Ритонавир-100 - инструкция по применению

Регистрационный номер: ЛС-002290

Международное непатентованное название: ритонавир

Лекарственная форма: капсулы.

Состав:

Одна капсула содержит:

активное вещество: ритонавир - 100 мг;

вспомогательные вещества: этанол - 90 мг, макрогола глицерилрицинолеат (кремофор

ELP) - 45 мг, олеиновая кислота - 664,9 мг, бутилгидрокситолуол - 0,1 мг.

Состав оболочки капсулы: желатин (70,41%), глицерол (28,16%),

метилпарагидроксибензоат (0,31%), пропилпарагидроксибензоат (0,08%), титана диоксид

(1,03%).

Описание:

мягкие желатиновые капсулы белого c кремоватым оттенком цвета продолговатой формы со швом.

Содержимое капсул – прозрачная жидкость желтого или желтого с коричневатым оттенком цвета со специфическим запахом. При температуре 2 - 8º С содержимое капсул частично кристаллизуется.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное [ВИЧ] средство.

Код АТХ:[J05AЕ03].

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противовирусное средство, ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека. Увеличивает количество С04+-клеток в крови и снижает концентрацию вирусной РНК. Приводит кувеличению общего числа лейкоцитов, тромбоцитов и лимфоцитов.

Фармакокинетика

Абсорбция - 60-80%, время достижения максимальной концентрации 2-4 часа. Кажущийся объем распределения - 0,41 л/кг и соответствует объемному распределению воды в организме. Биодоступность - 94%. Метаболизируется системой цитохрома Р450 до гидроксилированных неактивных метаболитов с последующим их глюкуронированием. Главными изоферментами, ответственными за метаболизм, являются CYP2B6, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7. Ритонавир является ингибитором изоферментов CYP2D6 и CYP3A3, CYP3A5, CYP3A7. Курение, масса тела, возраст, пол, СYР2D6-фенотип не оказывают влияния на клиренс препарата. При многократном приеме одной и той же дозы минимальная концентрация препарата в плазме (C_min), площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) и период полувыведения (Т 1/2) снижаются. Выводится, в основном, через кишечник (20-40% в неизмененном виде).

Особые группы пациентов

Дети

У детей в возрасте до 14 лет равновесный клиренс ритонавира при его приеме внутрь в дозе от 250 мг/м² до 400 мг/м² два раза в сутки был приблизительно в 1,5-1,7 раза выше, чем у взрослых. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 мг/м до 400 мг/м² два раза в сутки у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, принимавших препарат в дозе 600 мг (около 330 мг/м²) 2 раза в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика ритонавира при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы ВИЧ не отличается у пациентов в возрасте 50-70 лет и у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

В настоящее время данные о фармакокинетике ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют. Почечный клиренс ритонавира незначителен, поэтому изменения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку ритонавир активно связывается с белками плазмы, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени действие ритонавира в дозе 400 мг при приеме 2 раза в сутки соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Таким образом, у пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью нет. Печеночная недостаточность легкой или умеренной степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

Показания к применению

ВИЧ-инфекция у взрослых и детей (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания

• повышенная чувствительность к ритонавиру или к одному из компонентов препарата; - тяжёлая печёночная недостаточность; - детский возраст до 3-х лет (для данной лекарственной формы); - одновременный прием следующих препаратов - алфузозин, амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин, эрготамин, энкаинид, флекаинид, клозапин, пимозид, пропафенон, хинидин, терфенадин, мидазолам, триазолам, вориконазол, ловастатин, симвастатин, рифабутин, петидин, пироксикам, декстропропоксифен, фузидовая кислота, дикалия клоразепат, эстазолам, диазепам, флуразепам. бупропион, силденафил, салметерол, блонансерин; саквинавир и рифампицин; препараты зверобоя продырявленного.
• С осторожностью Заболевания печени (в том числе гепатит), повышение активности «печеночных» ферментов, умеренная печеночная недостаточность; гемофилия; нарушения проводимости сердца, органические заболевания сердца, в том числе ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатия; одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал PQ. Одновременное применение ритонавира с некоторыми антигистаминными, седативными, снотворными, антиаритмическими препаратами может привести к потенциально тяжелым и/или угрожающим жизни побочным эффектам вследствие возможного влияния ритонавира на метаболизм лекарственных препаратов в печени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Применение при беременности и в период лактации
Применение Ритонавира во время беременности, в период кормления грудью возможно в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью своих детей ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Способ применения и дозы

Взрослые: внутрь, во время еды, по 600 мг 2 раза в день в качестве единственного ингибитора протеаз. Для уменьшения побочных эффектов начальная доза - 300 мг 2 раза в день, затем дозу увеличивают на 100 мг в каждый прием до достижения дозы 600 мг 2 раза в день. При применении ритонавира в сочетании с саквинавиром лечение начинают дозой ритонавира 300 мг 2 раза в сутки. Если используется комбинация ритонавира с индинавиром, лечение начинают дозой ритонавира 200 мг 2 раза в сутки и увеличивают двукратный суточный прием на 100 мг до дозы 400 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель. Дети: 400 мг/м² 2 раза в день; при плохой переносимости начальная доза - 250 мг/м², с дальнейшим увеличением через каждые 2-3 дня на 50 мг/м² в каждый прием, пока не будет достигнута доза 400 мг/м² 2 раза в день. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Побочное действие

Наиболее часто у взрослых пациентов наблюдались астения, желудочно-кишечные (тошнота, диарея, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, нарушение вкуса) и неврологические расстройства, включая околоротовые и периферические парестезии. Характер наблюдаемых побочных явлений у детей был сходным с таковым у взрослых пациентов.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, мигрень, парестезии, околоротовые парестезии, гиперестезии, сонливость, бессонница, неприятные сновидения, амнезия, афазия, атаксия, эпилепсия, нарушение координации движений, невралгия, нейропатия, паралич, извращение обоняния, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, потеря вкуса, тремор.

Нарушения психики: тревога, спутанность сознания, депрессия, эмоциональная лабильность, эйфория, галлюцинации, нервозность, расстройства личности, неприятные мысли, аномалии мышления.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: боль в ухе, нарушение слуха, повышенное образование ушной серы, шум в ушах.

Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения, амблиопия/затуманенность зрения, блефарит, диплопия, нарушение полей зрения, боль в глазах, светобоязнь, ирит, увеит, изменения на электроокулограмме, электроретинограмме.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилятация, ощущение сердцебиения, коллапс, обморок, геморрагии, гипотензия, ортостатическая гипотензия, нарушение периферического кровообращения, тахикардия, инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердца.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, кровоподтеки, лейкопения/лейкоцитоз, лимфаденопатия, лимфоцитоз, нейтропения/нейтрофилез, эозинофилия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: фарингит, сухой кашель, бронхоспазм, одышка, носовое кровотечение, гиповентиляция, нарушение функции легких, интерстициальная пневмония, ринит, боль в грудной клетке, боль за грудиной, раздражение гортани.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, диспепсия, тошнота, диарея, рвота, отсутствие аппетита, нарушение вкуса, метеоризм, отрыжка, сухость слизистой оболочки полости рта, изъязвление слизистой оболочки полости рта, увеличение живота, расстройства стула, кровь в стуле, хейлит, гингивит, илеит, колит, запор, дисфагия, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, кандидоз слизистой оболочки полости рта, панкреатит, периодонтальные абсцессы, поражение прямой кишки, тенезмы, жажда.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холангит, гепатит, гепатомегалия, поражение печени, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гиперлипидемия/гиперхолестеринемия, снижение массы тела, гиповолемия (дегидратация), авитаминоз, кахексия, глюкозурия, подагра, перераспре дел ение/накопление подкожного жира.

Нарушения со стороны эндокринной системы: сахарный диабет; снижение свободного и общего тироксина (Т4) в плазме крови.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, миозит, острый некроз скелетных мышц, артралгия, артроз, боль в спине, боль в области лица, суставные расстройства, мышечные судороги, мышечная слабость, боль в области шеи, ригидность мышц шеи, судорожные подергивания (тик).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: дизурия, полиурия, никтурия, гематурия, камни в почках, боль в области почек, пиелонефрит, уретрит, учащение мочеиспускания, задержка мочеиспускания, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, повышенное потоотделение, кожная сыпь, макулопапулезная сыпь, акне, контактный дерматит, сухость кожи, экзема, отек лица, фолликулит, контагиозный моллюск, периферические отеки, фотосенсибилизация, псориаз, себорея, везикулобуллезная сыпь.

Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции (крапивница, кожная сыпь, ангионевротический отёк); анафилаксия, многоформная буллезная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, боль, озноб, гриппоподобный синдром, недомогание, лихорадка, нарушение походки.

Прочие: меноррагия, импотенция, снижение либидо, боль в области лица, икота. Лабораторные данные: повышение/понижение концентрации глюкозы, натрия, калия, хлоридов, общего кальция, магния, числа лейкоцитов, числа нейтрофилов; повышение концентрации креатинина, неорганического фосфора, мочевой кислоты, общего билирубина, триглицеридов, активности щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП), амилазы, креатининфосфокиназы (КФК), числа эозинофилов, протромбинового времени, частичного активированного тромбопластинового времени; уменьшение гемоглобина, гематокрита, альбумина, числа тромбоцитов.

Передозировка
Симптомы: парестезии, многократная рвота, диарея, дегидратация (снижение артериального давления, нарушение функции почек), астения.

Лечение: поддерживающие мероприятия, наблюдение за жизненно важными показателями и состоянием пациента; промывание желудка через зонд и введение активированного угля. Специфического антидота нет. Эффективность применения диализа для удаления большого количества препарата маловероятна.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Действие других препаратов на фармакокинетику ритонавира

Препараты, увеличивающие активность CYP3A, такие как фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме крови. Рифампицин приводит к снижению AUC и C_max ритонавира, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин повышает AUC ритонавира, но не оказывает влияния на его С_mах.

Курение табака приводит к уменьшению AUC ритонавира на 18%. Действие ритонавира на фармакокинетику других препаратов

Ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A цитохрома Р450, вследствие чегопри одновременном приеме ритонавира с препаратами, метаболизирующимися преимущественно с участием изофермента CYP3A, возможно повышение их концентрации в плазме (более чем в 3 раза). Применение ритонавира с препаратами, повышение концентрации которых в плазме может привести к потенциально тяжелым и/или угрожающим жизни состояниям противопоказано. Применение ритонавира с другими субстратами изофермента CYP3A может потребовать коррекции дозы и тщательного наблюдения за пациентами. В меньшей степени ритонавир ингибирует изофермент CYP2D6. При одновременном приеме ритонавира и субстратов изофермента CYP2D6 возможно повышение концентрации последних в плазме (в 2 раза), что может потребовать коррекции их дозы в сторону уменьшения. Ритонавир, вероятно, является индуктором изоферментов CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2B6, а также ряда других ферментов, включая глюкуронозилтрансферазу, что может потребовать увеличения дозы препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при совместном приеме.

Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином, нефазодоном или флуоксетином.

Алпразолам: статистически значимо понижается С_mах алпразолама (16%) и его седативный эффект при одновременном приёме с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения. Ампренавир: концентрация повышается.

Атазанавир: ритонавир значительно повышает AUC и C_min атазанавира. Бозентан: одновременный прием ритонавира и бозентана приводит к значительному повышению уровня бозентана. У пациентов, которые получали ритонавир в течение, по меньшей мере, 10 дней, начальная доза бозентана составляет 62,5 мг один раз в день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости. У пациентов, которые получают бозентан, необходимо прекратить его прием, по меньшей мере, за 36 часов до начала приема ритонавира. Через 10 дней после начала приема ритонавира возможно возобновление приема бозентана в начальной дозе 62,5 мг один раз в день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости.

Буспирон: в первую очередь метаболизируется изоферментом CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона на фоне его приема с ритонавиром.

Варфарин: концентрация варфарина может меняться при его применении вместе с ритонавиром - рекомендуется контролировать показатели свёртываемости крови.

Вориконазол: при одновременном приеме ритонавира по 400 мг каждые 12 часов уменьшается AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82%, что резко снижает его эффективность, поэтому совместное назначение этих препаратов не рекомендуется.

Делавирдин: является ингибитором изофермента CYP3A4. Увеличивает равновесные С_mах и AUC ритонавира на 50% и 75% соответственно, вследствие чего требуется снижение дозы ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.

Дезипрамин: ритонавир увеличивает на 145% AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.

Диданозин: ритонавир понижает равновесные С_maхи AUC диданозина на 16% и 13%, соответственно. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее чем 2,5 часа.

Дигоксин: одновременный прием ритонавира (300 мг каждые 12 часов) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. При одновременном назначении дигоксина и ритонавира следует соблюдать осторожность, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.

Дисульфирам/метронидазол: в капсулах с ритонавиром содержится 10% этанола, поэтому следует избегать совместного приема ритонавира с дисульфирамом или препаратами, обладающими подобным дисульфираму действием, например с метронидазолом.

Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum): не следует принимать в cочетании с ритонавиром, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции изофермента CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.

Зидовудин: ритонавир снижал С_mах и AUC зидовудина примерно на 27% и 25% соответственно. Изменения дозы зидовудина при применении его с ритонавиром не требуется.

Индинавир: ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием изофермента CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме. Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 мг два раза в сутки. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля их состояния. Кетоконазол: применение ритонавира в сочетании с кетоконазолом (200 мг/сутки) выражалось в заметном подъёме уровней кетоконазола в плазме: средняя AUC0-24 увеличивалась на 244% и С_mах - на 55%. Средний период полувыведения кетоконазола увеличивался с 2,7 до 13,2 часов. Средние значения AUC0-24 и С_mах ритонавира увеличивались на 18% и 10% соответственно. Дозы ритонавира не нуждаются в коррекции при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола 200 мг/сутки и выше не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.

Кларитромицин: метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего С_mах кларитромицина увеличивается на 31%, C_min - на 182%, AUC - на 77%. Практически полностью ингибируется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина).

Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует предусмотреть следующую коррекцию дозы: при клиренсе креатинина (КК) от 30 до 60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%, при КК < 30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%. Дозы кларитромицина > 1 г/сутки не следует назначать в сочетании с ритонавиром. Маравирок: при одновременно приеме с ритонавиром (по 100 мг каждые 12 часов) метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего AUC увеличивается на 161%, C_min- на 28%.

Метадон: применение ритонавира в сочетании с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона при применении его в сочетании с ритонавиром.

Нелфинавир: взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, вероятно, происходит как с ингибированием, так и с индукцией изоферментов цитохрома Р450. Отмечается значительное увеличение концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира), при этом концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.

Контрацептивные препараты для приема внутрь или в форме пластыря: применение ритонавира в сочетании с комбинированными формами этинилэстрадиола для приема внутрь выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32%, а его С_mах - на 40%. Следует использовать контрацептивные препараты с более высокой концентрацией этинилэстрадиола или использовать альтернативные методы контрацепции. Рифабутин: применение в сочетании с ритонавиром приводит к многократному (от 4 до 35 раз) увеличению AUC и С_mах рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина, что имеет клинические последствия. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, по крайней мере, на 3/4 от обычной суточной дозы 300 мг (т.е. 150 мг через день или 3 раза в неделю). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.

Саквинавир: данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что его применение в сочетании с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (AUC, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах более 400 мг два раза в сутки каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не следует назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжелой гепатотоксичности при использовании этих трех препаратов одновременно.

Салметерол: при одновременном приеме салметерола с ритонавиром отмечается повышение концентрации салметерола. Совместное назначение ритонавира с салметеролом не рекомендуется вследствие повышения риска побочных эффектов салметерола, включая удлинение интервала QT, сердцебиение и тахикардию.

Средства для лечения эректильной дисфункции

Силденафил рекомендуется с осторожностью использовать силденафил у пациентов, принимающих ритонавир. Приём силденафила в сочетании с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC силденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с силденафилом, таких как гипотензия, обморок, нарушения зрения, длительная эрекция.

Тадалафил: следует использовать тадалафил с осторожностью в уменьшенных дозах - не более 10 мг каждые 72 часа с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Варденафил: следует использовать варденафил с осторожностью в уменьшенных дозах -не более 2,5 мг каждые 72 часа с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Комбинация сульфаметпоксазола/триметоприма: применение ритонавира в сочетании с сульфаметоксазолом/триметопримом вызывало 20% снижение AUC сульфаметоксазола и 20% увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозы сульфаметоксазола/триметоприма при применении в сочетании с ритонавиром обычно не требуется.

Теофиллин: может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в сочетании с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43%. Тразодон: одновременно применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрации тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, гипотензия, обморок. Необходимо соблюдать осторожность при метадон, метоклопрамид, морфин, напроксен, оксазепам, пропофол, темазепам, теофиллин, фенитоин, этинилэстрадиол метадон, метоклопрамид, морфин, напроксен, оксазепам, пропофол, темазепам, теофиллин, фенитоин, этинилэстрадиол.

Особые указания

В период лечения ритонавиром, помимо специфических иммунологических и вирусологических анализов, необходимо регулярно проводить клинический и биохимический анализы крови. Прием ритонавира сопровождается изменением уровня триглицеридов, холестерина, АЛТ, ACT, ГГТП, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

У пациентов с гемофилией типа А или В возможно увеличение вероятности кровотечения (включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза); после специфического лечения терапия ритонавиром может быть продолжена под постоянным контролем показателей крови.

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи ("горб буйвола"), уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением грудных желез и "кушингоидной" внешностью.

Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к изменению липопротеидов крови (значительному увеличению триглицеридов и общего холестерина). Определение триглицеридов и холестерина следует проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него. В случае нарушения этих показателей должна быть назначена соответствующая терапия. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию (АРВТ), включающую ритонавир, был описан синдром восстановления иммунной системы. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (в том числе вызванные Micobacterium Avium, цитомегаловирусом, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, туберкулез), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения. У пациентов, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, наблюдаются реакции со стороны печени: 5-кратное повышение «печеночных» трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением активности «печеночных» ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.

Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. Последний, как правило, наблюдался у пациентов, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и/или имеющих позднюю стадию СПИДа.

У пациентов, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит, в ряде случаев, с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У пациентов на поздней стадии СПИДа риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. При наличии характерных клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или изменении лабораторных показателей (повышенные уровни липазы или амилазы в сыворотке), пациента следует обследовать и, в случае подтверждения наличия панкреатита, терапия ритонавиром должна быть прекращена.

При приеме ритонавира у некоторых пациентов наблюдалось удлинение интервала PQ (PR). Описаны случаи развития атриовентрикулярной блокады I, II, III степени. Следует соблюдать осторожность при назначении ритонавира пациентам с нарушениями сердечной проводимости. Риск развития нарушения проводимости может быть повышен у пациентов с органическими заболеваниями сердца, включая ишемическую болезнь сердца, кардиомиопатию, и при одновременном приеме ритонавира и препаратов, удлиняющих интервал PQ (включая блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, дигоксин и атазанавир), особенно в случае, если они метаболизируются с помощью изофермента CYP3A. Необходим тщательный контроль состояния таких пациентов. Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, утяжелении имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ритонавира с некоторыми ингаляционными или интраназальными глюкокортикостероидными препаратами. Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном назначении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании ритонавира с другими ингаляционными глюкокортикостероидами, которые метаболизируются сходно с флутиказоном (такими как будесонид), не может быть исключено.

Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы симвастатина и ловастатина сильно зависит от изофермента CYP3A, в связи с этим совместное назначение ритонавира с симвастатином и ловастатином не рекомендуется из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозы при одновременном назначении аторвастатина и розувастатина, которые метаболизируются CYP3A4 в меньшей степени.

Антагонист альфа1-адренорецепторов алфузозин не рекомендуется назначать одновременно с ритонавиром из-за возможного значительного увеличения воздействия алфузозина.

Имеются сообщения о развитии токсического гепатита и печеночной декомпенсации с летальными исходами при одновременном приеме типранавира и ритонавира в дозе 200 мг. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении этих препаратов пациентам с хроническим гепатитом В или С.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация в плазме некоторых седативных препаратов (дикалия клоразепата, диазепама, эстазолама, флуразепама, мидазолама и триазолама), поэтому возрастает риск чрезмерного седативного действия и угнетения дыхания.

Влияние на способность управления автомобилем и работу с механизмами

Учитывая возможные побочные эффекты препарата (сонливость, головокружение), рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Капсулы, 100 мг. 60 капсул в банку полимерную, запечатанную алюминиевой фольгой, с навинчивающейся крышкой, имеющей приспособление, препятствующее открытию банки детьми.

Банку полимерную вместе с инструкцией по применению в полиэтиленовый пакет, снабженный замком типа zip-lock, и в пачку из картона. Банку внутри пачки обкладывают гелем охлаждающим, упакованным в полиэтиленовые пакеты, и пенопластом. При упаковке на ЗАО «МАКИЗ-ФАРМА» или ЗАО «Скопинский фармацевтический завод» Банку полимерную вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

18 месяцев.

При хранении от 8 до 25 °С использовать в течение 30 дней.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из апте
По рецепту.

Производитель:

«Хетеро Лабс Лимитед», Индия Подразделение III, 22-110, И.Д.А., Джидиметла, Хайдарабад - 500 055, Индия

или

«Индкеми Хелс Спешиалитис Пвт. Лтд.», Индия для «Хетеро Лабс Лимитед», Индия

Участок № 7, О.И.Д.С., М.Г. Удьёг Нагар, Дабхел, Даман - 396210, Индия

Упаковано

Хетеро Лабе Лимитед, Индия Подразделение III, 22-110, И.Д.А.,

Джидиметла, Хайдарабад - 500 055, 119421 Москва, Ленинский проспект, д. 111, стр. 1, секция Б, Оф. № 653

Комментарии