Панимун Биорал - инструкция по применению

Синонимы, аналоги Статьи

Регистрационный номер

П N011061/01

Торговое наименование препарата

Панимун Биорал

Международное непатентованное наименование

Циклоспорин

Лекарственная форма

Капсулы

Состав

Каждая капсула содержит: Активное вещество:
Циклоспорин	25,0 мг	50,0 мг	100,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Гликоль А (М.м. 76,09) (пропиленгликоль)	44,25 мг	88,50 мг	177,00 мг
Гликоль В (М.м. 258,4) (пропиленгликоль монолаурат)	150,00 мг	300,00 мг	600,00 мг
Гликоль С (М.м. 1513) (альфа-токоферола-макрогола сукцинат)	0,495 мг	0,99 мг	2,00 мг
Макрогола глицерилрицинолеат	30,3 мг	60,6 мг	121,1 мг
Состав оболочки капсулы
Желатин низкомолекулярной массы	500 мг	850 мг	1000 мг
FRD 046	100 мг	170,0 мг	200,0 мг
Глицерол (глицерин)	74,0 мг	125,80 мг	148,0 мг
Раствор сорбитола, 70% (не кристаллизованный)	86,4 мг	146,20 мг	172,0 мг
Метилпарагидроксибензоат (метилпарабен)	2,4 мг	4,08 мг	4,8 мг
Пропилпарагидроксибензоат (пропилпарабен)	1,4 мг	2,38 мг	2,8 мг
Очищенная вода	425 мг	722,50 мг	850,0 мг
Краситель железа оксид (красный)	4,0 мг	4,25 мг	8,0 мг
Краситель железа оксид (черный)		1,7 мг

Описание

Капсулы 25 мг: мягкие желатиновые капсулы, овальной формы и красновато- коричневого цвета, содержащие прозрачную жидкость.

Капсулы 50 мг: мягкие желатиновые капсулы, продолговатой формы и кофейно-коричневого цвета, содержащие прозрачную жидкость.

Капсулы 100 мг: мягкие желатиновые капсулы, продолговатой формы и красновато- коричневого цвета, содержащие прозрачную жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессивное средство

Фармакодинамика:

Циклоспорин (известен также, как Циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот и является мощным иммуносупрессивным средством. Циклоспорин является сильнодействующим иммуносупрессивным препаратом, который увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника, легких у животных. Исследование на животных показали, что циклоспорин ингибирует развитие клеточноопосредованного иммунитета, в том числе и в отношении аллотрансплантата, кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фрейнда, болезнь "трансплантат против хозяина" (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител.

На клеточном уровне циклоспорин подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G₀ или G₁ клеточного цикла и подавляет антигензависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо.

Циклоспорин не угнетает гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитарных клеток. Пациенты, получающие циклоспорин, в меньшей степени подвержены инфекциям, чем пациенты, получающие другие иммуносупрессивные препараты.

Были проведены успешные операции по пересадке костного мозга и солидных органов у человека с использованием циклоспорина для предупреждения и лечения отторжения и БТГГХ. Положительные эффекты циклоспорина также были продемонстрированы при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Фармакокинетика:

После перорального приема максимальная концентрация в плазме крови достигается между первым и третьим часами. Абсорбция Панимун Биорала происходит быстро, среднее значение максимальной концентрации С_мах в плазме больше на 59% и биодоступность выше на 29% в сравнении с Панимуном. После перорального введения 175 мг циклоспорина (капсулы) максимальная концентрация С_мах, время достижения максимальной концентрации Т_мах и площадь под фармакокинетической кривой АUС_{0-12 часов} соответствуют значениям: 792,94 ± 54,07 нг/мл; 2,09 ± 0,08 ч и 3266,71 ± 197,12 нг*ч/мл. Величина конечного периода полувыведения Т1/2 циклоспорина равна 4,80 ± 1,58 ч. Циклоспорин распределяется, главным образом, вне кровяного русла. В крови обнаруживается около 33-47% препарата в плазме; в лимфоцитах 4-9%, в гранулоцитах 5-12%, в эритроцитах 41-58%. В плазме около 90% циклоспорина связывается с белками, преимущественно с липопротеинами. Выделение осуществляется преимущественно с желчью, только 6% дозы выводится почками. Циклоспорин метаболизируется в печени, в меньшей степени в стенке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и почках. Не существует какого-либо основного пути метаболизма. Только около 0,1% препарата выводится почками в неизмененном виде. Абсорбция снижается после пересадки печени, при заболеваниях печени или патологии ЖКТ (диарея, рвота, паралитическая кишечная непроходимость). В метаболизме препарата участвуют изоферменты CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7.

Показания:

а) Трансплантация солидных органов

Панимун Биорал показан как иммуносупрессивное средство для профилактики отторжения аллогенного трансплантата почки, печени, сердца, комбинированного препарата сердце-лёгкие, лёгкого или поджелудочной железы. Он применяется один или в комбинации с низкими дозами глюкокортикостероидов. Лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших другие иммунодепрессанты.

б) Трансплантация костного мозга

Панимун Биорал применяется один или в комбинации с другими препаратами в качестве иммунодепрессанта для профилактики отторжения трансплантата костного мозга и для предотвращения или лечения БТПХ.

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит

Панимун Биорал показан при лечении острого среднего или заднего увеита неинфекционной этиологии, когда имеется серьезный риск потери зрения, если стандартная терапия не дает результата или приводит к тяжелым побочным реакциям. Панимун Биорал показан при лечении увеита Бехчета с рецидивирующими приступами воспаления, затрагивающего сетчатку.

Ревматоидный артрит

Панимун Биорал показан для лечении тяжелого ревматоидного артрита в фазе обострения у больных, у которых лечение классическими базисными противоревматоидными препаратами невозможно или неэффективно.

Псориаз

Панимун Биорал показан больным с тяжелыми формами псориаза, у которых стандартная терапия невозможна или неэффективна.

Нефротический синдром

Панимун Биорал применяется для индукции ремиссии и для поддерживающий терапии у больных, имеющих нефротический синдром - стероидзависимый и стероидорезистентный, из-за гломерулярных нарушений таких, как нефропатии с минимальными изменениями, фокального и сегментарного гломерулосклероза или мембранного гломерулонефрита.

Атопический дерматит

В тяжелой форме, в случаях, когда показана системная терапия.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к циклоспорину.

Детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

Для показаний, не связанных с трансплантацией: нарушения функции почек (за исключением больных нефротическим синдромом с допустимой степенью этих нарушений), неконтролируемая артериальная гипертензия, инфекционные заболевания, не поддающиеся стандартной терапии, злокачественные новообразования, детский возраст до 18 лет (для лечения псориаза и ревматоидного артрита).

С осторожностью:

Ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная, включая недавний контакт с больным), Varicella zoster (риск генерализации процесса) и другие вирусные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, гиперкалиемия, гиперурикемия, артериальная гипертензия, инфекции, синдром мальабсорбции, дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит сорбитол).

Беременность и лактация:

Наблюдения на животных не показали никаких тератогенных эффектов циклоспорина. Еще не имеется достаточно широкого опыта применения циклоспорина беременными женщинам. Данные по трансплантации органов у женщин показывают, что по сравнению с традиционной иммуносупрессивной терапией, применение циклоспорина не является дополнительным риском для течения и исхода беременности. Но, так как нет качественных, хорошо проконтролированных наблюдений по применению циклоспорина при беременности, его нужно применять только при очевидном преобладании возможной пользы для матери над потенциальным риском для плода.

Больные женщины, принимающие циклоспорин, не должны кормить грудью, так как препарат проходит через грудное молоко.

Способ применения и дозы:

Препарат назначают внутрь, вне зависимости от приема пищи. Суточную дозу Панимун Биорала всегда следует делить на 2 приема.

Рекомендуется регулярный мониторинг крови, предпочтительно, используя методы определения исходного вещества, основанные на моноклональных антителах.

а) Трансплантация солидных органов

При трансплантации солидных органов лечение циклоспорином должно быть начато за 12 часов до операции в дозе 10-15 мг/кг, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают по 5% в неделю при контроле концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы равной 2-6 мг/кг/сутки, разделенной на 2 приема. При непереносимости циклоспорина для приема внутрь (учитывая побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)) рекомендуется внутривенное введение препарата. По мере возможности, рекомендуется переходить на пероральные препараты как можно быстрее. В тех случаях, когда циклоспорин назначают в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами (например, с кортикостероидами или как элемент трехкомпонентной или четырехкомпонентной терапии), требуются меньшие дозы препарата (3-6 мг/кг/сутки, разделенные на 2 приема, на начальном этапе терапии).

б) Трансплантация костного мозга

Начальную дозу циклоспорина следует вводить в день, предшествующий трансплантации. В большинстве случаев предпочтительным является внутривенное введение в дозе 2,5-5 мг/кг/сутки, разделенной на 2 приема, в качестве первоначальной дозы и в течение не более 2 недель после пересадки. Затем переходят на пероральную поддерживающую терапию с суточной дозой 12,5 мг/кг, разделенной на 2 приема.

При осложнениях со стороны ЖКТ, снижающих всасывание лекарственного средства, требуются более высокие пероральные дозы. Терапию можно начать с циклоспорина, в таком случае рекомендуется доза 12,5-15 мг/кг/сутки, разделенная на 2 приема, с первого дня после трансплантации. Поддерживающую терапию проводят не менее 3-6 месяцев (предпочтительнее 6 месяцев), после чего дозу циклоспорина постепенно снижают до нуля в течение 1 года. У некоторых больных прекращение терапии циклоспорином может приводить к БТПХ. В таких случаях, продолжение терапии циклоспорином приводит к положительным результатам. При лечении легкой степени БТПХ применяется низкая доза циклоспорина. Рекомендуется внутривенное введение циклоспорина в дозе 3,5 мг/кг/сутки, разделенной на 2 приема, до тех пор, пока не представляется возможным применение его внутрь. А если возможно, применяют сначала внутрь циклоспорин в дозе 12,5-15 мг/кг/сутки, разделенной на 2 приема. Этот вводный режим продолжают в течение 2 месяцев, затем постепенно снижают дозу (5% за неделю), доходя до дозы 2 мг/кг/сутки, разделенной на 2 приема. При такой дозе можно прекращать лечение.

в) Эндогенный увеит

При эндогенном увейте препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг, разделенной на 2 приема, перорально до достижения ремиссии активного воспаления и улучшения остроты зрения. В тяжелых случаях, доза может быть увеличена до 7 мг/кг/сутки на непродолжительный период. Циклоспорин назначается при условиях его переносимости и отсутствия изменений биохимических параметров (креатининемия) или артериального давления.

Для достижения первичной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно добавить системные стероидные препараты в суточной дозе 0,2-0,6 мг/кг/сутки преднизолона (или эквивалентными дозами других кортикостероидов).

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг в сутки.

Предупреждение: так как циклоспорин оказывает отрицательное влияние на функции почек, его можно назначать только больным с нормальной функцией почек. При повышении концентрации креатинина в сыворотке на 30% следует снижать дозу препарата на 25-50%. Если сокращение дозы не приводит к снижению концентрации креатинина в течение 1 месяца, то лечение должно быть прекращено. При отсутствии улучшения интраокулярного воспаления через 3 месяца после лечении циклоспорином в соответствующих дозах и совместно со стероидами, необходимо рассматривать альтернативные способы лечения.

Опыт применения препарата у детей ограничен.

г) Псориаз

Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сутки, разделенная на 2 приема. При отсутствии улучшения в течение 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг/сутки. Больным, у которых нет улучшения в состоянии через 6 недель после терапии при дозе 5 мг/кг/сутки, лучше прервать терапию; также лучше прервать лечение больным, у которых минимальная эффективная доза не совпадает с нормами, данными далее (см. предупреждение) для обеспечения лечения. Применение начальной дозы 5 мг/кг/сутки оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Для поддерживающей терапии, дозы должны быть подобраны индивидуально в минимальной эффективной концентрации и не должны превышать 5 мг/кг/сутки.

Предупреждение: циклоспорин не назначается больным с нарушениями функции почек, артериальной гипертензией, не поддающейся терапии, с клинически значимыми инфекциями или любым видом злокачественных образований (за исключением кожных, см. далее). Больным гиперурикемией или гиперкалиемией назначают препарат с осторожностью. Так как циклоспорин может усиливать нарушение функции почек, советуют измерять концентрации креатинина через каждые две недели в течение первых 3-х месяцев терапии. Далее больным, получавшим 2,5 мг/кг/сутки препарата, при стойких концентрациях креатинина в крови, следует проводить анализы раз в 2 месяца, а тем, кто получает более высокие дозы - 1 раз в месяц. Необходимо снизить дозу препарата на 25-50% при повышении концентрации креатинина в сыворотке на 30% от начальной концентрации. Если это не сопровождается снижением концентрации креатинина за месяц, необходимо прекратить терапию циклоспорином. При лечении, если развивается не поддающаяся контролю артериальная гипертензия на фоне соответствующей антигипертензивной терапии, предпочтительно закончить лечение циклоспорином. Имеются сообщения о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи, у больных псориазом, лечащихся циклоспорином или другими препаратами. Нетипичные для псориаза кожные очаги предполагают наличие пренеопластических или неопластических очагов, следовательно, их необходимо исследовать путем биопсии, перед тем, как начать лечение циклоспорином. Больные, имеющие кожные очаги с пренеопластическими или неопластическими изменениями могут начать терапию циклоспорином только после лечения этих очагов, и только при отсутствии другой альтернативной терапии. У больных псориазом, лечащихся циклоспорином, редко наблюдается возникновение лимфопролиферативных нарушений, которые исчезают при прекращении терапии.

д) Ревматоидный артрит

Рекомендуется первоначальная доза циклоспорина в 2,5-3,5 мг/кг/сутки, разделенная на 2 приема, которая может быть постепенно увеличена за 1-2 месяца на 0,5 мг/кг/сутки, но не должна превышать 5 мг/кг при недостаточной клинической реакции. При получении клинического эффекта можно постепенно снижать дозу по 0,5 мг/кг/сутки каждый 1-2 месяц до минимальной эффективной дозы. Для поддерживающей терапии доза должна быть подобрана индивидуально в зависимости от переносимости препарата. Циклоспорин можно назначать в комбинации с низкими дозами глюкокортикостероидов и/или с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

Предупреждение: циклоспорин не назначается больным с нарушениями функции почек, артериальной гипертензией, не поддающейся терапии, с клинически значимыми инфекциями или любым видом злокачественных образований. Циклоспорин может ухудшить функции почек, поэтому необходимо определить концентрацию креатинина в сыворотке, как минимум дважды, до того, как приступить к лечению. В течение первых 3-х месяцев терапии, рекомендуется проводить анализ крови на определение креатинина в сыворотке в 2-недельных интервалах, далее - в интервалах, составляющих 4 недели, но требуется более частый мониторинг в случаях повышения дозы циклоспорина или одновременного лечения нестероидными средствами. При повышении значения креатинина в сыворотке свыше 30% необходимо снизить дозу препарата. Если это не сопровождается снижением концентрации креатинина за месяц, необходимо прекратить терапию циклоспорином. При лечении, если развивается не поддающаяся контролю артериальная гипертензия на фоне соответствующей антигипертензивной терапии, предпочтительно прекратить лечение циклоспорином. Также как' и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, следует помнить о возможности увеличения риска возникновения лимфопролиферативных нарушений.

е) Нефротический синдром

Для индукции ремиссии рекомендованной суточной дозой, назначенной перорально, является 5 мг/кг/сутки для взрослых и 6 мг/кг/сутки для детей, разделенной на 2 приема. У больных с нарушением функции почек, первоначальная доза не превышает 2,5 мг/кг/сутки, разделенная на 2 приема. Рекомендуют комбинировать циклоспорин с низкими дозами кортикостероидов при неудовлетворительном эффекте одного только циклоспорина, особенно у больных с резистентностью к стероидам. При отсутствии каких-либо улучшений через 3 месяца после лечения, терапию циклоспорином прерывают. Дозы подбирают индивидуально по эффективности (протеинурия) и безопасности (в основном, креатинина в сыворотке), но они не должны превышать 5 мг/кг/сутки для взрослых и 6 мг/кг/сутки для детей. При поддерживающей терапии дозу постепенно снижают до минимальной эффективной концентрации.

Предупреждение: циклоспорин способен вызывать нарушения функции почек, поэтому необходимо часто контролировать функции почек. Если креатинин в сыворотке увеличивается на 30% и больше, по сравнению со своей же концентрацией до терапии циклоспорином при анализах, взятых 2 раза отдельно, то требуется снижение дозы циклоспорина на 25-50%. Больным с патологией функции почек первоначально назначают дозу 2,5 мг/кг/сутки препарата, разделенную на 2 приема, при котором они находятся под тщательным наблюдением врача. У некоторых больных трудно отличить дисфункции почек, вызванные циклоспорином от нарушений функции почек из-за нефротического синдрома. Этим объясняется то, что в редких случаях наблюдаются изменения в структуре почек, вызванные циклоспорином без повышения креатинина в сыворотке. Следует сделать биопсию почек больным со стероидзависимой нефропатией с минимальными изменениями, у которых терапия циклоспорином продолжается уже больше года. Имеются несколько сообщений о том, что у больных нефротическим синдромом, принимающих иммуносупрессанты (включая циклоспорин) развиваются злокачественные опухоли (включая лимфому Ходжкинса).

ж) Атопический дерматит

Режим дозирования следует подбирать индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5-5 мг/кг/сутки, разделенная на 2 приема. Если начальная доза 2,5 мг/кг в сутки не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение двух недель, то суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной - 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя изначально дозу 5 мг/кг в сутки, разделенную на 2 приема. При достижении удовлетворительного ответа доза должна быть постепенно снижена и, если возможно, то Панимун Биорал следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс лечения циклоспорином.

Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, было показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится, при условии обязательного контроля всех необходимых показателей.

Опыт применения препарата у детей ограничен.

Применение у пациентов пожилого возраста

В клинических исследованиях по применению циклоспорина для лечения ревматоидного артрита доля пациентов в возрасте 65 лет и старше составляла 17,5%. Было показано, что у этих пациентов более вероятно развитие систолической гипертензии, а также увеличение концентрации креатинина в сыворотке более чем на 50% выше исходного после 3-4 месяцев терапии циклоспорином.

На основании имеющейся информации о применении циклоспорина в клинической практике можно сделать вывод о том, что ответ на лечение у пожилых и более молодых пациентов не отличается.

Подбор дозы пожилым пациентам должен проводиться с осторожностью; обычно лечение начинают с наименьшей дозы, с учетом большей частоты нарушений функции печени, почек или сердца, а также с учетом сопутствующих заболеваний или другой сопутствующей терапии.

Особенности применения

Не вынимать капсулы Панимун Биорала из блистера, пока это не требуется. При открытии блистера чувствуется характерный запах, это свойственно препарату и не влияет на его применение. Глотать капсулы целиком и хранить их при температуре, не превышающей 30°С, и принимать их в двух разделенных дозах.

Побочные эффекты:

Побочные реакции циклоспорина выражены умеренно и обычно устраняются при снижении дозы препарата.

У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, повышается риск развития локальных и генерализованных инфекций (вирусной, бактериальной, грибковой этиологии) и паразитарных инвазий. Также возможно обострение имевшихся ранее инфекционных заболеваний. Сообщалось о случаях развития инфекционных поражений с летальным исходом.

У больных, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, повышается риск развития лимфопролиферативных заболеваний после трансплантации: лимфом, злокачественных новообразований кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает при увеличении интенсивности и длительности иммуносупрессивной терапии.

Частота развития нежелательных явлений оценивается следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100; <1/10), нечасто (>1/1000; <1/100), редко (>1/10000; <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто: анемия, тромбоцитопения; редко: на фоне микроангиопатической гемолитической анемии и почечной недостаточности: гемолитикоуремический синдром: аритмии, бронхоспазм, слабость.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Очень часто: гиперлипидемия; часто: гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко: гипергликемия.

Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: тремор, головная боль; часто: парестезии, чувство покалывания на руках и ногах (обычно на первой неделе терапии); нечасто: признаки энцефалопатии, такие как судороги, заторможенность, дезориентация, замедленность психомоторных реакций, возбуждение, нарушение сна, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия; редко: моторная полинейропатия, эпилептический синдром, нарушение сознания; очень редко: отек диска зрительного нерва, включая отек сосочка зрительного нерва, вторичный по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Нарушения со стороны сосудов. Очень часто: повышение артериального давления (АД). Нарушения со стороны пищеварительной системы. Часто: анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, гиперплазия десен; редко: панкреатит.

Нарушения со стороны печения и желчевыводящих путей. Часто: нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: гипертрихоз; нечасто: аллергическая сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: мышечные спазмы, миалгии; редко: мышечная слабость, миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто: нарушение функции почек.

Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто: повышенная утомляемость; нечасто: отеки, увеличение массы тела.

Нарушения со стороны эндокринной системы. Редко: дисменорея, аменорея, гинекомастия.

Передозировка:

Отсутствуют данные об острой передозировке циклоспорина. Симптомы: при приеме внутрь циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг/кг) в большинстве случаев отмечались незначительно выраженные клинические проявления, такие как рвота, головокружение, головная боль, тахикардия. Встречаются транзиторные гепатотоксичность и нефротоксичность, которые затихают при прекращении терапии. Однако при случайной передозировке циклоспорина при парентеральном введении у недоношенных детей в неонатальном периоде сообщалось о развитии тяжелых токсических осложнений.

Лечение: симптоматическая терапия, специфического антидота не существует. В течение первых 2-х часов после приема внутрь препарат можно удалить из организма вызвав рвоту или путем промывания желудка. Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Взаимодействие:

Известно, что различные средства способны повышать или снижать концентрацию циклоспорина, влияя на ингибирование или вовлечение печеночных ферментов, участвующих в метаболизме и в выделении циклоспорина (в частности, цитохрома Р 450). Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина в сыворотке крови: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин; нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин; октреотид; пробукол; орлистат; препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан. Поэтому не рекомендуется применение этих препаратов вместе с циклоспорином.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в сыворотке крови: некоторые антибиотики из группы макролидов (например, эритромицин, джозамицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол; амиодарон; холевая кислота и ее производные; ингибиторы протеазы; иматиниб, колхицин; метоклопрамид, ранитидин, метронидазол, норфлоксацин, нефазадон.

Если же требуется одновременное назначение одного из этих препаратов вместе с циклоспорином, необходимо обязательно измерить концентрацию циклоспорина в крови и проводить соответствующие изменения в дозировке циклоспорина.

Необходимо уделять особое внимание при назначении Панимуна Биорала совместно с препаратами, имеющими нефротические эффекты, например, аминогликозиды (в т.ч. гентамицин, тобрамицин), амфотерицин В, дигоксин, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм ( + сульфаметоксазол), НПВП (в т.ч. диклофенак, напроксен, сулиндак), мелфалан, колхицин, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов (в т.ч. циметидин, ранитидин), метотрексат. Так как НПВП оказывают влияние на почечную функцию, их применение вместе с циклоспорином или увеличение их дозировки проводят только при внимательном мониторировании функции почек, особенно в начале терапии.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина с такролимусом - повышение риска нефротоксичности.

Комбинация циклоспорина с нифедипином может приводить к развитию более выраженной гиперплазии десен, чем при монотерапии циклоспорином.

При одновременном назначении циклоспорина и лерканидипина отмечается повышение AUC лерканидипина в 3 раза и AUC циклоспорина на 21%. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении циклоспорина и лерканидипина.

Сочетанное применение диклофенака и циклоспорина может значительно повышать биодоступность диклофенака, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака, вероятнее всего, связано со снижением его метаболизма при "первом прохождении" через печень. При применении совместно циклоспорина с НПВП с менее выраженным эффектом "первого прохождения" (например, ацетилсалициловая кислота) увеличения их биодоступности не ожидается.

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и этопозида.

Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой гликозидной интоксикации в течение нескольких дней после начала лечения циклоспорином у пациентов, получающих дигоксин. Также имеются сообщения о том, что циклоспорин может усиливать токсические эффекты колхицина, например, развитие миопатии или нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При одновременном применении циклоспорина с дигоксином или колхицином необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов и для решения вопроса о снижении дозы или отмене лечения.

При применении циклоспорина в клинической практике, а также по литературным данным, сообщалось о случаях развития мышечной токсичности, включая мышечные боли, слабость, миозит и рабдомиолиз на фоне одновременного применения циклоспорина с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином и флувастатином. При необходимости применения вышеуказанных ЛС одновременно с циклоспорином необходимо снижение их дозы. Терапию статинами следует временно прекратить или отменить у пациентов с симптомами миопатии, а также при наличии факторов риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая почечную недостаточность, вторичную по отношению к рабдомиолизу.

Повышение концентрации креатинина наблюдалось в исследованиях, в которых изучалось совместное применение эверолимуса или сиролимуса с высокими дозами циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто является обратимым после снижения дозы циклоспорина. Эверолимус и сиролимус оказывают незначительное действие на фармакокинетические параметры циклоспорина. Совместное применение циклоспорина с эверолимусом или сиролимусом приводит к существенному увеличению концентрации последних в плазме крови.

Следует соблюдать осторожность при назначении циклоспорина вместе с калийсберегающими лекарственными средствами (калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами калия, т.к. при одновременном применении циклоспорина с вышеуказанными препаратами возможно развитие выраженной гиперкалиемии.

При одновременном применении циклоспорина и репаглинида возможно повышение концентрации в плазме крови последнего и повышение риска развития гипогликемии. Имеются отдельные сообщения о развитии существенного, но обратимого нарушения функции почек (с соответствующим повышением концентрации креатинина) у больных, перенесших трансплантацию, при одновременном применении циклоспорина с производными фиброевой кислоты (например, безафибрат, фенофибрат). Поэтому у этой категории пациентов необходимо мониторировать функцию почек. В случае развития выраженных нарушений функции почек совместное применение вышеуказанных ЛС следует прекратить.

Имеются сообщения о том, что грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина.

Особые указания:

Панимун Биорал может назначаться только врачами, имеющими опыт с иммуносупрессивной терапией, способными обеспечить также адекватное динамическое наблюдение за больными. Больные после трансплантации органов или костного мозга, получающие препарат, должны лечиться в учреждениях, располагающих адекватными лабораторными возможностями и обученным медицинским персоналом.

Возможны трудности по достижению терапевтических концентраций у больных, страдающих синдромом мальабсорбции.

При терапии циклоспорином, артериальная гипертензия является самым частым побочным эффектом. Чаще развивается легкая или умеренная артериальная гипертензия, чем тяжелая. Но при продолжительном лечении её частота снижается со временем. Рекомендуются антигипертензивные средства.

Наблюдается гиперкалиемия при лечении циклоспорином, поэтому не рекомендуются калийсберегающие диуретики для лечения этого эффекта. В этих случаях эффективны антагонисты кальция для лечения артериальной гипертензией. Приходится учитывать изменения метаболизма циклоспорина из-за антагонистов кальция, ведущие к изменениям доз циклоспоринов.

Во время лечения циклоспорином, проведения иммунизации вакцинами менее эффективно. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин. Нужно проводить повторные лабораторные анализы для контроля функции почек и печени.

Применять с осторожностью больным с гиперурикемией. Применять абсолютно точные дозы и проводить анализы периодически. В случаях инфекций, даже малейших (простуда, грипп и т.д.), немедленно сообщить врачу.

Для мониторинга концентрации Панимун Биорала в цельной крови предпочтительно использовать метод, основанный на специфических моноклональных антителах (определение исходного препарата). Можно использовать и метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Нужно придерживаться стандартного протокола разделения (время и температура). Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови является лишь одним из немногих факторов, влияющих на клиническое состояние больного. Поэтому результаты определения концентрации циклоспорина в крови должны служить лишь ориентиром для подбора дозы, в сопоставлении с другими клиническими и лабораторными показателями.

При применении циклоспорина, как и при применении других иммунодепрессантов, повышается риск развития лимфом и других злокачественных новообразований (в том числе кожи). Повышенный риск развития этого осложнения связан по большей части со степенью и длительностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Таким образом, следует соблюдать осторожность при применении комбинированных режимов иммуносупрессивной терапии с точки зрения вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и солидных органных опухолей, иногда приводящих к летальным исходам.

Учитывая потенциальный риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентам, получающим лечение циклоспорином, следует избегать чрезмерного пребывания под прямыми солнечными лучами, воздействия ультрафиолетового УФ-В излучения, ПУВА-терапии (фотохимиотерапии).

Применение циклоспорина, как и других иммунодепрессантов, предрасполагает к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, причем часто вызванных условно-патогенными возбудителями. Учитывая потенциальную опасность этих инфекций для жизни больного, следует применять эффективную систему профилактических и лечебных мероприятий, особенно в случаях длительного применения комбинированного иммуносупрессивного лечения.

В течение первых нескольких недель терапии препаратом может появиться частое и потенциально опасное осложнение - повышение креатинина и мочевины в сыворотке крови, которое обратимо и дозозависимо, и нормализуется при снижении дозы препарата. При длительном лечении у некоторых больных возможно развитие структурных изменений в почках (в том числе интерстициальный фиброз), которые у пациентов с почечными трансплантатами следует дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении.

Панимун Биорал может также вызывать дозозависимое обратимое повышение билирубина сыворотки и, редко, активности "печеночных" трансаминаз. В этих случаях требуется тщательное наблюдение за показателями функции почек и печени. В случае отклонений этих показателей от нормы может потребоваться снижение дозы.

У пациентов пожилого возраста следует особенно тщательно проводить контроль функции почек.

Поскольку имеются редкие сообщения о незначительной обратимой гиперлипидемии при лечении циклоспорином, рекомендуется до начала лечения и через 1 месяц после его начала провести определение концентрации липидов в крови. В случае выявления повышенной концентрации липидов следует рекомендовать диету с ограничением жиров и, при необходимости, снизить дозу препарата.

Циклоспорин повышает выведение из организма магния, что может привести к симптоматической гипомагниемии, особенно в перитрансплантационном периоде. В связи с этим рекомендуется контролировать концентрацию магния в крови, особенно при появлении неврологической симптоматики. В случае необходимости назначают препараты магния.

Дополнительные указания для применения при нефротическом синдроме

Вследствие изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых больных бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное применением циклоспорина. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев связанные с циклоспорином структурные изменения в почках наблюдались без повышения концентрации креатинина в сыворотке. Биопсия почки показана больным стероидозависимой нефропатией, получавшим поддерживающую терапию Панимуном Биоралом более 1 года.

В редких случаях у больных с нефротическим синдромом, лечившихся иммунодепрессантами (в т.ч. циклоспорином), отмечалось появление злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина).

Дополнительные указания для применения при ревматоидном артрите

При длительном иммуносупрессивном лечении (включая терапию циклоспорином), следует помнить о повышенном риске возникновения лимфопролиферативных нарушений. Особую осторожность следует соблюдать при применении Панимуна Биорала в комбинации с метотрексатом.

Дополнительные указания для применения при псориазе

Применение у пациентов пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом необходим тщательный контроль функции почек. У больных псориазом, получающих лечение циклоспорином, как и при другом общепринятом иммуносупрессивном лечении, сообщалось о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи. При наличии поражений кожи, не типичных для псориаза, и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние, следует провести биопсию до начала лечения циклоспорином. Лечение Панимуном Биоралом больных со злокачественными или предраковыми поражениями кожи возможно только после их соответствующего лечения и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.

Дополнительные указания для применения при атопическом дерматите

Применение Панимуна Биорала у пациентов пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего течения заболевания, при этом необходим тщательный контроль функции почек. Доброкачественная лимфоаденопатия обычно связана с внезапными обострениями атопического дерматита. Она проходит либо самостоятельно, либо на фоне общего улучшения течения заболевания. Лимфоаденопатию, появившуюся на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. Лимфоаденопатия, сохраняющаяся, несмотря на уменьшение активности заболевания, должна быть подвергнута биопсии для исключения наличия лимфомы.

Случаи простого герпеса активного течения следует излечить до начала терапии Панимуном Биоралом, но появление простого герпеса не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев.

Опыт применения Панимуна Биорала у детей с атопическим дерматитом ограничен.

Циклоспорин у детей:

Данные об опыте применения препарата у детей достаточно ограничены. Однако у детей, в возрасте от 1 года и больше, принимавших препарат в рекомендованной дозе не зарегистрировано никаких отклонений в состоянии. В большинстве случаев, больные детского возраста переносили препарат циклоспорин в больших дозах (в мг/кг) по сравнению со взрослыми.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Нет данных о влиянии Панимун Биорала на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг.

Упаковка:

По 5 капсул в блистер из алюминиевой фольги и ПВХ или Ал/Ал.

По 10 блистеров в картонную пачку с инструкцией по применению.

Условия хранения:

Капсулы хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Не хранить в холодильнике.

Срок годности:

2 года.

Не использовать препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Панацея Биотек Лтд, 197/2, Athiyawad, Dabhet Village, Nani Daman, Daman (U.T.) 396210, India, Индия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Панацея Биотек Лтд

Комментарии