушение чтения, нарушение засыпания, эмоциональная холодность, нарушение мышления, отсутствие либидо, апатия, бессонница, отвлекаемость, раннее утреннее пробуждение, паническая реакция, приподнятое настроение	Мания, паническое расстройство , чувство отчаяния*, гипомания
Со стороны нервной системы	Парестезии, сонливость, вертиго	Нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, нарушение когнитивных функций, нарушение умственных функций, нарушение психомотор­ных навыков, судороги, нарушение координации движений, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор, едация	Угнетение сознания, большие судорожные припадки, сужение полей зрения, сложные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторное возбуждение, обморок, нарушение чувствительно­сти, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторение слов, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокруже­ние, низкое качество сна, чувство жжение, потеря чувствительно­сти, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, предобморок, дистония, покалывание	Апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, потеря обоняния, акинезия, отсутствие реакции на раздражите­ли
Со стороны органа зрения		Нарушение зрения, диплопия, нечеткость зрительного восприятия	Снижение остроты зрения, скотома, миопия*, патологические ощущения в глазу*, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия	Односторон­ няя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации , нарушение бинокуляр­ ного зрения, мерцательная скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия	Закрытоуго- льная глаукома*, макулопатия *, нарушение движения глаз*
Со стороны слуха и лабиринта		Вертиго, шум в ушах, боль в ухе	Глухота, односторонняя потеря слуха, нейросенсорная тугоухость, дискомфорт в ухе, снижение слуха
Со стороны сердца			Брадикардия (в том числе синусовая), ощущение сердцебиения
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Одышка, носовое Кровотечение, заложенность носа, ринорея	Одышка при нагрузке, гиперсекреция околоносовых пазух, дисфоения
Со стороны желудочно- кишечного тракта	Тошнота, диарея	Рвота, запор, боль в эпигастрии, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в животе, парестезия слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе	Панкреатит, метеоризм, гастроэзофаге- альный рефльюкс, боль внизу живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровотечение из десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастрии, раздражение брюшины, Гиперсаливация, боль в щеке, неприятный запах изо рта, глоссодиния
Со стороны печени и желчевыво- дящих путей				Гепатит, печеночная недостаточ­ ность
Со стороны кожи и подкожных тканей		Алопеция, сыпь, зуд	Ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализован­ ный зуд, макулезная сыпь, изменение цвета кожи, аллергический дерматит, отек лица	Синдром Стивенса- Джонсона*, многоформ­ ная эритема*, неприятный запах кожи, периорбита- льный отек*, очаговая крапивница	Токсический эпидермаль- ный некролиз*
Со стороны мышечно- скелетной системы		Артралгия, мышечный спазм, миалгия, контрактура мышцы, мышечная слабость, боль в мышцах груди	Отек суставов*, скованность, костно- мышечные боли в боку, мышечное утомление	Дискомфорт в конечностях*
Дискомфорт в конечностях* щих путей		Нефролитиаз, поллакиурия, дизурия	Мочевой конкремент, Недержание мочи, гематурия, императивные позывы к мочеиспускани ю, почечная колика, боль в почке	Конкремент в уретре, Почечный канальцевый ацидоз
Со стороны половых органов и молочной железы			Нарушение эрекции, нарушение сексуальной функции
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Усталость	Лихорадка, астения, разражитель- ность, нарушение равновесия, неприятные ощущения, недомогание	Гипертермия, жажда, гриппоподоб- ный синдром, астения, похолодание конечностей, ощущение опьянения, чувство нервозности	Отек лица, кальциноз
Со стороны лабораторно инструмента льных показателей	Снижение массы тела	Повышение массы тела*	Кристаллурия, патологическая лейкопения, повышение активности "печеночных" ферментов	Снижение содержания бикарбона­ тов в сыворотке
Социальные обстоятель­ ства			Нарушение обучения

* Выявлены по результатам спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде.

Частота рассчитана по данным клинических исследований.

Передозировка:

Симптомы

Признаки и симптомы передозировки топираматом: судороги, сонливость, нарушение речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушение координации движений, летаргия, ступор, снижение артериального давления, боль в животе, ажитация, головокружение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но отмечены летальные исходы после передозировки комбинацией лекарственных препаратов, включавшей топирамат.

Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. раздел

"Особые указания").

Лечение

При острой передозировке топираматом, если пациент недавно принял препарат, необходимо немедленно промыть желудок или вызвать рвоту. В исследованияхinvitroпоказано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провести симптоматическую терапию и обеспечить адекватную гидратацию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ.

Взаимодействие:

Влияние топирамата на другие противосудорожные средств (ПСС) Одновременное применение топирамата с другими ПСС (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на их равновесную концентрацию в плазме; в исключительных случаях у некоторых пациентов добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации последнего в плазме. Это может быть связано с угнетением определенной изоформы полиморфного изофермента CYP2C19. Поэтому у каждого пациента, принимающего фенитоин, у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг/сут. В процессе терапии и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Топирамат ингибирует изофермент CYP2C19, в связи с чем может взаимодействовать с его субстратами (например, диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Воздействие других противосудорожных средств на топирамат

Фенитоин и карбамазепин снижают плазменную концентрацию топирамата. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина к терапии топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на клинический эффект. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений плазменной концентрации топирамата и, следовательно, не требует коррекции дозы последнего. Результаты описанных взаимодействий представлены ниже:

Добавляемый ПСС	Концентрация ПСС	Концентрация топирамата
Фенитоин	↔**	↓ (48 %)
Карбамазепин	↔	↓ (40 %)
Вальпроевая кислота	↔	↔
Фенобарбитал	↔	НИ
Примидон	↔	НИ

↔ - отсутствие эффекта

** - повышение концентрации у отдельных пациентов

↓ - снижение плазменной концентрации

НИ - не исследовалось

ПСС - противосудорожное средство

Прочие лекарственные взаимодействия

Дигоксин

В исследовании с применением однократной дозы AUC дигоксина в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этой находки неизвестна. При назначении или отмене топирамата пациентам, принимающим дигоксин, необходимо уделить особое внимание мониторингу плазменной концентрации последнего.

Средства, угнетающие ЦНС

В клинических исследованиях последствия одновременного приема топирамата с алкоголем или другими средствами, угнетающими ЦНС, не изучались. Одновременное применение топирамата с алкоголем или другими средствами, угнетающими ЦНС, не рекомендуется.

Зверобой продырявленный

При одновременном применении зверобоя продырявленного и топирамата может отмечаться снижение плазменной концентрации и эффективности последнего. Клинические исследования, направленные на изучение такого взаимодействия, не проводились.

Пероральные контрацептивы

В исследовании фармакокинетического лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев с пероральными контрацептивами, в котором применялся комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-200 мг/сут (в отсутствие других лекарственных препаратов) не оказывал статистически значимого влияния на среднюю AUC отдельных компонентов пероральных контрацептивов. В другом исследовании при приеме топирамата в дозах 200, 400 и 800 мг/сут в дополнение к вальпроевой кислоте у пациентов с эпилепсией отмечалось статистически значимое снижение содержания этинилэстрадиола (на 18, 21 и 30 % соответственно). В обоих исследованиях топирамат (в дозе 50-200 мг/сут у здоровых добровольцев и 200-800 мг/сут у пациентов с эпилепсией) не влиял на экспозицию норэтистерона. Несмотря на дозозависимое снижение экспозиции этинилэстрадиола в дозах 200-800 мг/сут (у пациентов с эпилепсией), топирамат в дозах 50-200 мг/сут (у здоровых пациентов) не оказывал клинически значимое влияние на его экспозицию. Клиническая значимость описанных изменений не известна. У пациентов, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом, следует принимать во внимание риск снижения контрацептивной защиты и усиления "прорывных" кровотечений. Пациентам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии "прорывных" кровотечений.

Литий

При одновременном применении топирамата в дозе 200 мг/сут и лития у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC последнего на 18 %. У пациентов с биполярным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышалась на 26 %. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон

Исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным приемом топирамата здоровыми добровольцами и пациентами с биполярным расстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном приеме топирамата в возрастающих дозах: 100, 250 и 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг в сутки, снижается на 16 и 33 % соответственно (при дозах топирамата 250 и 400 мг/сут). Тем не менее, различия в общей AUC между лечением одним рисперидоном и рисперидоном в сочетании с топираматом были статистически незначимы.

Фармакокинетика общей антипсихотической фракции (рисперидона и 9- гидроксирисперидона) изменялась незначительно, фармакокинетика 9- гидроксирисперидона не изменялась. Существенных изменений системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата происходило. При добавлении топирамата к терапии рисперидоном (1-6 мг/сут) нежелательные реакция регистрировались чаще, чем при лечении топираматом (250-400 мг/сут): 90 и 54 % соответственно. Наиболее частыми нежелательными реакциями при добавлении топирамата к рисперидону являлись: сонливость (27 и 12%), парестезии (22 и 0%) и тошнота (18 и 9 %).

Гидрохлоротиазид

Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и одновременном применении гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 ч) и топирамата (96 мг каждые 12). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение С_mах топирамата на 27 % и его AUC на 29 %. Клиническая значимость результатов этих исследований не установлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы последнего. При сопутствующей терапии топираматом равновесные фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению. По результатам лабораторных исследований установлено, что снижение плазменного содержания калия при одновременном применении топирамата и гидрохлоротиазида выше, чем монторапии последним. Метформин

Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение С_mах и AUC0-12 ч последнего на 18 и на 25 % соответственно, тогда как клиренс метформина при этом снижается на 20 %. Топирамат не влияет на t_max метформина. Клиническая значимость изменения фармакокинетики метформина под влиянием топирамата не известна. При одновременном приеме с метформином общий плазменный клиренс топирамата снижается. Значимость указанного явления не известна. Клиническая значимость влияния метформина на фармакокинетику топирамата не изучена. В случае добавления или отмены топирамата у пациентов, получающих метформин, следует тщательно контролировать их состояние для надлежащего контроля сахарного диабета.

Пиоглитазон

Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение равновесной AUC_t пиоглитазона на 15 %, без изменения равновесной С_mах. Эти изменения не были статистически значимыми. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона также было выявлено снижение равновесных С_mах и AUC_t на 13 и 16 % соответственно, а для активного кетометаболита снижение равновесных С_mах и AUC_t составило 60 %. Клиническая значимость этих данных не установлена. При одновременном применении топирамата и пиоглитазона, следует тщательно контролировать их состояние для надлежащего контроля сахарного диабета. Глибенкламид

Проведено исследование фармакокинетического лекарственного взаимодействия глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у пациентов сахарным диабетом 2 типа. При применении топирамата AUC244 глибенкламида снижалась на 25%. Системная экспозиция 4-транс-гидроксиглибенкламида (Ml) и 3-цис-гидроксиглибенкламида (М2) также снижалась (соответственно на 13 и 15 %). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии.

При назначении топирамата пациентам, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида пациентам, получающим топирамат), следует тщательно контролировать их состояние для надлежащего контроля сахарного диабета.

Другие формы взаимодействия

Лекарственные препараты, предрасполагающие к развитию нефролитиаза

При одновременном применении топирамата с лекарственными препаратами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза, может повышать риск возникновения мочекаменной болезни. При лечении топираматом следует избегать применения лекарственных препаратов, предрасполагающих к развитию нефролитиаза, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, способствующие образованию мочевых конкрементов.

Валъпроевая кислота

Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это нежелательное явление не обусловлено фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.

При одновременном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °С) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала одновременного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении суточной дозы последнего.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия

Для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами был проведен ряд клинических исследований. Ниже представлены изменения С_mах и AUC вследствие таких взаимодействий. Во втором столбце (концентрация добавляемого лекарственного препарата) описывается направление изменения концентрации лекарственного препарата, указанного в первом столбце, при одновременном его применении с топираматом. В третьем столбце (концентрация топирамата) описывается направление изменения концентрации топирамата под воздействием добавляемого лекарственного препарата.

Резюме фармакокинетических исследований лекарственного взаимодействия

Добавляемый лекарственный препарат	Концентрация добавляемого лекарственного препарата*	Концентрация топирамат*
Амитриптилин	увеличение Сmах и AUC метаболита (нортриптилина) на 20 %	не исследовалось
Дигидроэрготармин (перорально и подкожно)	↔	↔
Галоперидол	увеличение AUC метаболита на 31 %	не исследовалось
Пропранолол	увеличение Сmах 4- гидроксипропранолола на 17 % (топирамат 50 мг)	увеличение Сmах на 9 и 16%, увеличение AUC на 9 и 17% соответственно (для пропранола 40 и 80 мг каждые 12 ч)
Суматриптан (перорально и подкожно)	↔	не исследовалось
Пизотифен	↔	↔
Дилтиазем	уменьшение AUC	увеличение AUC на 20	%
	дилтиазема на 25 % и дезацетилдилтиазема на 18 % и N-деметилдилтиазема
Венлафаксин	↔	↔
Флунаризин	увеличение AUC на 16 % (50 мг каждые 12 ч)ь

выражена в % от С_mах и AUC при монотерапии↔ - отсутствие изменений С_mах и AUC (<15 % от исходных данных) ^b При многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14 %, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.

Особые указания:

При необходимости быстрой отмены терапии за пациентами следует установить надлежащий контроль (см. раздел "Способ применения и дозы").

Как и при терапии другими противосудорожными средствами, в начале применения топирамата может увеличиться частота судорог или могут возникнуть судороги нового вида. Эти явления могут быть обусловлены передозировкой, снижением концентрации одновременно применяемых лекарственных препаратов, прогрессированием заболевания или парадоксальной реакцией.

При терапии топираматом необходимо обеспечить достаточную гидратацию, которая может снизить риск развития нефролитиаза (см. ниже). Достаточная гидратация до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур позволяет снизить риск развития нежелательных реакций, обусловленных термическим воздействием (см. раздел "Побочное действие").

Расстройства настроения/депрессия

При лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.

Суицидальные мысли и попытки

При применении противосудорожных средств увеличивается риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний. Мета-анализ рандомизированных плацебо- контролируемых исследований противосудорожных средств показал увеличение риска появления суицидальных мыслей и суицидального поведения. Механизм этого риска неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при применении топирамата.

В двойных слепых клинических исследованиях, частота развития явлений, связанных с суицидом (суицидальные мысли, попытки суицида, суицид), составляла 0,5 % у пациентов, принимавших топирамат (46 человек из 8652), что почти в 3 раза превышало частоту, наблюдавшуюся при приеме плацебо (0,2 %, 8 человек из 4045). Поэтому необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной направленности и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной направленности или суицидального поведения.

Нефролитиаз

У некоторых пациентов, в особенности с предрасположенностью к мочекаменной болезни, может повыситься риск образования конкрементов в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика, боль в почке или боку. Факторами риска развития мочекаменной болезни являются: нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия. Ни один из названных факторов не является точным предиктором развития нефролитиаза при приеме топирамата. Кроме того, к факторам риска относится сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции ночек

У пациентов с почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, так как его плазменный и почечный клиренсы снижаются. Рекомендации по дозированию у пациентов с почечной недостаточностью представлены в разделе "Способ применения и дозы".

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения его клиренса.

Миопия и вторичная закрытоуголъная глаукома

При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и (или) боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются через первого месяца применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечение включает прекращение приема топирамата, как только лечащий врач сочтет это возможным, и соответствующие меры, направленные на снижение внутриглазного давления. Обычно эти меры, как правило, приводят к нормализации внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения. При назначении топирамата пациентам с заболеваниями глаз в анамнезе необходимо оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения.

Метаболический ацидоз

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (снижение содержания гидрокарбонатов в плазме в отсутствие респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки является следствием ингибирования топираматом почечной карбоангидразы. Степень снижения концентрации обычно легкая или средняя (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг/сут или более и около 6 мг/сут/кг массы тела при применении у детей). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, богатая жирами пища, некоторые лекарственные препараты), могут служить дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонатснижающий эффект топирамата.

Хронический метаболический ацидоз увеличивает риск образования мочевых конкрементов и способ привести к остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной системой, у детей и у взрослых систематически не изучались.

В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или постепенно прекратить прием топирамата.

Топирамат следует с осторожностью применять у пациентов с метаболическим ацидозом или факторами риска его развития.

Усиленное питание

При лечении топираматом у некоторых пациентов может снижаться масса тела. У пациентов, принимающих топирамат, рекомендуется контролировать массу тела. Если у пациента при лечении топираматом снижается масса тела, необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Лабораторные показатели

У 0,4 % пациентов, принимавших топирамат наблюдалась гипокалиемия, определяемая

как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Топирамат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушения зрения. Указанные нежелательные реакции могут представлять потенциальную угрозу пациентам при управлении ими транспортных средств и работе с механизмами, особенно в период установления индивидуальной чувствительности к препарату. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работы с механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Ауробиндо Фарма Лтд, Unit III, Survey No. 313, Bachupally Village, Quthubullapur Mandal, Ranga Reddy District, 500 090, Andhra Pradesh, India, Индия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Ауробиндо Фарма Лтд

Комментарии