Неопакс - инструкция по применению

Показания Противопоказания Дозировка Предупреждения Взаимодействия Производитель

Иматиниб, субстанция-гранулы 73,75 мг/147,50 мг

Действующее вещество субстанции-гранул:

Иматиниба мезилат 59,75 мг/119,50 мг, что соответствует иматинибу 50 мг/100 мг

Вспомогательные вещества субстанции-гранул:

манригол 13,00 мг/26,00 мг, гипролоза 1,00 мг/2,00 мг]

Вспомогательные вещества:

тальк 0,75 мг/1,50 мг

краситель железа оксид желтый,_Е 172 0,059 мг/0,187 мг, краситель железа оксид красный, Е 172 0,005 мг/0,017 мг, краситель железа оксид черный, Е 172 0,003 мг/-, титана диоксид, Е 171 0,112 мг/0,384 мг, желатин* 16,621 мг/28,212 мг

краситель железа оксид желтый, Е172 0,039 мг/0,125 мг, краситель железа оксид

красный, Е 172 0,003 мг/0,012 мг, краситель железа оксид черный, Е172 0,002 мг/-, титана

диоксид, Е 171 0,075 мг/0,256 мг, желатин* 11,081 мг/18,808 мг

Иматиниб, субстанция-гранулы 295,00 мг/590,00 мг

[Действующее вещество субстанции-гранул:

Иматиниба мезилат, 239,00 мг/478,00 мг. что соответствует иматинибу 200 мг/400 мг 

Вспомогательные вещества субстанции-гранул:

магнитол 52,00 мг/104,00 мг, гипролоза 4,00 мг/8,00 мг]

Вспомогательиые вещества:

тальк 3,00 мг/6,00 мг

краситель железа оксид желтый, Е 172 0,205 мг/0,248 мг, краситель железа оксид красный, Е 172 0,214 мг/0,021 мг, краситель железа оксид черный, Е 172 -/0,014 мг, титана диоксид, Е 171 0,456 мг/0,472 мг, желатин* 44,724 мг/70,045 мг

краситель железа оксид желтый, Е172 0,137 мг/0,165 мг, краситель железа оксид красный, Е 172 0,143 мг/0,014 мг, краситель железа оксид черный, Е172 -/0,009 мг, титана диоксид, Е 171 0,304 мг/0,315 мг, желатин* 29,816 мг/46,697 мг *содержит в среднем 14,5 % воды

Капсулы 50 мг. Твердые желатиновые капсулы № 5 желтого цвета с коричневатым оттенком (корпус и крышечка). Содержимое капсул - гранулы белого или от белого до желтого цвета.

Капсулы 100 мг. Твердые желатиновые капсулы №3 светло-оранжевого цвета (корпус и крышечка). Содержимое капсул - гранулы белого или от белого до желтого цвета.

Капсулы 200 мг. Твердые желатиновые капсулы № 1 красновато-оранжевого цвета (корпус и крышечка). Содержимое капсул - гранулы белого или от белого до желтого цвета.

Капсулы 400 мг. Твердые желатиновые капсулы № 00 желтого цвета с коричневатым оттенком (корпус и крышечка). Содержимое капсул - гранулы белого или от белого до желтого цвета.

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-ABL- тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и

вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-ABL тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и ABL-фрагмента тирозинкиназы. При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости больных и выживаемости без признаков заболевания.

Адъювантная терапия иматинибом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89 %, увеличивает выживаемость без признаков заболевания. Адъювантная терапия иматинибом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.

Всасывание. После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98 %. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения площади под кривой "концентрация время" (AUC) от величины дозы. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 11 %, AUC- на 7,4 %) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Распределение. Около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм. Иматиниб метаболизируется главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение. После приема одной дозы иматиниб выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68 %- кишечником и 13 %- почками). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % - кишечником и 5 % - почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приемах иматиниба 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.

У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается незначительно (на 12 %). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозирования иматиниба в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы. Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба при приеме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 мг/м и 340 мг/м сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUCq-24 на 1-й и 8-й дни после повторного приема препарата в дозе 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показатели в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба. На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина более 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции иматиниба в плазме в 1,5-2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

- Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (XMЛ) у детей и взрослых.

- Ph+ хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых.

- Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.

- Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов в качестве монотерапии.

- Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ), связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов.

- Гиперэозинофильный синдром (ГЭС) и/или хронический эозинофильный лейкоз (ХЭЛ) у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1- PDGFR альфа-тирозинкиназой.

р Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов.

- Адъювантная терапия гастроинтестинальных опухолей позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов.

- Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

- Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.

- Беременность и период грудного вскармливания.

- Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

- до 1-го года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом;

- до 2-х лег у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом:

- до 18 лет по остальным показаниям.

В настоящее время данных по применению иматиниба при беременности нет. Исследования, проведенные на животных, выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен. Прием препарата Неопакс противопоказан при беременности.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли иматиниб с грудным молоком. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что неизмененный препарат и/или его метаболиты в значительных количествах выводятся с грудным молоком. При необходимости применения препарата Неопакс® грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.

Дозы 400 мг и 600 мг в сутки принимают в 1 прием, суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде, содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При ХМЛ рекомендуемая доза препарата Неопакс® зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут, в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3-х месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела.

Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

При Ph+ ОЛЛ рекомендуемая доза препарата Неопакс составляет 600 мг в сутки. Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.

У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ ОЛЛ рекомендованная доза составляет 600 мг/сут.

При МДС/МПЗ рекомендуемая доза препарата Неопакс® составляет 400 мг в сутки. При ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза препарата Неопакс® составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Неопакс с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Неопакс следует прекратить.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Неопакс составляет 800 мг в сутки.

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с легкими, средней степени или тяжелыми нарушениями функции печени препарат Неопакс следует применять в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Неопакс® следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.

При непереносимости препарата Неопакс начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена. Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата. Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьезного не гематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), соответственно, лечение прецаратом Неопакс® следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности "печеночных" трансаминаз до значения менее 2,5хВГН в сыворотке крови. Дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки, у детей - с 340 до 260 мг/м в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения) При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата Неопакс или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой (начальная доза препарата Неопакс8 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 1 х 109/л и/или количества тромбоцитов < 50x10 /л рекомендуется: 

1. отменить препарат Неопакс до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет > 1.5Х109/Л и тромбоцитов > 75x109/л;

2. возобновить лечение препаратом Неопакс10 в дозе, применяемой до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м2), злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях; МДС/МПЗ, ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1x10/л и/или количества тромбоцитов < 50x109/л рекомендуется:

1. отменить препарат Неопакс до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет > 1,5х109/л и тромбоцитов > 75x109/л;

2. возобновить лечение препаратом Неопакс00 в дозе, применяемой до прерывания терапии;

3. в случае повторного снижения количества нейтрофилов <1x10/л и/или количества < 5(1x109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Неопакс в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м ). В фазу акселерации и властного криза ХМЛ у детей и взрослых и при РИ+ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 600 мг, для детей - 340 мг/м) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <0,5х109/л и/или количества тромбоцитов <10х 109/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

1. проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

2. если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Неопакс130 до 400 мг (у детей - 260 мг/м2);

3. если цитопения сохраняется в течение 2-х недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м2);

4. если цитопения сохраняется в течение 4-х недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Неопакс до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет > 1x10 /л и тромбоцитов >20x10 /л, затем возобновить лечение препаратом Неопакс в дозе 300 мг (у детей - 200 мг/м2).

При неоперабельной, рецидивирующей и/ипи метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Неопакс 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1x10/л и/или количества тромбоцитов < 5 3x109/л/мкл рекомендуется:

1. отменить препарат Неопакс до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет >1,5ХЮ9/Л и тромбоцитов > 75x10 /л;

2. возобновить лечение препаратом Неопакс® в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов <1x10/л и/или количества тромбоцитов <50Х109/Л следует повторить действия, указанные в пункте I, а затем возобновить лечение препаратом Неопакс в уменьшенной дозе 400 мг.

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении иматиниба испытывают те или иные нежелательные реакции. Наиболее частыми нежелательными реакциями (>10 %), связанными с применением иматиниба, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. В основном эти нежелательные реакции были легкими или умеренно выраженными. Только 2-5 % пациентов прекращали терапию иматинибом из-за развития нежелательных реакций. Часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностях. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как "задержка жидкости" и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).

Миелосупрессия, нежелательные реакции со стороны ЖКТ, отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как при XMЛ, так и при злокачественных стромальных опухолях ЖКТ. У пациентов с XMЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.

Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, встречаются чаще при стромальных опухолях ЖКТ.

Другими серьезными нежелательными реакциями при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. Возможна коррекция дозы препарата в зависимости от степени выраженности нежелательных реакций, вплоть до отмены препарата.

В ходе клинических исследований у пациентов с XMЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались следующие нежелательные реакции, перечисленные ниже по органам и системами с указанием частоты их возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 <1/10) нечасто (>1/1000 <1/100), редко (>1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения:

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония , синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, тревога, снижение либидо; редко - спутанность сознания.

- 2

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль ; часто - головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто - мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт; редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром "сухого глаза", нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, хроническая3 сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, "приливы" ; редко - аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца; инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - кровоизлияния4; редко - гематомы, субдуральные гематомы, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот5, боли в глотке или гортани, фарингит; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе6; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" ферментов; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность9, некроз печени .

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы и судороги, костно-мышечные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях ; часто - припухание суставов; нечасто - скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артриты; частота неизвестна - замедление роста у детей.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела, нечасто - боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и содержания креатинина в сыворотке крови; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.

1 - Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с XMЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

2 - Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

3 - Нежелательные реакции со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с XMЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с XMЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

4 - "Приливы" наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалась у пациентов с XMЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

5 - Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с XMЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с XMЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

6,7 - Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

8 - Костно-мышечные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях, чаще отмечались у пациентов с XMЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

9 - Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.

При применении иматиниба в клинической практике иострегистрационного периода, а также в ходе дополнительных клинических исследований, отмечались следующие нежелательные реакции, перечисленные ниже по органам и системам, с указанием частоты их возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 <1/10) нечасто (>1/1000 <1/100), редко (>1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения. В связи с тем, что размер популяции пациентов неизвестен, не всегда возможно достоверно оценить частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - отек мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны сердца и сосудов: нечасто - тромбозы/эмболии; редко - перикардит; тампонада сердца: очень редко - анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: нечасто - острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная пневмония.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - илеус (кишечная непроходимость), кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ2; редко - дивертикулит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ладонно-подошвенная эритродизестезия; редко - лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко - токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозииофилией и системными симптомами.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: редко - аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

Нарушения со стороны половых органов: очень редко - у женщин кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

1 - Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

2 - Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом. Описание отдельных нежелательных реакций

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения иматиниба в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии XMЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с XMЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена терапии иматинибом потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие нежелательные реакции, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения. Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное некрозом опухоли). У пациентов с ХМЛ, у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в головной мозг или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50 %. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой - отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (старше 65 лет).

Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции

У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью, в ряде случаев присутствовала эритродермия. Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. Хотя в большинстве случаев сыпь легкая и проходит без лечения, в более тяжелых случаях может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистамииных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать глюкокортикостероидные препараты для системного применения.

Гепатотоксичность

Иматиниб может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.

Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом. Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника

У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых ее причиной могут служить метастазы или спайки, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения препарата в качестве средства Адъювантной терапии). Тяжелые нежелательные реакции со стороны дыхательной системы Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) нежелательные реакции отмечались на фоне приема иматиниба, а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть нежелательных реакций.

Опыт применения иматиниба в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В клинической практике отмечались случаи передозировки иматинибом. В целом исход случаев передозировки иматинибом был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов).

Антидот к препарату Неопакс не известен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Передозировка у взрослых

При приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 суток наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость в основном лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, голбвная боль, снижение аппетита.

При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгия, повышение в сыворотке крови активности креатинфосфокиназы, концентрации билирубина, желудочно-кишечная боль. При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности "печеночных" трансаминаз. При приеме иматиниба в дозе 8-10 мг однократно отмечались рвота и желудочно- кишечные боли.

При приеме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались снижение количества лейкоцитов и диарея.

При одновременном применении препарата Неопакс с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450, - игибиторы протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), кетоконазол. итраконазол, позаконазол, вориконазол, некоторые макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин, возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении препарата Неопакс® с ингибиторами изофермента CYP3A4. Напротив, одновременное применение сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, дексаметазона. Зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmах и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза, соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Неопакск и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Препарат Неопакс может увеличивать концентрации в сыворотке крови других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы [статины]). Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro. При сочетанном применении препарата Неопакс с варфарипом наблюдалось удлинение про)фОмбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования препарата Неопакс . В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов.

При комбинации препарата Неопакс с химиотсрапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения активности "печеночных" трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени. In vitro препарат Неопакс ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4. При применении препарата Неопакс в дозе 400 мг 2 раза в сутки одновременно с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением Стах и AUC приблизительно на 21 %. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их одновременном применении с препаратом Неопакс , изменения режима дозирования не требуется.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола, в связи с чем, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с парацетамолом (особенно при примененении высоких доз парацетамола). У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при одновременном применении с иматинибом.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др. Имеются сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

Лечение препаратом Неопакс следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом Неопакс следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Опыт лечения иматинибом детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет, опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше 1 года ограничен. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны. Но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, применяющих препарат Неопакс .

При применении препарата Неопакс® рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.

В связи с тем, что при применении иматиниба в 1 -2 % случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Неопакс и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пациентов пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении иматиниба отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикои: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью.

При применении препарата у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность "печеночных" ферментов. Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тирфтропного гормона в плазме крови у данной категории пациентов. У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шоки/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти НЯ купируются после введения системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены препарата Неопакс.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями в клинических исследованиях 3 фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12,9% случаев: в исследованиях 2фгзы желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 8 пациентов (5,4%), кровотечения из опухолевых очагов - у 4-х пациентов (2,7 %).

Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.

Во время терапии препаратом Неопакс и, как минимум, в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.

Выраженное повышение активности "печеночных" трансаминаз или концентрации билирубина в плазме крови отмечалось менее чем у 3 % пациентов с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы иматиниба или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели).

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата

Неопакс следует при необходимости скорректировать у пациентов клинически выраженную дегидратацию и повышенную концентрацию мочевой кислоты в плазме крови.

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этий, пациентам, получающим препарат Неопакс , следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных НЯ следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Капсулы 100 мг: По 60 или 120 капсул в контейнер из полипропилена (ПП), укупоренный крышкой из полиэтилена низкой плотности (ЛДПЕ) с контролем первого вскрытия.

Капсулы 200 мг: По 90 или 120 капсул в контейнер из полипропилена (ПП), укупоренный крышкой из полиэтилена низкой плотности (ЛДПЕ) с контролем первого вскрытия.

Капсулы 400 мг: По 30 или 90 капсул в контейнер из полипропилена (ПП), укупоренный крышкой из полиэтилена низкой плотности (ЛДПЕ) с контролем первого вскрытия. Каждый контейнер помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не использовать препарат после истечения срока годности.