Темцитал - инструкция по применению

Официальная инструкция, зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)
См. откуда получены инструкции МЕДИ РУ

Цены / купить

Синонимы, аналоги Статьи

Показания Противопоказания Дозировка Предупреждения Взаимодействия Производитель

Регистрационный номер

ЛСР-006561/10

Торговое наименование препарата

Темцитал®

Международное непатентованное наименование

Темозоломид

Лекарственная форма

капсулы

Состав

1 капсула содержит

Активное вещество: темозоломид 20 мг

Вспомогательные вещества: маннитол 212,2 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 11,0 мг, кремния диоксид коллоидный 0,2 мг, винная кислота 2,2 мг, стеариновая кислота 4,4 мг.

Состав стенки капсулы: желатин 73,790 мг, титана диоксид 2,210 мг.

Активное вещество: темозоломид 100 мг Вспомогательные вещества: маннитол 214,3 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 15,0 мг, кремния диоксид коллоидный 1,7 мг, винная кислота 3,0 мг, стеариновая кислота 6,0 мг.

Состав стенки капсулы: желатин 93,208 мг, титана диоксид 2,792 мг.

Активное вещество: темозоломид 250 мг Вспомогательные вещества: маннитол 204,3 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 22,5 мг, кремния диоксид коллоидный 0,7 мг, винная кислота 9,0 мг, стеариновая кислота 13,5 мг.

Состав стенки капсулы: желатин 116,511 мг, титана диоксид 3,489 мг.

Описание

Капсулы 20 мг

Твердые желатиновые капсулы № 1 с непрозрачными корпусом и колпачком белого цвета, содержащие белый или белый с розоватым или кремовым оттенком порошок.

Капсулы 100 мг

Твердые желатиновые капсулы № 0 с непрозрачными корпусом и колпачком белого цвета, содержащие белый или белый с розоватым или кремовым оттенком порошок.

Капсулы 250 мг

Твердые желатиновые капсулы № 00 с непрозрачными корпусом и колпачком белого цвета, содержащие белый или белый с розоватым или кремовым оттенком порошок.

Фармакотерапевтическая группа

противоопухолевое средство, алкилирующее соединение

Код АТХ

L01AX03

Фармакодинамика:

Фармякопинамика. Темозоломид - это триазеновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях pH он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика:

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 часа (самое раннее - через 20 минут) после приема препарата. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками плазмы крови (10-20%). После перорального приема средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения - через почки. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол- карбоксамида гидрохлорида (АПК) или неидентифицированных полярных метаболитов. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение C_max на 33% и уменьшение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) на 9%.

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Показания:

- впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией.

- злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Противопоказания:

- повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину.

- выраженная миелосупрессия.

- беременность.

- период лактации.

- детский возраст - до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью:

- детский возраст старше 3 лет при лечении рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) в случае рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;

- пожилой возраст (старше 70 лет).

- выраженная почечная или печеночная недостаточность.

Беременность и лактация:

противопоказано

Способ применения и дозы:

Темцитал® принимают внутрь, натощак, не менее чем за один час до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, а следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома. Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет). Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Темцитал® назначается в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов - не ниже 100000/мкл, общий критерий токсичности (разработанный Национальным онкологическим институтом Канады, СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темцитал® во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темцитал® при комбинированном лечении с лучевой терапией.

Критерий токсичности	Перерыв в приеме препарата Темцитал®	Прекращение приема препарата Темцитал®
Абсолютное число нейтрофилов	>500/мкл, но <1500/мкл	<500/мкл
Число тромбоцитов	>10000/мкл, но <100000/мкл	<10000/мкл
СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	Степень 2	Степень 3 или 4

Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов. Цикл 1: препарат Темцитал® назначается в дозе 150 мг/м² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении. Цикл 2: доза препарата Темцитал® может быть увеличена до 200 мг/м² в день, при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100000/мкл. Если в цикле 2 доза препарата Темцитал® не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темцитал® осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22 день лечения (21 день после приема первой дозы препарата Темцитал®) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темцитал® следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Режим дозирования препарата Темцитал® при адъювантной терапии.

Ступень	Доза (мг/м²/день)	Примечание
-1	100	Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности (см. табл. 3)
0	150	Доза во время цикла 1
1	200	Доза во время циклов 2 - 6 (при отсутствии токсичности)

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темцитал® при адъювантной терапии.

Критерий токсичности	Уменьшить дозу препарата Темцитал® на 1 ступень (см. табл. 2)	Прекращение приема препарата Темцитал®
Абсолютное число нейтрофилов	< 1000/мкл	*
Число тромбоцитов	<50000/мкл	*
СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	Степень 3	Степень 4*

* Препарат Темцитал® следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, препарат Темцитал® назначается в дозе 200 мг/м² один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² один раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы препарата Темцитал® при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы.

Начинать лечение препаратом Темцитал® можно только при абсолютном числе нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м².

Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Темцитал® следует прекратить.

Побочные эффекты:

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты). В приведенной ниже таблице указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения. Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто >10%, часто >1% и <10%, нечасто >0.1% и <1%.

Таблица 4.

		Характер реакции
Система организма	Частота реакции	комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) п = 288	адъювантная фаза лечения п-224
Инфекции и	часто	кандидоз слизистой	кандидоз слизистой оболочки
инвазии	нечасто	оболочки полости рта, простой герпес фарингит, раневая инфекция, другая инфекция	полости рта, другая инфекция Простой герпес, опоясывающий герпес, гриппоподобный синдром
Кровь и	часто	лейкопения, лимфопения,	анемия, фебрильная
лимфатическая		нейтропения,	нейтропения, лейкопения,
система		тромбоцитопения	тромбоцитопения
	нечасто	анемия, фебрильная нейтропения	лимфопения, петехии
Сердечно-	часто	отеки, в т.ч. отеки ног,	отеки ног, кровоизлияния,
сосудистая		кровоизлияния	тромбоз глубоких вен
система	нечасто	сердцебиение, повышение артериального давления, геморрагический инсульт	отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии
Органы дыхания	часто	кашель, одышка	кашель, одышка
	нечасто	пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа	пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит
Эндокринная	нечасто	Синдром Иценко-	Синдром Иценко-Кушинга
система		Кушинга
Кожа и	очень часто	алопеция, сыпь	алопеция, сыпь
подкожная клетчатка, молочные железы	часто	дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи, отек лица	сухость, зуд кожи
	нечасто	реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, отслойка кожи	эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, боль в молочной железе, отек лица

Нервная система	очень часто	головная боль	головная боль, судороги
	часто	беспокойство,	беспокойство, депрессия,
		эмоциональная	эмоциональная лабильность,
		лабильность, бессонница,	бессонница, головокружение,
		головокружение,	нарушение равновесия,
		расстройство равновесия,	нарушение концентрации
		нарушение концентрации	внимания, спутанность
		внимания, спутанность и	сознания, расстройство речи,
		снижение угнетение	гемипарез, ухудшение памяти,
		сознания,судороги,	неврологические расстройства
		ухудшение памяти,	(неуточненные), нейропатия,
		нейропатия, парестезии,	парестезии, сонливость,
		сонливость, расстройство речи, тремор	тремор
	нечасто	апатия, поведенческие	галлюцинации, амнезия,
		расстройства, депрессия,	нарушение походки,
		галлюцинации, нарушение	гемиплегия, гиперестезия,
		восприятия,	нарушение
		экстрапирамидные	чувствительности/сенсорные
		расстройства, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, паросмия, жажда	нарушения
Опорно-	часто	артралгия, мышечная	артралгия, мышечно-
двигательный		слабость	скелетные боли, миалгия,
аппарат	нечасто	боль в спине, мышечно- скелетные боли, миалгия,	мышечная слабость боль в спине; миопатия
		миопатия
Орган зрения	часто	нечеткость зрения	нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения
	нечасто	боль в глазу, гемианопсия,	боль в глазу, сухость глаз,
		нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения	снижение остроты зрения
Мочеполовая	часто	частое мочеиспускание,	недержание мочи
система	нечасто	недержание мочи импотенция	дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит
Орган слуха и	часто	ухудшение слуха	ухудшение слуха, звон в ушах
равновесия	нечасто	боль в ухе, гиперакузия,	глухота, боль в ухе,
		звон в ушах, средний отит	головокружение

Пищеварительная система	очень часто часто нечасто	анорексия, запор, тошнота, рвота повышение активности аланиновой трансаминазы (АЛТ), боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса повышение активности щелочной фосфатазы, изменение цвета языка, повышение активности гаммаглютамилтранспептазы (Гамма-ГТ), аспарагиновой трансаминазы (ACT), ферментов печени	анорексия, запор, тошнота, рвота повышение активности аланиновой трансаминазы (АЛТ), диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов
Организм в целом	очень часто	усталость	усталость
	часто	лихорадка, болевой синдром,	лихорадка, болевой
		лучевое поражение,	синдром, лучевое
		аллергическая реакция,	поражение, аллергическая
		снижение массы тела	реакция, снижение массы
			тела
	нечасто	"приливы" жара к телу,	астения, ухудшение
		астения, ухудшение	состояния, озноб,
		состояния, озноб,	повышение массы тела
		повышение массы тела

Лабораторные показатели. Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14 % случаев. Гипергликемия отмечалась менее чем в 10% случаев при комбинированной терапии и менее чем в 1% случаев при адъювантной терапии; гипокалиемия отмечалась менее чем в 1% случаев при комбинированной терапии.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет).

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме препарата Темцитал®, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10% случаев), часто (>1% <10%), нечасто (>0.1% <1%), редко (>0.01% <0.1%) и очень редко (<0.01 %).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении больных с глиомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17%. Госпитализация больного и/или отмена препарата Темцитал® при этом потребовалась в 8% и 4% случаев. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, запор, анорексия; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4%.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто - сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, включая анафилаксию.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодисплаетического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии.

Передозировка:

При использовании препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения). Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражена - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата дольше 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение Антидот к темозоломиду не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.

Взаимодействие:

Прием темозоломида совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками плазмы, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоломида совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Особые указания:

Перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темцитал® возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темцитал®. Даже если рвота развилась в первые 2 часа после приема препарата Темцитал® повторять прием препарата в тот же день не следует.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темцитал®, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих препарат Темцитал®, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами. Фармакокинетические показатели препарата Темцитал® у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести, сопоставимы. Данных о применении препарата Темцитал® у больных с выраженным нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств препарата Темцитал® представляется маловероятным, что больным даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата Темцитал® таким больным следует проявлять осторожность.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Темцитал®, и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия, на фоне лечения препаратом Темцитал®, пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки их необходимо промыть большим количеством воды.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы по, 20 мг, 100 мг и 250 мг. По 5 капсул во флаконе из полиэтилена высокой плотности белого цвета с завинчивающейся пластиковой крышкой. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Упаковка:

(5) - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные

Условия хранения:

Хранить в сухом защищенном от света месте при температуре от 2 °С до 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года

Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Монте Верде С.А., Ruta Nacional № 40. 7/8. Villa Aberastain, Posito, San Juan, Argentina, Аргентина

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Анстар АГ

22 сентября 2015 г.

*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Цены / купить Темцитал:

planetazdorovo.ru gorzdrav.org

Научно-практический журнал
ПРАКТИКА ПЕДИАТРА

Подписаться »