Ритонавир-ТЛ - инструкция по применению

Синонимы, аналоги Статьи

Регистрационный номер

ЛП-005770

Торговое наименование препарата

Ритонавир-ТЛ

Международное непатентованное наименование

Ритонавир

Лекарственная форма

капсулы

Состав

Одна капсула содержит:

Действующее вещество: ритонавир - 100,00 мг

Вспомогательные вещества: олеиновая кислота, этанол 96%, макрогола глицерилрицинолеат, вода очищенная, бутилгидрокситолуол (Е321)

Мягкая желатиновая капсула: желатин, глицерол, титана диоксид, вода очищенная

Описание

Мягкие желатиновые капсулы продолговатой формы со швом белого с сероватым оттенком цвета. Содержимое капсул - прозрачная, вязкая жидкость светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ

J05AE

Фармакодинамика:

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A. Степени усиления связаны с метаболизмом совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ и влияния ингибитора протеазы ВИЧ на метаболизм ритонавира. Максимальное ингибирование метаболизма при совместном применении ингибитора протеазы ВИЧ, как правило, достигается при дозе ритонавира от 100 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки и зависит от совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного препарата

Механизм действия

Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует разрыву gag-pol-связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к протеазе ВИЧ и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Противовирусная активность in vitro

Данные in vitro свидетельствуют о том, что ритонавир является активным в отношении всех типов ВИЧ, протестированных на различных первичных и трансформированных человеческих клеточных линиях. Концентрация препарата, которая ингибирует 50 и 90% вирусной репликацииin vitro соответственно, составляет приблизительно 0,02 мкМ и 0,11 мкМ.

Аналогичная активность была показана при использовании азидотимидин-чувствительных и азидотимидин-резистентных штаммов ВИЧ. В исследованиях, в которых проводилось определение прямой клеточной токсичности ритонавира на некоторых клеточных линиях, не было выявлено прямой токсичности при использовании препарата в концентрациях до 35 мкМ, при этом терапевтический индекс in vitro составил минимум 1000.

Резистентность

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к специфичным заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) и 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), показал, что мутации в гене протеазы ВИЧ появлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин/фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин/треонин) и 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями дополнительных мутаций в 5 аминокислотных позициях. Было обнаружено, что наличие мутации 82 необходимо, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в 5 или более раз по сравнению с исходным уровнемin vitro.

Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром, в настоящее время не установлена.

Перекрестная резистентность к другим антиретровирусным препаратам

Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы ВИЧ не полностью исследована. Поэтому неизвестно, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы ВИЧ.

Серийные изоляты ВИЧ, полученные от 6 пациентов во время лечения ритонавиром, показалиin vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от 2 из этих пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от 2 из 5 пациентов, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14-кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру.

Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.

Фармакокинетика:

При однократном приеме натощак ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 и 1000 мг площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составила от 3,92 до 123 мкгхч/мл соответственно, максимальная концентрация (С_mах) была в пределах от 0,416 до 12,70 мкг/мл.

Фармакокинетика ритонавира зависит от дозы - при увеличении дозы наблюдалось пропорциональное увеличение значений AUC и С_mах.

Время достижения максимальной концентрации (Т_mах) при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне, равном примерно 3 ч. Почечный клиренс составляет <0,1 л/ч и относительно постоянен при применении разных дозировок.

Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. Плазменные концентрации ритонавира после назначения однократной дозы 100 мг составляют примерно 121,7±53,8 мкгхч/мл.

При назначении препарата во время приема пищи происходит небольшое снижение биодоступности ритонавира. При назначении однократной дозы ритонавира 100 мг одновременно с приемом умеренно жирной пищи (857 ккал, 31% калорийности приходится на жир) или пищи с высоким содержанием жира (907 ккал, 52% калорийности приходится на жир) наблюдалось снижение значений AUC и С_mах ритонавира в среднем на 20-23%.

При многократном приеме кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (Cl/F). Было обнаружено, что остаточные концентрации ритонавира немного уменьшались с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако стабилизировались к окончанию 2 недель.

Равновесная концентрация в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки достигается к концу 2-й недели, при этом С_mах и остаточная концентрация в плазме (C_trough) составляют соответственно 11,2 мкг/мл и 3,7 мкг/мл. В равновесном состоянии кажущийся клиренс у пациентов, принимавших 600 мг 2 раза в сутки, в среднем составляет 8,8±3,2 л/ч. Период полувыведения ритонавира - 3-5 ч.

Клинически значимой разницы AUC и С_mах у мужчин и женщин не было отмечено.

Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.

Кажущийся объем распределения ритонавира составляет около 0,41 ±0,25 л/кг после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 мкг/мл.

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента цитохрома CYP3A и, в меньшей степени, CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.

Выведение ритонавира происходит в основном через кишечник (около 86%).

Особые группы пациентов

Дети

У детей в возрасте до 14 лет равновесный клиренс ритонавира при его приеме внутрь в дозе от 250 до 400 мг/м² 2 раза в сутки был приблизительно в 1,5-1,7 раза выше, чем у взрослых. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 до 400 мг/м² 2 раза в сутки у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, принимавших 600 мг (около 330 мг/м²) 2 раза в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика ритонавира у пациентов 50-70 лет при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы ВИЧ не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

В настоящее время специальных данных относительно этой группы пациентов нет. Однако, поскольку ритонавир активно связывается с белком, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой печеночной недостаточностью действие ритонавира в дозе 400 мг при приеме 2 раза в сутки соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Таким образом, у пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести нет.

Печеночная недостаточность легкой или средней степени тяжести не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

Показания:

Лечение ВИЧ-1-инфекции (у взрослых и детей старше 3 лет) в составе комбинированной терапии.

Противопоказания:

- Установленная повышенная чувствительность к ритонавиру или любому другому компоненту препарата.

- Декомпенсированное заболевание печени (при применении ритонавира в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя).

- Панкреатит.

- Детский возраст до 3 лет.

- Одновременное применение со следующими препаратами: алфузозин, амиодарон, дронедарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин, эрготамин, энкаинид, флекаинид, пимозид, пропафенон, хинидин, терфенадин, мидазолам (для приема внутрь), триазолам, вориконазол, симвастатин, ловастатин, препараты зверобоя продырявленного, силденафил (в случаях, когда он применяется для лечения легочной артериальной гипертензии), аванафил, фузидовая кислота, кветиапин, петидин, пироксикам, пропоксифен, клозапин, варденафил, диазепам, эстазолам, флуразепам, клоразепат, колхицин.

- Одновременное применение с рифабутином при использовании в качестве антиретровирусного препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

- Одновременное применение ритонавира/саквинавира и рифампицина.

- Если ритонавир применяется в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеазы ВИЧ, необходимо учитывать информацию, содержащуюся в инструкциях но применению соответствующих ингибиторов протеазы ВИЧ.

С осторожностью:

- Гепатит.

- Другие сопутствующие заболевания печени.

- Повышение активности "печеночных" ферментов.

- Печеночная недостаточность средней степени тяжести.

- Алкоголизм, дети с 3 лет, беременность, пациенты из группы высокого риска, в том числе с заболеваниями печени и эпилепсией, черепно-мозговая травма, заболевания головного мозга (так как в составе вспомогательных веществ содержится этанол).

- Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) без признаков декомпенсации (при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя).

- Пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир).

- Одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. раздел "Противопоказания"), тадалафилом.

- Одновременное применение с аторвастатином, тразодоном, дигоксином, кетоконазолом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиказоном, будесонидом; см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"), мидазоламом (для парентерального применения).

- Дозы ритонавира выше, чем 100 мг 2 раза в сутки, с фосампренавиром не изучались, поэтому совместное применение не рекомендуется.

- Совместное применение с бедаквилином.

- Совместное применение ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) и индинавира (800 мг 2 раза в сутки).

Беременность и лактация:

Поскольку в настоящее время нет достаточных данных по опыту применения ритонавира у беременных женщин, его назначение у данной категории пациентов возможно лишь в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данные об экскреции ритонавира с грудным молоком у женщин отсутствуют. ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Способ применения и дозы:

Внутрь, во время еды.

Капсулы препарата Ритонавир-ТЛ необходимо проглатывать целиком, их нельзя разжевывать, разламывать или измельчать.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

При назначении сниженных доз ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (например, в случаях, когда ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеазы ВИЧ) следует в том числе руководствоваться информацией, содержащейся в инструкциях по применению и данными клинических исследований соответствующих ингибиторов протеазы ВИЧ. Перечисленные ниже ингибиторы протеазы ВИЧ-1 разрешены к применению в комбинации с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя.

Взрослые

Ампренавир 600 мг 2 раза в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки.

Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки.

Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки.

Лопинавир/ритонавир (комбинированная форма) 400 мг/100 мг или 800 мг/200 мг.

Саквинавир (у пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию): 1000 мг 2 раза в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки.

Саквинавир (у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию): саквинавир 500 мг 2 раза в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней, затем саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки.

Типранавир 500 мг 2 раза в сутки с ритонавиром 200 мг 2 раза в сутки (типранавир в комбинации с ритонавиром не следует применять у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию).

Дарунавир (у пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию): 600 мг 2 раза в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки. Также возможно назначение дарунавира 800 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки. Для получения более подробной информации, включая применение препарата 1 раз в сутки у пациентов, которые ранее применяли антиретровирусную терапию, следует внимательно изучить инструкцию по применению дарунавира.

Дарунавир (у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию): 800 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки.

Дети

Применение препарата у детей младше 3 лет противопоказано. Необходимо следовать инструкции по применению ингибиторов протеазы ВИЧ-1, которые разрешены к применению в комбинации с ритонавиром.

Почечная недостаточность

Ритонавир в основном метаболизируется в печени. Возможно применение (с осторожностью) ритонавира как фармакокинетического усилителя у пациентов с почечной недостаточностью в зависимости от конкретных ингибиторов протеазы ВИЧ, с которыми применяется ритонавир. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира ничтожно мал, то уменьшение общего клиренса не ожидается у пациентов с почечной недостаточностью. Для получения подробной информации о режиме дозирования у пациентов с почечной недостаточностью следует обратиться к инструкции по применению совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Печеночная недостаточность

Ритонавир противопоказан в качестве фармакокинетического усилителя у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени.

Отсутствуют данные о применении ритонавира у пациентов со стабильно тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) без признаков декомпенсации, поэтому следует соблюдать осторожность при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя у данной группы пациентов в связи с риском повышения концентрации совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ. Для получения подробной информации о режиме дозирования у пациентов с печеночной недостаточностью следует обратиться к инструкции по применению совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного препарата

Взрослые

По 600 мг (6 капсул) 2 раза в сутки. Суточная доза составляет 1200 мг.

Постепенное увеличение дозы ритонавира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата. Начальная доза должна составлять не менее 300 мг 2 раза в сутки в течение первых 3 дней, далее дозу увеличивают (каждое увеличение дозы - на 100 мг 2 раза в сутки) до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода, не превышающего 2 недель. Не следует продолжать лечение препаратом Ритонавир-ТЛ в дозе 300 мг 2 раза в сутки более 3 дней.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ

Клинический опыт комбинированной терапии, предусматривающей применение терапевтических доз ритонавира в сочетании с другим ингибитором протеазы ВИЧ, ограничен. Ритонавир в значительной степени снижает метаболизм большинства других ингибиторов вирусных протеаз. Следовательно, при назначении комбинированной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных препаратов. Для этого класса препаратов характерна выраженная перекрестная резистентность. Предпочтительно следует использовать комбинацию двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрестной резистентностью. При использовании ритонавира в составе данных схем следует учитывать все вышеприведенные факторы.

Дети (3 года и старше)

Следует назначать ритонавир в комбинации с другими противовирусными препаратами. Рекомендованная доза ритонавира для детей составляет 350-400 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки, и она не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки. Начальная доза составляет 250 мг/м² поверхности тела, ее следует увеличивать с интервалом 2-3 дня на 50 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки.

Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу в связи с побочными явлениями, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м²) = √([pocT (см) х масса тела (кг)]/3600).

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные о применении ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют. Принимая во внимание, что почечный клиренс ритонавира ничтожно мал, маловероятно уменьшение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью. Ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, поэтому маловероятно существенное снижение его концентрации в результате гемодиализа или перитонеального диализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ритонавир в основном метаболизируется в печени. Фармакокинетические данные указывают на то, что коррекции дозы у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется. Ритонавир противопоказан у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени.

Дети (до 3 лет)

Применение ритонавира у детей до 3 лет противопоказано.

Побочные эффекты:

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Нежелательные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического ингибитора протеазы ВИЧ. Для получения информации о нежелательных реакциях обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного препарата

Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих монотерапию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезию и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемость/астенический синдром.

Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций от средней до тяжелой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приемом ритонавира.

В пределах каждой группы распределения по частоте встречаемости нежелательные эффекты расположены в порядке убывающей значимости: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным).

Нежелательные реакции в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде у взрослых пациентов приведены в таблице.

Таблица 1. Нежелательные реакции в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде у взрослых пациентов

Класс систем органов	Частота	Нежелательная реакция
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Снижение числа лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопения
Нечасто	Повышение числа нейтрофилов
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто	Реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и отек лица
Редко	Анафилактические реакции
Нарушения питания и обмена веществ	Часто	Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отеки, в том числе периферические, обезвоживание (обычно связано с симптомами со стороны пищеварительной системы)
Нечасто	Сахарный диабет
Редко	Гипергликемия
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	Дисгевзия, парестезии слизистой оболочки рта и периферические парестезии, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия
Часто	Бессонница, возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, синкопальные состояния, эпилептические припадки
Нарушения со стороны органа зрения	Часто	Нечеткость зрения
Кардиологические нарушения	Нечасто	Инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудистой системы	Часто	Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, включая ортостатическую артериальную гипотензию, периферическая гипотермия
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения	Очень часто	Фарингит, боль в ротоглотке, кашель
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжелую форму с электролитными нарушениями), рвота, расстройства пищеварения
Часто	Анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости, кровотечение из органов желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Гепатит (включая повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма- глутамилтранспептидазы (ГГТ), повышение концентрации билирубина в крови (включая желтуху)
Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки	Очень часто	Зуд, сыпь (включая эритематозную и макулопапулезную сыпь)
Часто	Акне
Редко	Синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень часто	Артралгия и боли в спине
Часто	Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышенное содержание креатинфосфокиназы (КФК)
Нарушения со стороны мочевыделительной системы	Часто	Учащенное мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигурия, повышение концентрации креатинина)
Нечасто	Острая почечная недостаточность
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Часто	Меноррагия
Системные нарушения и осложнения в месте введения	Очень часто	Слабость, включая астенический синдром, приливы, чувство жара
Часто	Лихорадка, потеря веса
Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных и инструментальных исследованиях	Часто	Повышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина
Нечасто	Повышение концентрации глюкозы, повышение концентрации магния, повышение активности щелочной фосфатазы

Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, были отмечены в пострегистрационный период.

Отдельные нежелательные реакции

Повышение активности печеночных трансаминаз, в 5 раз и более превышающее верхнюю границу нормальных значений, клиническая картина гепатита и желтуха развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Показатели метаболизма

Увеличение массы тела, а также повышение концентрации липидов и глюкозы в крови могут наблюдаться во время проведения антиретровирусной терапии. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о случаях развития аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса); тем не менее, время их развития сильно варьирует, и они могут развиваться через много месяцев после начала терапии.

У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов в крови и развития панкреатита. Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.

Дети

Профиль безопасности ритонавира у детей в возрасте от 3 лет и старше сходен с таковым у взрослых.

Передозировка:

Данные об острой передозировке при применении ритонавира у человека ограниченны. Один пациент, принимавший участие в клиническом исследовании, принял дозу ритонавира 1500 мг/сут в течение 2 дней, после чего наблюдались проявления парестезии, которые исчезли после снижения дозы. В пострегистрационном периоде было получено сообщение о почечной недостаточности и эозинофилии при передозировке ритонавира. Ритонавир характеризуется низким потенциалом острой токсичности при пероральном назначении.

Лечение

Специфический антидот для ритонавира отсутствует. Лечение передозировки ритонавиром должно включать общие симптоматические меры, в том числе контроль основных показателей жизнедеятельности и клинического состояния пациента. Предлагается также включать в схему лечения передозировки промывание желудка и назначение активированного угля. Так как ритонавир интенсивно метаболизируется в печени и в высокой степени связывается с белками плазмы крови, диализ, вероятно, не позволит произвести выведение препарата из организма на достаточном уровне.

Взаимодействие:

Особые указания:

Ритонавир не излечивает от ВИЧ-1-инфекции и СПИДа. У пациентов, получающих ритонавир или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-1-инфекции.

При применении ритонавира в составе комбинированной антиретровирусной терапии доказано эффективное подавление вируса, что значительно снижает риск передачи ВИЧ половым путем, однако при этом полностью риск передачи ВИЧ исключен быть не может.

Пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции.

При назначении ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (например, в случаях, когда ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеазы ВИЧ) следует учитывать информацию, содержащуюся в инструкциях по применению соответствующих ингибиторов протеазы ВИЧ.

Следует информировать пациентов о наиболее часто возникающих побочных явлениях, таких как желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, парестезии, которые могут уменьшаться в процессе лечения.

При применении ритонавира в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя

Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией

Рекомендуется дополнительный мониторинг при возникновении диареи. Относительно высокая частота диареи во время лечения ритонавиром может привести к нарушению всасывания и снижению эффективности (вследствие снижения комплаентности) ритонавира или других одновременно применяемых лекарственных препаратов. Серьезная персистирующая рвота и/или диарея, связанная с использованием ритонавира, также может привести к нарушению функции почек. Рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами вирусных протеаз ВИЧ, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был дополнительно назначен фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами вирусных протеаз ВИЧ было продолжено или возобновлено. Имеются утверждения о наличии причинно-следственной связи, хотя механизм действия установлен не был. Пациенты с гемофилией должны быть проинформированы о возможности усиления кровотечений.

Масса тела и параметры обмена веществ

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, повышение уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Для повышения концентрации липидов в некоторых случаях существуют свидетельства воздействия терапии, в то время как свидетельств связи прироста массы тела с каким-либо конкретным лечением нет. При отслеживании уровня липидов и глюкозы в крови следует ориентироваться на разработанные руководства по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клинической необходимостью.

Перераспределение жира

На фоне антиретровирусной терапии наблюдается перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением "горба буйвола", уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих побочных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.

Нарушения липидного обмена

Применение ритонавира в форме монотерапии или в комбинации с саквинавиром сопровождается значительным увеличением концентраций триглицеридов и холестерина. Определение концентрации триглицеридов и холестерина необходимо проводить до начала терапии и периодически в процессе лечения ритонавиром.

Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими рекомендациями.

Панкреатит

У пациентов, получавших терапию ритонавиром, наблюдались случаи панкреатита, включая 2 случая гипертриглицеридемии. Было зарегистрировано несколько случаев с летальным исходом. Пациенты на поздней стадии СПИДа могут относиться к группе повышенного риска по развитию гипертриглицеридемии и панкреатита.

Панкреатит следует заподозрить при появлении характерных клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений в лабораторных анализах (увеличение сывороточных активностей липазы или амилазы). Пациентам, у которых были выявлены подобные симптомы и признаки, необходимо обследование, а при подтверждении диагноза "панкреатит" - отмена ритонавира.

Синдром восстановления иммунитета

О развитии синдрома восстановления иммунитета сообщается у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе и у пациентов, получавших ритонавир. Во время начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии, когда происходит ответ иммунной системы, у пациента может развиться воспалительный ответ на бессимптомно протекавшие или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекции, вызываемые Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, или туберкулез), что может требовать дальнейшего обследования и лечения.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно различаться и составлять несколько месяцев от начала терапии.

Необходимо проводить симптоматическое лечение любых воспалительных реакций.

Заболевания печени

Ритонавир не следует назначать пациентам с декомпенсированным заболеванием печени.

При назначении комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом В или С существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С необходимо ознакомиться с инструкцией по применению соответствующих препаратов.

У пациентов с имеющимся в анамнезе нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени; за такими пациентами следует тщательно наблюдать в соответствии со стандартными протоколами лечения. Если у этих пациентов появляются симптомы ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Заболевания почек

В связи с тем, что почечный клиренс ритонавира незначителен, не ожидается снижения общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью. Были зарегистрированы случаи почечной недостаточности, нарушения функции почек, повышение концентрации креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (включая синдром Фанкони) при одновременном применении с тенофовира дизопроксил фумаратом в клинической практике.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долгосрочном применении комбинированной антиретровирусной терапии, хотя этиология этого осложнения считается многофакторной (факторами риска в том числе являются применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела). Если пациент ощущает боль в суставах, их тугоподвижность, трудности при движении, ему следует обратиться к врачу.

Удлинение интервала PR

На фоне приема ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме ритонавира сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады II и III степени у пациентов с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов ритонавир следует применять с осторожностью.

Аллергические реакции

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.

При развитии аллергических реакций необходимо прекратить применение препарата.

Сахарный диабет/гипергликемия

В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи впервые возникшего сахарного диабета, утяжеления имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ- инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы ВИЧ. Некоторым пациентам для лечения этих явлений требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или сахароснижающих препаратов для приема внутрь. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы ВИЧ. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы ВИЧ не была установлена. При применении лопинавира/ритонавира у пациентов с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.

Лабораторные тесты

Прием ритонавира сопровождается изменением концентрации триглицеридов, холестерина, мочевой кислоты, активности АЛТ, ACT, ГГТ и КФК. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

Информация о содержании этилового спирта

Содержание этилового спирта в капсулах препарата Ритонавир-ТЛ составляет 120 мг на капсулу, в максимальной суточной дозе препарата содержание этилового спирта находится в диапазоне 0,12-1,44 г. Препарат применяется с осторожностью у пациентов с алкоголизмом, из группы высокого риска, в том числе с заболеваниями печени и эпилепсией, с черепно-мозговой травмой, заболеваниями головного мозга, а также у детей с 3 лет и у женщин в период беременности.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного препарата

Следующие предупреждения и меры предосторожности следует учитывать, когда ритонавир используется в качестве антиретровирусного препарата. Если ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя в дозе 100 и 200 мг, нельзя считать, что следующие предупреждения и меры предосторожности также будут применяться. Когда ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя, необходимо учитывать полную информацию о предупреждениях и мерах предосторожности для соответствующего ингибитора протеазы ВИЧ, поэтому следует ознакомиться с инструкцией по применению соответствующего препарата.

Ингибиторы ФДЭ-5

Следует проявлять особую осторожность при назначении силденафила или тадалафила для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих ритонавир. Ожидается, что одновременное применение ритонавира с этими лекарственными препаратами значительно повысит их концентрацию в плазме крови и может привести к развитию нежелательных реакций, таких как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция. Одновременное применение аванафила или варденафила с ритонавиром противопоказано. Одновременное применение силденафила с ритонавиром противопоказано у пациентов с легочной артериальной гипертензией.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы симвастатин и ловастатин в значительной степени метаболизируются изоферментом цитохрома CYP3A4, поэтому одновременное использование ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется вследствие повышения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо также соблюдать осторожность и снижать дозы при одновременном назначении ритонавира с аторвастатином, который в меньшей степени метаболизируется изоферментом цитохрома CYP3A4. Несмотря на то что элиминация розувастатина не зависит от изофермента цитохрома CYP3A, описано повышение экспозиции розувастатина при одновременном применении с ритонавиром.

Механизм этого взаимодействия неясен, но может быть результатом ингибирования переносчика. При одновременном назначении с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата должны использоваться наименьшие возможные дозы аторвастатина или розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента цитохрома CYP3A4, и их взаимодействия с ритонавиром не ожидается. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Колхицин

Среди пациентов, принимавших колхицин и мощные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A, такие как ритонавир, выявлены случаи угрожающего жизни и смертельного взаимодействия препаратов. Совместное применение колхицина и ритонавира противопоказано.

Дигоксин

Следует проявлять особую осторожность при назначении ритонавира пациентам, принимающим дигоксин, поскольку ожидается, что одновременное применение ритонавира с дигоксином приведет к увеличению концентрации дигоксина. Увеличение концентрации дигоксина может уменьшаться с течением времени.

У пациентов, которые уже принимают дигоксин, следует уменьшить его дозу вдвое при начале терапии ритонавиром, и за пациентами необходимо наблюдать более внимательно, чем обычно, в течение нескольких недель после начала одновременного применения ритонавира и дигоксина.

У пациентов, которые уже принимают ритонавир, дигоксин следует вводить в схему лечения более постепенно, чем в обычных условиях. Концентрация дигоксина в течение этого периода должна контролироваться более интенсивно, при необходимости с коррекцией доз на основании клинических, электрокардиографических данных и концентрации дигоксина в крови.

Этинилэстрадиол

Следует использовать барьерные или иные средства контрацепции, кроме гормональных препаратов, при использовании ритонавира в терапевтических или низких дозах, так как ритонавир может снижать эффективность гормональных контрацептивов и изменять профиль маточных кровотечений при одновременном назначении с эстрадиолсодержащими контрацептивами.

Глюкокортикостероиды

Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируются системой изофермента цитохрома CYP3A4, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск системного действия кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников.

Тразодон

Следует проявлять особую осторожность при назначении ритонавира пациентам, принимающим тразодон. Тразодон является субстратом изофермента цитохрома CYP3A4, и ожидается, что одновременное применение ритонавира приведет к увеличению концентрации тразодона. В исследованиях взаимодействия (при однократном применении) у здоровых добровольцев наблюдались такие нежелательные реакции, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обморок.

Ривароксабан

Не рекомендуется применять ритонавир у пациентов, получающих ривароксабан, вследствие увеличения риска кровотечения.

Риоцигуат

Совместное применение не рекомендуется из-за возможного усиления воздействия риоцигуата.

Ворапаксар

Совместное применение не рекомендуется из-за возможного усиления воздействия ворапаксара.

Бедаквилин

Сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы ВИЧ, могут увеличивать экспозицию бедаквилина, что, в свою очередь, может повышать риск развития связанных с бедаквилином нежелательных реакций. Таким образом, следует избегать назначения бедаквилина в комбинации с ритонавиром. Тем не менее, если польза перевешивает потенциальный риск, одновременно назначать бедаквилин с ритонавиром необходимо с осторожностью. Рекомендуется более частый мониторинг электрокардиограммы и контроль активности трансаминаз (см. инструкцию по применению бедаквилина).

Деламанид

Одновременное применение деламанида с сильным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A (ритонавиром) может увеличивать экспозицию метаболита деламанида, что может приводить к удлинению интервала QTc. Таким образом, если одновременное применение деламанида и ритонавира необходимо, рекомендуется очень часто контролировать электрокардиограмму на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. инструкцию по применению деламанида).

Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя

Профили взаимодействия с ингибиторами протеазы ВИЧ, применяемыми одновременно с низкой дозой ритонавира, зависят от конкретного одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Описание механизмов и возможных механизмов, способствующих профилю взаимодействия с ингибиторами протеазы ВИЧ, см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами". Также следует ознакомиться с инструкцией по применению соответствующего ингибитора протеазы ВИЧ.

Саквинавир

Не следует назначать ритонавир в дозах выше 100 мг 2 раза в сутки. Показано, что более высокие дозы ритонавира связаны с повышенной частотой развития нежелательных реакций. Одновременное применение саквинавира и ритонавира приводило к развитию тяжелых нежелательных реакций, в основном диабетического кетоацидоза и нарушений со стороны печени, особенно у пациентов с уже имеющимися заболеваниями печени. Вследствие риска тяжелой гепатотоксичности (проявляющейся в виде повышения активности трансаминаз) саквинавир/ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином.

Типранавир

Имеются сведения, что одновременное применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях.

Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, поскольку у них повышен риск гепатотоксического действия этих препаратов.

Дозы ритонавира менее 200 мг 2 раза в сутки не следует использовать вместе с типранавиром, так как это может ухудшить профиль эффективности комбинации. Фосампренавир

Ритонавир в дозах выше, чем 100 мг 2 раза в сутки, не изучался при одновременном применении с фосампренавиром в клинических исследованиях. Использование более высоких доз ритонавира может ухудшить профиль безопасности комбинации и поэтому не рекомендуется.

Атазанавир

Одновременное применение атазанавира с ритонавиром в дозах выше, чем 100 мг 1 раз в сутки, не изучалось в клинических исследованиях. Использование более высоких доз ритонавира может ухудшить профиль безопасности атазанавира (кардиологические эффекты, гипербилирубинемия), и поэтому совместное применение не рекомендуется. В случае если атазанавир с ритонавиром применяются одновременно с эфавирензом, дозу ритонавира можно увеличить до 200 мг 1 раз в сутки. В этом случае необходим тщательный клинический мониторинг. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению атазанавира.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать сонливость, головокружение и другие побочные явления, которые могут влиять на указанные способности. Исследования способности к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы, 100 мг.

Упаковка:

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПВДХ АкваБа и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30 или 60 капсул в банку полимерную (из полиэтилена или полипропилена) для лекарственных средств, укупоренную крышкой полимерной (из полиэтилена или полипропилена).

Каждую банку, 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

18 месяцев.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Производственное республиканское унитарное предприятие "Минскинтеркапс" (УП "Минскинтеркапс"), г. Минск, ул. Инженерная, д. 26/3, Республика Беларусь

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО "Технология лекарств"

Комментарии