Реблозил - инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП-008772

Торговое наименование:

Реблозил^®

Международное непатентованное наименование:

луспатерцепт

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения

Состав

1 флакон для дозировок 25 мг или 75 мг содержит:

действующее вещество: луспатерцепт 37,5 мг* или 87,5 мг*;

вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат 0,127 мг или 0.296 мг, тринатрия цитрат дигидрат 2,03 мг или 4,73 мг, полисорбат 80 0,15 мг или 0,35 мг, сахароза 67,5 мг или 158 мг, хлористоводородная кислота q.s. до pH 6,5, натрия гидроксид q.s. до pH 6,5, вода для инъекций*’ q.s.

* Фасовка производится с учетом перезакладки в 12,5 мг (50%) для 25 мг и 12,5 мг (16,7%) для 75 мг, что необходимо для гарантии полного извлечения заявленной дозировки. Извлекаемое количество луспатерцепта в одном флаконе – 25 мг и 75 мг соответственно.
** Вода для инъекций используется в качестве растворителя и удаляется в процессе лиофилизации.

Описание

Лиофилизированный порошок или пористая, спресованная в таблетку масса от белого до белого с желтоватым оттенком цвета без видимых посторонних частиц.

Описание восстановленного раствора: прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от механических включений.

Фармакотерапевтическая группа

Антианемические препараты, другие антианемические препараты

Код АТХ:

В03ХА06

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Луспатерцепт – активатор созревания клеток-предшественников эритроцитов представляет собой рекомбинантный гибридный белок, который связывает отдельные лиганды суперсемейства трансформирующего фактора роста β (TGF-β). Связываясь со специфическими эндогенными лигандами (например, GDF-11, активин В), луспатерцепт ингибирует сигнальный путь Smad2/3, что приводит к созреванию клеток-предшественников эритроцитов за счет дифференцировки предшественников эритроцитов поздней стадии (нормобластов) в костном мозге. Передача сигналов Smad2/3 является аномально высокой в моделях заболеваний, характеризующихся неэффективным эритропоэзом, например, миелодиспластических синдромах (МДС) и бета-талассемии, а также в костном мозге пациентов с МДС.

Фармакокинетика

Всасывание

У здоровых добровольцев и пациентов абсорбция луспатерцепта после подкожного введения происходит медленно, и максимальная концентрация (С_max) в сыворотке часто наблюдается приблизительно через 7 дней после введения для всех уровней дозы. Результаты популяционного фармакокинетического (ФК) анализа позволяют предположить, что абсорбция луспатерцепта в кровоток является линейной в диапазоне исследуемых доз, и выбор места подкожного введения (плечо, бедро или живот) не оказывает на нее существенного влияния. Межиндивидуальная вариабельность AUC составляла приблизительно 38% у пациентов с МДС и 36% у пациентов с бета-талассемией.

Распределение

При рекомендуемых дозах средний кажущийся объем распределения составил 9,68 л для пациентов с МДС и 7,08 л для пациентов с бета-талассемией. Небольшой объем распределения указывает на то, что луспатерцепт в основном находится во внеклеточных жидкостях, что согласуется с его большой молекулярной массой.

Метаболизм

Ожидается, что луспатерцепт будет катаболизироваться в аминокислоты в результате общего процесса распада белка.

Выведение

Ожидается, что луспатерцепт не будет выводиться почками вследствие своей большой молекулярной массы, превышающей эксклюзионный порог для клубочковой фильтрации. В рекомендуемых дозах средний кажущийся общий клиренс составлял 0,516 л в сутки для пациентов с МДС и 0,437 л в сутки для пациентов с бета-талассемией. Средний период полувыведения из сыворотки крови составлял приблизительно 13 суток для пациентов с МДС и 11 суток для пациентов с бета-талассемией.

Линейность/нелинейность

Увеличение С_max и AUC луспатерцепта в сыворотке крови примерно пропорционально увеличению дозы в диапазоне от 0,125 до 1,75 мг/кг. Клиренс луспатерцепта не зависел от дозы или времени.

При введении раз в три недели концентрация луспатерцепта в сыворотке стабилизируется после 3 доз, при этом коэффициент накопления составляет приблизительно 1,5.

Гемоглобиновый ответ

У пациентов, которые получили <4 единиц эритроцитной массы в течение 8 недель, предшествующих началу исследования, величина гемоглобина повысилась в течение 7 дней после начала лечения, и это повышение коррелировало со временем достижения С_max для луспатерцепта. Максимальное среднее повышение величины гемоглобина наблюдалось после введения первой дозы препарата, и дополнительные небольшие повышения также отмечались после последующих введений. Величина гемоглобина вернулась к исходному значению приблизительно через 6-8 недель после введения последней дозы (от 0,6 до 1,75 мг/кг). Увеличение экспозиции луспатерцепта в сыворотке крови (AUC) было связано с более выраженным повышением величины гемоглобина у пациентов с МДС или бета-талассемией.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Популяционный ФК анализ для луспатерцепта включал пациентов в возрасте от 18 до 95 лет, при этом медиана возраста составила 72 года для пациентов с МДС и 32 года для пациентов с бета-талассемией. Клинически значимых различий по AUC или клиренсу между разными возрастными группами выявлено не было (<65, 65-74 и ≥75 лет для пациентов с МДС; I 8-23, 24-31,32-41 и 42-66 лет для пациентов с бета-талассемией).

Печеночная недостаточность

Популяционный ФК анализ для луспатерцепта включал пациентов с нормальной функцией печени (показатели билирубина, активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) ≤ верхней границы нормы (ВГН); N=207), с нарушением функции печени легкой степени (билирубин >1-1,5×ВГН и активность АЛТ или ACT > ВГН; N=160), с нарушением функции печени умеренной степени (билирубин >1,5-3×ВГН, любая активность АЛТ или ACT; N=138) или с нарушением функции печени тяжелой степени (билирубин >3×ВГН, любая активность АЛТ или ACT; N=40) согласно критериям дисфункции печени Национального института онкологии. Не было отмечено какого-либо влияния статуса функции печени, повышения активности ферментов печени (АЛТ или ACT, повышение до 3×ВГН) и повышения уровня общего билирубина (4-246 мкмоль/л) на клиренс луспатерцепта. Клинически значимых различий между средними равновесными значениями С_max и AUC в разных группах в зависимости от статуса функции печени не выявлено. Не было получено достаточно ФК данных относительно пациентов с повышением активности ферментов печени (АЛТ или АСТ) ≥3×ВГН.

Почечная недостаточность

Популяционный ФК анализ для луспатерцепта включал пациентов с нормальной функцией почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥90 мл/мин/1,73 м²; N=315), почечной недостаточностью легкой степени (рСКФ 60-89 мл/мин/1,73 м²; N=171) или почечной недостаточностью умеренной степени (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м²; N=59). Клинически значимых различий между средними равновесными значениями С_max и AUC в разных группах в зависимости от статуса функции почек не выявлено. ФК данные для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют.

Другие внутренние факторы

Следующие популяционные характеристики не оказывают клинически значимого влияния на AUC или клиренс луспатерцепта: пол и раса (пациенты монголоидной расы или пациенты европеоидной расы).

Следующие исходные характеристики заболевания не оказывают клинически значимого влияния на клиренс луспатерцепта: уровень эритропоэтина в сыворотке крови, объем переливаемой эритроцитной массы, наличие кольцевых сидеробластов при МДС, генотип бета-талассемии (β0/β0) или не-β0/β0) и наличие спленэктомии в анамнезе.

Объем распределения и клиренс луспатерцепта повышались с увеличением массы тела, что поддерживает предположение о необходимости расчета дозировки исходя из массы тела.

Показания к применению

Миелодиспластические синдромы

Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, вызванной миелодиспластическими синдромами (МДС) очень низкого, низкого и промежуточного риска, с кольцевыми сидеробластами, у которых был получен неудовлетворительный ответ на лечение или которые не соответствуют критериям назначения терапии эритропоэтином.

Бета-талассемия

Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, ассоциированной с бета-талассемией.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к луспатерцепту или другим компонентам препарата;
• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

У пациентов, которые перенесли спленэктомию и имеют другие факторы риска развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО), включая тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоз воротной вены, тромбоэмболию легочной артерии и ишемический инсульт (см. разделы «Побочное действие», «Особые указания»). Также у пациентов со стойкой артериальной гипертензией или в случае обострения выявленной ранее артериальной гипертензии (см. разделы «Побочное действие», «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Женщины с сохраненным детородным потенциалом/Контрацепция у женщин

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Реблозил^® и в течение не менее 3 месяцев после получения последней дозы. Перед началом лечения препаратом Реблозил^® женщинам с сохраненным детородным потенциалом обязательно выполнение теста на беременность.

Беременность

Не следует начинать лечение препаратом Реблозил^® беременным женщинам (см. раздел «Противопоказания»).

Данные о применении препарата Реблозил^® у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата. Препарат Реблозил^® противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»), В случае наступления беременности следует прекратить применение препарата Реблозил^®.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, поступает ли луспатерцепт и его метаболиты в грудное молоко. Луспатерцепт был выявлен в молоке кормящих крыс. В связи с отсутствием данных о развитии нежелательных явлений, связанных с применением луспатерцепта, у новорожденных/детей грудного возраста, следует принять решение либо о прекращении кормления грудью на период лечения препаратом Реблозил^® и в течение 3 месяцев после получения последней дозы или о прекращении лечения препаратом Реблозил^® с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для матери.

Фертильность

Данные о влиянии луспатерцепта на фертильность у человека отсутствуют. Результаты исследований на животных позволяют предположить, что луспатерцепт может снижать фертильность у женщин. В исследовании фертильности на крысах введение луспатерцепта самкам в дозах, превышающих рекомендованную в настоящее время максимальную дозу для человека, приводило к снижению среднего количества желтых тел, частоты имплантаций зародыша и образования жизнеспособных эмбрионов. При экспозиции у животных, в 1,5 раза превышавшей уровень клинической экспозиции, подобные эффекты не наблюдались. Влияние на фертильность самок крыс было обратимым после 14-недельного восстановительного периода.

Способ применения и дозы

Препарат Реблозил^® должен назначать врач, имеющий опыт лечения гематологических заболеваний.

Режим дозирования

Перед каждым применением препарата Реблозил^® необходимо измерить величину гемоглобина у пациента. Если перед применением препарата проводилось переливание эритроцитной массы, для расчета дозировки следует учитывать величину гемоглобина до процедуры переливания.

Миелодиспластические синдромы

Рекомендуемая начальная доза препарата Реблозил^® составляет 1,0 мг/кг каждые 3 недели. Пациентам, которым по-прежнему требуется переливание эритроцитной массы после введения как минимум 2 последовательных доз при начальной дозе 1,0 мг/кг, дозировку следует увеличить до 1,33 мг/кг. Если пациентам требуется переливание эритроцитной массы после введения как минимум 2 последовательных доз из расчета 1,33 мг/кг, дозировку следует увеличить до 1,75 мг/кг. Повышение дозы нельзя производить чаще, чем один раз в 6 недель (2 введения), при этом максимальная дозировка не должна превышать 1,75 мг/кг раз в 3 недели. Нельзя повышать дозу сразу после отсрочки введения препарата. Для пациентов, у которых величина гемоглобина до введения препарата составляет >9 г/дл и которым по-прежнему требуется переливание эритроцитной массы, на усмотрение врача может потребоваться увеличение дозы; нельзя исключать риск повышения величины гемоглобина выше целевого порогового значения в случае сопутствующего переливания крови.

При утрате ответа на лечение (то есть если требуется переливание крови) дозу следует увеличить на один уровень.

Бета-талассемия

Рекомендуемая начальная доза препарата Реблозил^® составляет 1,0 мг/кг каждые 3 недели. При отсутствии ответа, который определяется как снижение объема переливаемой эритроцитной массы по меньшей мере на треть после 2 и более последовательных введений препарата (через 6 недель) при начальной дозе 1,0 мг/кг, дозировку следует увеличить до 1,25 мг/кг. Не следует увеличивать дозировку выше максимальной дозы 1,25 мг/кг раз в 3 недели.

В случае утраты ответа (если объем переливаемой эритроцитной массы снова увеличивается после регистрации первоначального ответа) дозу следует увеличить на один уровень.

МДС и бета-талассемия

Снижение дозы и отсрочка введения препарата

Если величина гемоглобина повышается на >2 г/дл в течение 3 недель после применения луспатерцепта без проведения переливания крови, дозировку препарата Реблозил^® следует уменьшить на один уровень.

Если величина гемоглобина по-прежнему составляет ≥11,5 г/дл без проведения переливания крови как минимум в течение 3 недель, введение препарата следует отложить до понижения величины гемоглобина до ≤11,0 г/дл. В случае параллельного резкого повышения величины гемоглобина (>2 г/дл в течение 3 недель без проведения переливания), после отсрочки введения препарата следует рассмотреть возможность снижения дозы на один уровень (минимальная доза составляет 0,8 мг/кг).

Не следует снижать дозу до уровня менее 0,8 мг/кг.

Ниже показаны уровни понижения дозы при лечении луспатерцептом.

Снижение дозы при МДС

Снижение дозы при бета-талассемии

Если у пациента наблюдаются стойкие нежелательные реакции 3-й степени тяжести и выше, связанные с лечением (см. раздел «Побочное действие»), продолжение лечения следует отложить до исчезновения проявлений токсичности или их возврата к исходному уровню.

После отсрочки введения препарата лечение следует возобновить в дозе, предшествующей отсрочке, или в сниженной дозе согласно рекомендациям по снижению дозировки.

Пропущенные дозы

В случае пропуска или отсрочки введения запланированной дозы препарата следует как можно скорее ввести пациенту Реблозил^® и продолжить лечение в соответствии с назначенной схемой, выдерживая интервал не менее 3 недель между дозами.

Утрата ответа на лечение

Если происходит утрата ответа на лечение препаратом Реблозил^®, следует оценить причинные факторы (например, кровотечение). После исключения типичных причин утраты гематологического ответа следует рассмотреть возможность повышения дозы, как описано выше для соответствующего заболевания, но поводу которого проводится лечение.

Отмена терапии

Препарат Реблозил^® следует отменить, если у пациента не наблюдается снижение гемотрансфузионной нагрузки через 9 недель терапии луспатерцептом (3 дозы) в максимальной дозировке и если не выявлены другие возможные причины отсутствия ответа (например, кровотечение, хирургическая операция, другие сопутствующие заболевания), а также в любой момент времени в случае развития недопустимой токсичности.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Коррекция начальной дозы препарата Реблозил^® не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Коррекция начальной дозы не требуется для пациентов, у которых уровень общего билирубина выше ВГН и (или) активность АЛТ или ACT ниже, чем 3×ВГН (см. раздел «Фармакокинетика»). В связи с недостатком данных невозможно дать конкретные рекомендации относительно коррекции дозы у пациентов с активностью АЛТ или ACT ≥3×ВГН или с повреждением печени 3-й степени и выше согласно Общим терминологическим критериям для оценки нежелательных явлений (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

Коррекция начальной дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (рСКФ <90 и ≥30 мл/мин/1,73 м²). В связи с недостатком клинических данных невозможно дать конкретные рекомендации относительно дозы препарата для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам, у которых исходно присутствует почечная недостаточность, следует проводить тщательный мониторинг функции почек в соответствии со стандартом лечения.

Пациенты детского возраста

Значимые данные о применении препарата Реблозил^® у пациентов детского возраста для лечения МДС или у пациентов младше 6 месяцев для лечения бета-талассемии отсутствуют.

Безопасность и эффективность применения препарата Реблозил^® у детей и подростков в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с бета-талассемией установлены не были.

Способ применения

Препарат предназначен для подкожного применения.

После восстановления раствор препарата Реблозил^® вводят подкожно в область плеча, бедра или живота. Необходимо рассчитать точный общий объем восстановленного раствора для введения пациенту и медленно набрать его при помощи шприца из флакона(ов) с разовой дозой.

Рекомендованный максимальный объем лекарственного препарата для введения на одном участке введения составляет 1,2 мл. Если требуется доза более 1,2 мл, общий объем следует разделить на несколько частей равного объема и ввести их на разных участках.

Если требуется выполнить несколько инъекций, для каждого подкожного введения необходимо использовать новый шприц и иглу. Можно вводить не более одной дозы из каждого флакона.

Если после восстановления раствор препарата Реблозил^® был помещен в холодильную камеру, за 15-30 минут до выполнения введения его следует вынуть из камеры и довести до комнатной температуры. Это позволит сделать процедуру введения препарата более комфортной.

Перед введением препарат Реблозил^® необходимо разводить с осторожностью. Следует избегать интенсивного встряхивания флакона.

Восстановление раствора препарата

Препарат Реблозил^® представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, который разводят перед введением. Для восстановления раствора препарата Реблозил^® следует использовать только воду для инъекций.

Необходимо развести содержимое нужного количества флаконов с препаратом для получения требуемой дозы. Для обеспечения точной дозировки при восстановлении раствора следует использовать шприц с соответствующей градуировкой.

Для восстановления раствора выполните следующие шаги:

1. Снимите цветную защитную крышку с флакона и протрите верхнюю часть спиртовой салфеткой.
2. Реблозил^®, лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 25 мг
   При помощи шприца с соответствующей градуировкой добавьте во флакон 0,68 мл воды для инъекций так, чтобы игла направляла поток на лиофилизированный порошок. Дайте препарату отстояться в течение одной минуты. Из каждого флакона с одной дозой препарата (25 мг) получается не менее 0,5 мл раствора луспатерцепта с концентрацией 50 мг/мл.
   Реблозил^®, лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 75 мг
   При помощи шприца с соответствующей градуировкой добавьте во флакон 1,6 мл воды для инъекций так, чтобы игла направляла поток на лиофилизированный порошок. Дайте препарату отстояться в течение одной минуты. Из каждого флакона с одной дозой препарата (75 мг) получается не менее 1,5 мл раствора луспатерцепта с концентрацией 50 мг/мл.
3. Утилизируйте иглу и шприц, использованные для восстановления раствора. Не используйте их для подкожного введения препарата.
4. Аккуратно перемешайте содержимое флакона путем вращения в течение 30 секунд. Прекратите вращение и дайте содержимому флакона отстояться в вертикальном положении в течение 30 секунд.
5. Осмотрите флакон на наличие нерастворенного лиофилизированного порошка в растворе. Если во флаконе присутствует нерастворенный порошок, повторяйте шаг 4 до полного растворения порошка.
6. Переверните флакон и аккуратно вращайте в перевернутом положении в течение 30 секунд. Верните флакон в нормальное вертикальное положение и дайте содержимому отстояться в течение 30 секунд.
7. Повторите шаг 6 еще семь раз, чтобы обеспечить полное восстановление порошка лиофилизата на стенках флакона.
8. Перед введением осмотрите восстановленный раствор. При правильном смешивании восстановленный раствор препарата Реблозил^® представляет собой прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от механических включений. Не используйте нерастворенный препарат или раствор, в котором заметны посторонние механические включения.

Хранение готового раствора после восстановления

При хранении в оригинальном флаконе восстановленный раствор лекарственного препарата сохраняет химическую и физическую стабильность в течение периода до 8 часов при хранении при комнатной температуре (≤25 °С) или до 24 часов при температуре от 2 до 8 °С.

С точки зрения микробиологических показателей лекарственный препарат следует применять сразу после восстановления. Если препарат не применяется немедленно, пользователь несет ответственность за соблюдение сроков и условий хранения до использования; срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С. Восстановленный раствор замораживанию не подлежит.

Неиспользованный лекарственный препарат или расходные материалы должны быть утилизированы согласно местным требованиям.

Побочное действие

Обзор профили безопасности

Миелодиспластические синдромы

К наиболее частым нежелательным реакциям, регистрируемым у пациентов, получавших препарат Реблозил^® (по крайней мере у 15% пациентов), относились слабость, диарея, астения, тошнота, головокружение, боль в спине и головная боль. Наиболее частые нежелательные реакции 3-й или более высокой степени тяжести (по крайней мере у 2% пациентов) включали обморок/предобморочное состояние, слабость, артериальную гипертензию и астению. К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям (по крайней мере у 2% пациентов) относились инфекция мочевыводящих путей, боль в спине и обморок.

Астению, слабость, головокружение и головную боль чаше всего регистрировали в течение первых 3 месяцев лечения.

Отмена лечения в связи с развитием нежелательной реакции потребовалась 2,0% пациентов, получавших луспатерцепт. Нежелательные реакции, приводившие к отмене лечения в группе, получавшей луспатерцепт, включали слабость и головную боль.

Бета-талассемия

К наиболее частым нежелательным реакциям, регистрируемым у пациентов, получавших препарат Реблозил^® (по крайней мере у 15% пациентов), относились головная боль, боль в костях и артралгия. Наиболее частой нежелательной реакцией 3-й или более высокой степени тяжести была гиперурикемия. Наиболее серьезные зарегистрированные нежелательные реакции включали такие ТЭО, как ТГВ, ишемический инсульт, тромбоз воротной вены и тромбоэмболию легочной артерии (см. раздел «Особые указания»).

Боль в спине, астению, слабость, головокружение и головную боль чаще всего отмечали в первые 3 месяца после начала лечения.

Отмена лечения в связи с развитием нежелательной реакции потребовалась 2,6% пациентов, получавших луспатерцепт. Нежелательные реакции, приводившие к отмене лечения в группе, получавшей луспатерцепт, включали артралгию, боль в спине, боль в костях и головную боль.

Перечень нежелательных реакций в виде таблицы

В таблице ниже приведена максимальная частота развития каждой нежелательной реакции, которая наблюдалась и была зарегистрирована в двух базовых исследованиях с участием пациентов с МДС и бета-талассемией. Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с системно-органным классом и предпочтительным термином. Частоту развития определяли следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Нежелательные реакции (HP) у пациентов, которые получали препарат Реблозил^® для лечения МДС и бета-таласcемии

* Гиперчувствительность включает отек век, лекарственную гиперчувствительность, припухлость лица, периорбитальный отек, отек лица, ангионевротический отек, отечность губ, лекарственный дерматит.
^~ Гипертензивная реакция включает гипертоническую болезнь, артериальную гипертензию и гипертонический криз.
^# Реакции в месте введения включают эритему в месте введения, зуд в месте введения, отек в месте введения и сыпь в месте введения.
^§ Тромбоэмболические осложнения включают ТГВ, тромбоз воротной вены, ишемический инсульт и тромбоэмболию легочной артерии.

Описание отдельных нежелательных реакций

Боль в костях

Боль в костях была зарегистрирована у 19,7% пациентов с бета-талассемией, получавших луспатерцепт (8,3% в группе плацебо), и у 2,6% пациентов с МДС, получавших луспатерцепт (3,9% в группе плацебо). Среди пациентов с бета-талассемией, которые получали луспатерцепт, боль в костях чаще всего развивалась в первые 3 месяца (16,6%) по сравнению с 4-6 месяцами (3,7%). Большинство явлений (41/44 явлений) характеризовались 1-й и 2-й степенью тяжести, а 3 явления – 3-й степенью тяжести. Одно из 44 явлений было серьезным, и 1 явление привело к отмене лечения.

Артралгия

Артралгия была зарегистрирована у 19,3% пациентов с бета-талассемией, получавших луспатерцепт (11,9% в группе плацебо), и у 5,2% пациентов с МДС, получавших луспатерцепт (11,8% в группе плацебо). Среди пациентов с бета-талассемией, получавших луспатерцепт, развитие артралгии привело к отмене лечения у 2 пациентов (0,9%).

Артериальная гипертензия

У пациентов, получавших луспатерцепт, среднее повышение систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходным уровнем составило 5 мм рт.ст., тогда как в группе плацебо повышения не наблюдалось. Артериальная гипертензия была зарегистрирована у 8,5% пациентов с МДС, получавших луспатерцепт (9,2% в группе плацебо), и у 8.1% пациентов с бета-талассемией, получавших луспатерцепт (2,8% в группе плацебо) (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

Среди пациентов с МДС явления 3-й степени тяжести были зарегистрированы у 5 пациентов (3,3%), получавших луспатерцепт, и у 3 пациентов (3,9%) в группе плацебо. Ни у одного пациента лечение не было отменено в связи с артериальной гипертензией.

Среди пациентов с бета-талассемией явления 3-й степени тяжести были зарегистрированы у 4 пациентов (1,8%), получавших луспатерцепт (0,0% в группе плацебо). Ни у одного пациента лечение не было отменено в связи с артериальной гипертензией (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности (включая отек век, лекарственную гиперчувствительность, припухлость лица, периорбитальный отек, отек лица, ангионевротический отек, отечность губ, лекарственный дерматит) были зарегистрированы у 4,6% пациентов с МДС (2,6% в группе плацебо) и у 4,5% пациентов с бета-талассемией, получавших луспатерцепт (1,8% в группе плацебо). В клинических исследованиях все явления характеризовались 1-й или 2-й степенью тяжести. Среди пациентов с бета-талассемией, получавших луспатерцепт, развитие гиперчувствительности привело к отмене лечения у 1 пациента (0,4%).

Реакции в месте введения

Реакции в месте введения (включая эритему в месте введения, зуд в месте введения, отек в месте введения и сыпь в месте введения) были зарегистрированы у 3,9% пациентов с МДС (0,0% в группе плацебо) и у 2,2% пациентов с бета-талассемией, получавших луспатерцепт (1,8% в группе плацебо). В клинических исследованиях все явления характеризовались 1-й степенью тяжести, ни одно не привело к отмене лечения.

Тромбоэмболические осложнения

ТЭО (включая ТГВ, тромбоз воротной вены, ишемический инсульт и тромбоэмболию легочной артерии) развились у 3,6% пациентов с бета-талассемией, получавших луспатерцепт (0,9% в группе плацебо). Все явления были зарегистрированы у пациентов после спленэктомии, у которых присутствовал как минимум еще один фактор риска. Разницы в ТЭО между пациентами с МДС, получавшими луспатерцепт, и пациентами из группы плацебо не выявлено (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

Иммуногенность

В клинических исследованиях с участием пациентов с МДС анализ 260 пациентов, получавших луспатерцепт, у которых можно было выполнить оценку наличия антител к луспатерцепту, показал положительный результат на наличие антител к луспатерцепту, связанных с лечением, у 23 (8.8%) пациентов с МДС, включая 9 (3,5%) пациентов с МДС, у которых были выявлены нейтрализующие антитела к луспатерцепту.

В клинических исследованиях с участием пациентов с бета-талассемией анализ 284 пациентов с бета-талассемией, получавших луспатерцепт, у которых можно было выполнить оценку наличия антител к луспатерцепту, показал положительный результат на наличие антител к луспатерцепту, связанных с лечением, у 4 (1,4%) пациентов с бета-талассемией, включая 2 (0,7%) пациентов с бета-талассемией, у которых были выявлены нейтрализующие антитела к луспатерцепту.

Наблюдалась тенденция к снижению концентрации луспатерцепта в сыворотке крови в присутствии нейтрализующих антител. У пациентов, у которых были выявлены антитела к луспатерцепту, не было зарегистрировано системных реакций гиперчувствительности тяжелой степени. Связь между развитием реакций гиперчувствительности или реакций в месте введения и наличием антител к луспатерцепту отсутствовала.

Передозировка

Передозировка луспатерцептом может вызвать повышение гемоглобина выше допустимой величины. В случае передозировки лечение луспатерцептом следует отложить, пока величина гемоглобина не достигнет ≤11 г/дл.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Формальные клинические исследования по оценке лекарственного взаимодействия не проводились. Одновременное применение с хелаторами железа не влияло на фармакокинетические свойства луспатерцепта.

Особые указания

Прослеживаемость

Рекомендуется регистривать название и номер серии вводимого препарата для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств.

Тромбоэмболические осложнения

Среди пациентов с бета-талассемией ТЭО были зарегистрированы у 3,6% (8/223) пациентов, получавших луспатерцепт в рамках контролируемого клинического исследования. Зарегистрированные ТЭО включали ТГВ, тромбоз воротной вены, тромбоэмболию легочной артерии и ишемический инсульт (см. раздел «Побочное действие»). У всех пациентов с ТЭО была спленэктомия в анамнезе и имелся по крайней мере один фактор риска развития ТЭО (например, наличие тромбоцитоза в анамнезе или сочетанное проведение заместительной гормональной терапии). Развитие ТЭО не было связано с повышенной величиной гемоглобина. У пациентов с бета-талассемией, которые перенесли спленэктомию и имеют другие факторы риска развития ТЭО, необходимо оценивать потенциальную пользу применения луспатерцепта относительно потенциального риска развития ТЭО. У пациентов с бета-талассемией из категории повышенного риска необходимо рассмотреть возможность проведения профилактики тромбозов в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями.

Повышенное артериальное давление

В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с МДС и бета-талассемией на фоне применения луспатерцепта повышение систолического и диастолического артериального давления в среднем составляло 5 мм рт.ст, в сравнении с исходным уровнем (см. раздел «Побочное действие»). Перед каждым введением луспатерцепта необходимо измерять артериальное давление. При наличии стойкой артериальной гипертензии или в случае обострения выявленной ранее гипертензии пациенты должны получить лечение в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями.

Содержание натрия

Данный лекарственный препарат содержит менее I ммоль натрия (23 мг) в 1 дозе, то есть является практически «безнатриевым».

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Реблозил^® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Способность к реагированию при выполнении этой деятельности может снижаться в связи с риском развития слабости, пространственной дезориентации, головокружения или обмороков (см. раздел «Побочное действие»). В связи с этим пациентам следует рекомендовать проявлять осторожность до того момента, пока они не поймут, какое влияние препарат оказывает на их способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 25 мг, 75 мг.

По 37,5 мг или 87,5 мг луспатерцепта во флаконе из прозрачного бесцветного стекла типа I, укупоренном пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевым колпачком, снабженным защитной крышкой из полипропиленового пластика. На боковую поверхность колпачка наносят номер серии препарата «ин балк». На флакон наносят этикетку.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную коробку с контролем первого вскрытия (2 специальных стикера).

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке (картонной коробке). Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Селджен Интернешнл Сарл. / Celgene International Sarl.
Рут де Пeppo 1, 2017 Бодри, Швейцария / Route de Perreux 1, 2017 Boudry, Switzerland

Производитель

Патеон Италия С.п.А. / Patheon Italia S.p.A.
Виале Г.Б. Стуччи, 110, 20900 Монца (МБ), Италия / Viale G.B. Stucchi, 110, 20900 Monza (MB), Italy

Упаковщик (вторичная упаковка)

Энестиа Бельджиум НВ / Enestia Belgium NV
Клокнерстраат 1, Хамонт-Ахель, 3930, Бельгия / Klocknerstraat 1, Hamont-Achel, 3930, Belgium

Выпускающий контроль качества

Свордс Лабораториз, действующий под названием Бристол-Майерс Сквибб Крузерат Биолоджикс / Swords Laboratories t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologies
Крузерат Роуд, Малуддарт, Дублин 15, D15 H6EF, Ирландия / Cruiserath Road, Mulhuddait, Dublin 15, D15 H6EF, Ireland

Организация, принимающая претензии от потребителей

Представительство корпорации «Селджен Интернэшнл Холдингз Корпорэйшн» (США)
125047, Россия, г. Москва, ул. 1-ая Тверская-Ямская, д. 21

Комментарии