Мекинист - инструкция по применению
См. откуда получены инструкции МЕДИ РУ
Регистрационный номер
ЛП-002945
Торговое наименование препарата
Мекинист®
Международное непатентованное наименование
Траметиниб
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество: траметиниба диметилсульфокснд (в пересчете на траметиниб) - 0,5635/2,2540 мг (0,5/2,0 мг);
вспомогательные вещества: маннитол - 95,47/106,95 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 36,25/41,25 мг, гипромеллоза 2910 - 7,25/8,25 мг, кроскармеллоза натрия - 4,35/4,95 мг, натрия лаурил сульфат - 0,017/0,068 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,010/0,040 мг, магния стеарат - 1,09/1,24 мг;
состав пленочной оболочки: Опадрай желтый 03В120006 (гипромеллоза - 63,00%, титана диоксид - 28,00%, макрогол-400 - 7,00%, краситель железа оксид желтый - 2,00%) - 4,35/0 мг; Опадрай розовый YS-1-14762-A (гипромеллоза - 59,00%, титана диоксид - 31,04 %, макрогол-400 - 8,00%, полисорбат-80 - 1,00%, краситель железа оксид красный - 0,96%) - 0/4,95 мг.
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой "GS" на одной стороне и "TFC" - на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,0 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой "GS" на одной стороне и "HMJ" - на другой.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор
Код АТХ
L01XE25
Фармакодинамика:
Механизм действия
Монотерапия
Траметиниб является высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемых протеинкиназ 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2), которые являются важнейшими компонентами сигнального пути ERK (киназы, регулируемой внеклеточным сигналом). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует киназную активность МЕК и рост клеточных линий меланомы и немелкоклеточного рака легкого с мутацией гена BRAF V600 in vitro и демонстрирует противоопухолевое действие в ксенотрансплантатах моделей меланомы с мутацией гена BRAF V600.
Мутации гена BRAF наблюдаются в 2% случаев немелкоклеточного рака легкого, и наиболее часто встречаются при аденокарциномах. Мутация BRAF V600E составляет примерно половину всех мутаций данного гена при немелкоклеточном раке легкого, кроме того, встречаются также другие мутации BRAF V600, например V600K, которая также приводит к конститутивной активации BRAF и является чувствительной к ингибиторам BRAF.
Комбинация с дабрафенибом
Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором киназ, образующихся в результате мутации гена BRAF (как "дикого" типа, так и V600), а также киназ С-Raf "дикого" типа. Онкогенные мутации гена BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток.
Поскольку применение дабрафениба в комбинации с траметинибом обеспечивает ингибирование двух киназ в данном сигнальном пути, B-Raf и МЕК, комбинированная терапия обеспечивает более эффективное ингибирование проведения пролиферативного сигнала по сравнению с монотерапией каждым компонентом.
Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое/аддитивное действие в клеточных линиях меланомы и немелкоклеточного рака легких с мутацией гена BRAF V600 in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.
Фармакодинамика
Траметиниб снижает активность фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600 и в моделях ксенотрансплантата меланомы и немелкоклеточного рака легких.
У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям опухолевых биомаркеров, включая ингибирование фосфорилированной ERK и Ki67 (маркера пролиферации опухолевых клеток), а также увеличение концентрации р27 (маркера апоптоза).
Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после многократного применения препарата в дозе 2 мг 1 раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями препарата, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути МЕК.
Фармакокинетика:
Всасывание
Медиана времени достижения максимальной концентрации (Сmах) после приема внутрь составляет 1,5 ч. Средняя абсолютная биодоступность траметиниба после однократного приема в виде таблеток в дозе 2 мг составляет 72% по сравнению с таковой после внутривенного введения. Увеличение экспозиции траметиниба (Сmах и площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC)) после повторного применения пропорционально дозе.
После повторного применения траметиниба в дозе 2 мг в сутки средние геометрические значения Cmax, AUC и концентрации перед приемом очередной дозы составляли 22,2 нг/мл, 370 нг х ч/мл и 12,1 нг/мл соответственно, с низким отношением Cmax к минимальной концентрации (1,8).
Межиндивидуальная вариабельность была низкой (<28%). После применения однократной дозы траметиниба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров отмечалось снижение Сmах и AUC на 70% и 10% соответственно по сравнению с данными показателями после приема натощак.
Распределение
Траметиниб на 97,4% связывается с белками плазмы крови человека. После внутривенного введения микродозы (5 мкг) объем распределения траметиниба составляет 1060 л.
Метаболизм
По данным in vitro и in vivo траметиниб метаболизируется преимущественно посредством только деацетилирования или деацетилирования с моноокислением. Деацитилированный метаболит далее метаболизируется посредством глюкуронирования. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами (т.е., карбоксилэстераза lb, 1с и 2), также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.
Выведение
Траметиниб накапливается со средним отношением накопления 6,0 при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Средний показатель конечного периода полувыведения составляет 127 ч (5,3 дня) после применения однократной дозы. Равновесная концентрация достигается к 15 дню. Плазменный клиренс траметиниба составляет 3,21 л/ч.
После приема внутрь однократной дозы [14С]-меченного траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора низкая (<50%) в связи с длительным периодом полувыведения.
Продукты метаболизма траметиниба выводятся преимущественно через кишечник (>80% радиоактивности обнаружено в фекалиях) и в небольшой степени почками (<19%). Исходное соединение составляло менее 0,1% выведенной почками дозы.
Комбинация с дабрафенибом
Многократное повторное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с траметинибом в дозе 2 мг один раз в сутки приводило к увеличению Сmах и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа рассчитано небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC на 12%. Данные изменения Сmах и AUC не являются клинически значимыми.
Фармакокинетика в особых случаях
Дети
Применение траметиниба у пациентов младше 18 лет не изучено (см. раздел "Противопоказания").
Пациенты пожилого возраста
По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику траметиниба.
Пол/масса тела
По данным популяционного фармакокинетического анализа выведение траметиниба после приема внутрь не зависит от пола и массы тела пациента. Несмотря на то, что экспозиция траметиниба у пациенток с малой массой тела превышает таковую у пациентов с большей массой тела, данные различия не являются клинически значимыми.
Раса/этническая принадлежность
Недостаточно данных для оценки влияния расовой принадлежности на фармакокинетику траметиниба.
Пациенты с нарушением функции почек
Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи с ограниченным участием почек в выведении траметиниба.
Фармакокинетика траметиниба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 223 пациентов с нарушением функции почек легкой степени и 35 пациентов с нарушением функции почек средней степени. Нарушение функции почек не оказывало влияния на экспозицию траметиниба (<6% в обеих группах).
Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика траметиниба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 64 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (согласно классификации NCI). У данных пациентов клиренс траметиниба после приема внутрь незначительно отличался от клиренса траметиниба у лиц с нормальной функцией печени.
Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.
Показания:
Нерезектабельная или метастатическая меланома
Препарат Мекинист® в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.
Препарат Мекинист® не эффективен в монотерапии у пациентов с прогрессированием на фоне предшествующей терапии ингибиторами BRAF.
Адъювантная терапия при меланоме
Препарат Мекинист® в комбинации с дабрафенибом показан для адъювантной терапии у пациентов после тотальной резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600.
Распространенный немелкоклеточный рак легкого
Препарат Мекинист® в комбинации с дабрафенибом показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600.
Противопоказания:
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Детский возраст до 18 лет.
- Окклюзия вен сетчатки (ОВС).
- Повышенная чувствительность к траметинибу или другим компонентам препарата.
С осторожностью:
Препарат Мекинист® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, нарушением функции печени средней и тяжелой степени, а также с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка.
Беременность и лактация:
Противопоказано применение траметиниба во время беременности и в период грудного вскармливания.
Беременность
Резюме рисков
В исследованиях у животных сообщалось о репродуктивной токсичности траметиниба. Нет данных по применению препарата во время беременности у человека. В исследованиях у животных траметиниб проявлял материнскую токсичность и токсичность относительно развивающегося плода. В исследованиях у животных при концентрации траметиниба в 0,3 и 1,8 раз превышающих таковую при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 2 мг/сут, отмечалось уменьшение массы тела плода, а также увеличение частоты постимплантаиионных потерь. У животных другого вида отмечались низкая масса тела плода при рождении, увеличение частоты развития вариаций оссификации и постимплантационных потерь.
Следует проинформировать беременную пациентку о возможном риске для плода.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли траметиниб в грудное молоко. Данных о влиянии траметиниба на детей, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока, нет.
Учитывая, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск для детей, получающих грудное молоко.
Следует предупредить кормящую мать о потенциальном риске для ребенка. Следует исходить из пользы грудного вскармливания для ребенка и важности лечения для матери с учетом потенциальных побочных явлений у ребенка, получающего грудное молоко.
Контрацепция
Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о неблагоприятном влиянии препарата на развивающийся плод, выявленном в исследованиях у животных. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет <1%) во время лечения и минимум в течение 4 месяцев после прекращения приема препарата Мекинист®.
В случае применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом или в монотерапии во время беременности, а также при наступлении беременности в этот период, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом возраста, получающих лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, следует проинформировать о том, что дабрафениб может снизить эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем следует использовать альтернативные методы контрацепции, такие как барьерные методы.
Фертильность
Данные о влиянии препарата Мекинист® на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились, но наблюдались нежелательные явления со стороны женской репродуктивной системы. Препарат Мекинист® может оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека.
Способ применения и дозы:
Лечение препаратом Мекинист® должен проводить врач, имеющий опыт применении противоопухолевых препаратов.
Препарат принимают внутрь.
Перед началом применения препарата Мекинист® в монотерапии или в комбинации с дабарафенибом необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента. При применении препарата Мекиниств комбинации с дабрафенибом последний следует применять в дозах, указанных в разделе "Способ применения и дозы"инструкции по применению дабрафениба.
Взрослые
Рекомендуемая доза препарата Мекинист®1 составляет 2 мг внутрь 1 раз в сутки, как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом.
Таблетку препарата Мекинист® следует принимать внутрь, как минимум за час до приема пищи или через 2 часа после, запивая стаканом воды. При применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом однократную дозу препарата Мекинист® рекомендуется принимать 1 раз в сутки каждый день в одно и то же время с утренней или вечерней дозой дабрафениба.
При пропуске приема очередной дозы препарата Мекинист® пропущенную дозу следует принимать только в случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 часов.
Коррекция дозы
Монотерапия и применение в комбинации с дабрафенибом
При развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или отмена лечения (см. таблицу 1 и таблицу 2).
Таблица 1: Рекомендуемая поэтапная схема уменьшения дозы препарата Мекинист®
|
Уровень дозы |
Доза препарата Мекинист® |
|
Начальная доза |
2 мг 1 раз в сутки |
|
1-е снижение дозы |
1,5 мг 1 раз в сутки |
|
2-е снижение дозы |
1 мг 1 раз в сутки |
Снижение дозы препарата Мекинист® в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом менее 1 мг 1 раз в сутки не рекомендовано.
Таблица 2. Схема коррекции дозы препарата Мекинист® в зависимости от степени тяжести нежелательных реакций
|
Степень тяжести нежелательных реакций (по шкале СТС-АЕ)* |
Коррекция дозы
|
|
Степень 1 или степень 2 (переносимые) |
Продолжение лечения в прежней дозе и контроль в соответствии с клиническими показаниями. |
|
Степень 2 (непереносимые) или степень 3 |
Перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести нежелательных явлений не достигнет 0-1 степени. При возобновлении лечения рекомендовано снижение дозы на один уровень. |
|
Степень 4 |
Отмена терапии или перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести нежелательных явлений не достигнет 0-1 степени. При возобновлении лечения рекомендовано снижение дозы на один уровень. |
*Степень тяжести нежелательных явлений оценивается по шкале Стандартных критериев тяжести нежелательных явлений (СТС-АЕ), версия 4.0
После эффективной коррекции нежелательного явления возможно повторное пошаговое увеличение дозы препарата Мекинист® по той же схеме, как и при снижении его дозы. Максимальная доза препарата Мекинист® не должна превышать 2 мг/сут.
В случае возникновения нежелательных явлений, связанных с применением препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом, следует одновременно снизить дозу обоих препаратов, прервать или полностью прекратить лечение, за исключением описанных ниже случаев.
Коррекция дозы только препарата Мекипист® необходима в случае развития следующих состояний:
- снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ);
- окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС);
- пневмонит и интерстициальная болезнь легких (ИБЛ).
Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка
Прием препарата Мекинист® следует прервать в случае развития бессимптомного абсолютного снижения ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня, с показателем фракции выброса ниже нижней границы нормы (см. раздел "Особые указания").
При применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом терапию дабрафенибом можно продолжать в той же дозе. При восстановлении ФВЛЖ возможно возобновление приема препарата Мекинист® в дозе, сниженной на 1 уровень, с тщательным контролем состояния.
Следует полностью отменить прием препарата Мекинист® в случае развития нарушения функции левого желудочка 3 или 4 степени или при повторном невосстанавливающемся снижении ФВЛЖ.
Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС)
В случае развития таких жалоб и симптомов на фоне терапии препаратом Мекинист® (как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом) как снижение остроты зрения, нечеткость зрения или потеря зрения следует немедленно провести офтальмологическое обследование. При выявлении ОВС терапию препаратом Мекинист® следует немедленно прекратить (см. раздел "Противопоказания").
В случае диагностирования ОПЭС следует соблюдать схему коррекции дозы траметиниба, описанную выше в таблице 2. При применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом коррекция дозы последнего не требуется (см. раздел "Особые указания").
В случае диагностирования ОПЭС лечение препаратом Мекинист® следует проводить по описанной ниже схеме (см. таблицу 3).
Таблица 3. Схема коррекция дозы препарата Мекинист® при развитии ОПЭС
|
ОПЭС 1 степени |
Продолжить лечение с ежемесячной оценкой состояния сетчатки до разрешения. В случае прогрессирования ОПЭС - следовать приведенным ниже рекомендациям, лечение препаратом Мекинист® приостановить на период до 3 недель. |
|
ОПЭС 2-3 степени |
Приостановить лечение препаратом Мекинист® на период до 3 недель. |
|
ОПЭС 2-3 степени, которая улучшается до 0-1 степени ОПЭС в течение 3 недель |
Возобновить прием препарата Мекинист® в более низкой дозе (снижение на 0,5 мг). У пациентов, принимающих препарат Мекинист® в дозе 1 мг в сутки, лечение препаратом Мекинист® следует прекратить. |
|
ОПЭС 2-3 степени, без улучшения до минимум 1 степени ОПЭС в течение 3 недель |
Полностью прекратить лечение препаратом Мекинист®. |
Пневмония и интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)
Следует отменить лечение препаратом Мекинист® у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит до проведения клинического обследования, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты. При подтверждении диагноза ИБЛ или пневмонита, связанных с приемом препарата, лечение препаратом Мекинист® следует прекратить
Примечание: перед применением лабрафениба следует ознакомиться с разделом "Способ применения и дозы" инструкции по применению дабрафениба.
Особые группы пациентов
Дети
Безопасность и эффективность препарата Мекинист® у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена (см. раздел "Противопоказания").
Пациенты пожилого возраста
У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы препарата Мекинист® не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на фармакокинетику траметиниба.
В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Мекинист® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы препарата Мекинист® не требуется. По данным исследований клиренс траметиниба и, соответственно, его экспозиция значимо не отличалась от таковых у пациентов с нормальной функцией печени.
В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Мекинист® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, необходимость коррекции начальной дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Лечение препаратом у пациентов данной категории следует проводить с осторожностью.
Побочные эффекты:
Данные клинических исследований
Нерезектабельная или метастатическая меланома
Монотерапия препаратом Мекинист®
Объединенные данные по безопасности монотерапии препаратом Мекинист® в дозе 2 мг 1 раз в день получены на основании клинических исследований с участием 329 пациентов с метастатической меланомой. Наиболее частыми (>20%) нежелательными реакциями (HP) при применении траметиниба являлись: кожная сыпь, диарея, повышенная утомляемость, периферические отеки, тошнота и акнеформный дерматит.
В клинических исследованиях траметиниба проводилось симптоматическое лечение таких нежелательных явлений (НЯ), как диарея и кожная сыпь.
НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждого системноорганного класса НЯ распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100), редко (≥1/10000 - <1/1000), очень редко (< 1/10000).
НЯ, зарегистрированные в клинических исследованиях при применении препарата Мекинист® в монотерапии у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой
|
Инфекционные и паразитарные заболевания | |
|
Часто: |
фолликулит, паронихия, инфекционное поражение глубоких слоев кожи и подкожной ткани (целлюлит), пустулезная сыпь. |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |
|
Часто: |
анемия. |
|
Нарушения со стороны иммунной системы | |
|
Нечасто: |
гиперчувствительность. Могут присутствовать такие симптомы, как лихорадка, кожная сыпь, повышенные активности "печеночных" ферментов и нарушение зрения. |
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | |
|
Часто: |
обезвоживание. |
|
Нарушения со стороны органа зрения | |
|
Часто: |
нечеткость зрения, периорбитальный отек, нарушение зрения. |
|
Нечасто: |
хориоретинопатия, ОВС, отек диска зрительного нерва, отслойка сетчатки. |
|
Нарушения со стороны сердца | |
|
Часто: |
дисфункция левого желудочка, уменьшение фракции выброса, брадикардия. |
|
Нечасто: |
сердечная недостаточность. |
|
Нарушения со стороны сосудов | |
|
Очень часто: |
артериальная гипертензия, кровотечение. Большинство кровотечений носили слабовыраженный характер. Зарегистрированы тяжелые кровотечения, определенные как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, а также внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом. |
|
Часто: |
лимфатический отек. |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |
|
Очень часто: |
кашель, одышка. |
|
Часто: |
носовое кровотечение, пневмонит. |
|
Нечасто: |
ИБЛ. |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
|
Очень часто: |
диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту. |
|
Часто: |
стоматит. |
|
Нечасто: |
перфорация органов желудочно-кишечного тракта, колит. |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |
|
Очень часто: |
сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, кожный зуд, алопеция. |
|
Часто: |
шелушение кожи, эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, трещины кожи. |
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
| |
|
Часто: |
повышение активности креатинфосфокиназы в крови. |
|
Нечасто: |
рабдомиолиз. |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
|
Очень часто: |
повышенная утомляемость, периферические отеки, лихорадка. |
|
Часто: |
отек лица, воспаление слизистых оболочек, астения. |
|
Лабораторные и инструментальные данные | |
|
Часто: |
повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ). |
Траметиниб в комбинации с дабрафенибом
Оценку безопасности терапии препаратом Мекинист® в комбинации с дабрафенибом проводили в рамках двух клинических исследований с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF, которые принимали внутрь дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Наиболее частыми НЯ (≥20%) при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом являлись лихорадка, повышенная утомляемость, тошнота, головная боль, озноб, диарея, кожная сыпь, артралгия, артериальная гипертензия, рвота, периферические отеки и кашель.
НЯ, зарегистрированные в клинических исследованиях при применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой
|
|
Классификация частоты | |
|
МЕК115306 (COMBI- d) n =209 |
Объединенные данные МЕК 115306 и МЕК116513 n=559 | |
|
Инфекционные и паразитарные заболевания | ||
|
Инфекции мочевыводящих путей |
очень часто |
часто |
|
Назофарингит |
очень часто |
очень часто |
|
Панникулит |
часто |
часто |
|
Фолликулит |
часто |
часто |
|
Паронихия |
часто |
часто |
|
Пустулезная сыпь |
часто |
часто |
|
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | ||
|
Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК), включая собственно ПКРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома |
часто |
часто |
|
Папиллома, в том числе папиллома кожи |
часто |
часто |
|
Себорейный кератоз |
часто |
часто |
|
Акрохордон (мягкая бородавка) |
часто |
нечасто |
|
Новый очаг первичной меланомы |
нечасто |
нечасто |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
|
Нейтропения |
очень часто |
часто |
|
Анемия |
часто |
часто |
|
Тромбоцитопения |
часто |
часто |
|
Лейкопения |
часто |
часто |
|
Нарушения со стороны иммунной системы | ||
|
Гиперчувствительность |
нечасто |
нечасто |
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ||
|
Ухудшение аппетита |
очень часто |
очень часто |
|
Обезвоживание |
часто |
часто |
|
Гипергликемия |
часто |
часто |
|
Гипонатриемия |
часто |
часто |
|
Гипофосфатемия |
часто |
часто |
|
Нарушения со стороны нервной системы | ||
|
Головная боль |
очень часто |
очень часто |
|
Головокружение |
очень часто |
очень часто |
|
Нарушения со стороны органа зрения | ||
|
Нечеткость зрения |
часто |
часто |
|
Нарушение зрения |
часто |
часто |
|
Хориоретинопатия |
нечасто |
нечасто |
|
Увеит |
нечасто |
нечасто |
|
Отслойка сетчатки |
нечасто |
нечасто |
|
Периорбитальный отек |
нечасто |
нечасто |
|
Нарушения со стороны сердца | ||
|
Уменьшение фракции выброса |
часто |
часто |
|
Брадикардия |
часто |
часто |
|
Дисфункция левого желудочка |
не зарегистрировано |
нечасто |
|
Сердечная недостаточность |
не зарегистрировано |
нечасто |
|
Нарушения со стороны сосудов | ||
|
Артериальная гипертензия |
очень часто |
очень часто |
|
Кровотечение1 |
очень часто |
очень часто |
|
Артериальная гипотензия |
часто |
часто |
|
Лимфатический отек |
нечасто |
нечасто |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
|
Кашель |
очень часто |
очень часто |
|
Одышка |
часто |
часто |
|
Пневмонит |
нечасто |
нечасто |
|
ИБЛ |
не зарегистрировано |
нечасто |
|
Нарушения со стороны пищеварительной системы | ||
|
Боль в животе |
очень часто |
очень часто |
|
Запор |
очень часто |
очень часто |
|
Диарея |
очень часто |
очень часто |
|
Тошнота |
очень часто |
очень часто |
|
Рвота |
очень часто |
очень часто |
|
Сухость во рту |
часто |
часто |
|
Стоматит |
часто |
часто |
|
Панкреатит |
нечасто |
нечасто |
|
Перфорация органов желудочно-кишечного тракта |
не зарегистрировано |
нечасто |
|
Колит |
нечасто |
нечасто |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||
|
Сухость кожи |
очень часто |
очень часто |
|
Кожный зуд |
очень часто |
очень часто |
|
Кожная сыпь |
очень часто |
очень часто |
|
Акнеформный дерматит |
очень часто |
очень часто |
|
Эритема |
часто |
часто |
|
Актинический кератоз |
часто |
часто |
|
Ночная потливость |
часто |
часто |
|
Гиперкератоз |
часто |
часто |
|
Алопеция |
часто |
часто |
|
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии |
часто |
часто |
|
Гипергидроз |
часто |
часто |
|
Повреждения кожи |
часто |
часто |
|
Панникулит |
часто |
часто |
|
Поверхностные трещины на коже |
часто |
часто |
|
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
|
Артралгия |
очень часто |
очень часто |
|
Миалгия |
очень часто |
очень часто |
|
Боль в конечностях |
очень часто |
очень часто |
|
Мышечный спазм |
часто |
часто |
|
Повышение активности креатинфосфокиназы в крови |
часто |
часто |
|
Рабдомиолиз |
не зарегистрировано |
нечасто |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
|
Почечная недостаточность |
нечасто |
часто |
|
Нефрит |
нечасто |
нечасто |
|
Острая почечная недостаточность |
не зарегистрировано |
нечасто |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
|
Повышенная утомляемость |
очень часто |
очень часто |
|
Периферический отек |
очень часто |
очень часто |
|
Лихорадка |
очень часто |
очень часто |
|
Озноб |
очень часто |
очень часто |
|
Астения |
очень часто |
очень часто |
|
Воспаление слизистых оболочек |
часто |
часто |
|
Гриппоподобный синдром |
часто |
часто |
|
Отек лица |
часто |
часто |
|
Лабораторные и инструментальные данные | ||
|
Повышение активности АЛТ |
очень часто |
очень часто |
|
Повышение активности ACT |
очень часто |
очень часто |
|
Повышение активности ЩФ в крови |
часто |
часто |
|
Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) |
часто |
часто |
1 - В большинстве случаев кровотечение имело слабовыраженный характер. Однако сообщалось о развитии обширных кровоизлияний, которые были определены как симптоматические кровотечения в критической области и органе, а также внутричерепных кровоизлияний с летальным исходом.
Адъювантная терапия меланомы
Безопасность адъювантной терапии препаратом Мекинист® в комбинации с дабрафенибом оценивалась в клиническом исследовании у пациентов после хирургической резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600E.
У пациентов, получавших препарат в дозе 2 мг 1 раз в день в комбинации с дабрафенибом в дозе 150 мг 2 раза в день, наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) были (>20%): лихорадка, повышенная утомляемость, тошнота, головная боль, кожная сыпь, озноб, диарея, рвота, артралгия и миалгия.
В таблице ниже указаны НЛР, возникавшие с частотой ≥10% (все степени тяжести) с учетом процентного соотношения НЛР или клинически значимых явлений 3 и 4 степени тяжести, возникавших с частотой ≥2%, зарегистрированные при применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом.
НЛР, зарегистрированные в клиническом исследовании при применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом (m=435) в адъювантной терапии меланомы с мутацией гена BRAF V600
|
|
Все степени тяжести,% |
3 и 4 степени тяжести,% |
Классификация частоты | |
|
Инфекционные и паразитарные заболевания | ||||
|
Назофарингит (в том числе фарингит) |
12 |
<1 |
Очень часто | |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||||
|
Нейтропения (в том числе фебрильная нейтропения, также случаи уменьшения количества нейтрофилов, соответствующие критериям нейтропении) |
10 |
5 |
Очень часто | |
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ||||
|
Ухудшение аппетита |
11 |
<1 |
Очень часто | |
|
Нарушения со стороны нервной системы | ||||
|
Головная боль (в том числе головная боль напряжения) |
39 |
1 |
Очень часто | |
|
Головокружение (в том числе вертиго) |
11 |
<1 |
Очень часто | |
|
Нарушения со стороны органа зрения | ||||
|
Увеит |
1 |
<1 |
Часто | |
|
Хореоретинопатия (в том числе хореоретинальное нарушение) |
1 |
<1 |
Часто | |
|
Отслойка сетчатки (в том числе отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) в макулярной области и ОПЭС) |
1 |
<1 |
Часто | |
|
Нарушения со стороны сосудов | ||||
|
Кровотечение (включая многочисленные состояния, объединенные общим термином "кровотечение") |
15 |
<1 |
Очень часто | |
|
Артериальная гипертензия (в том числе гипертонический криз) |
|
6 |
Очень часто | |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
|
Кашель (в том числе продуктивный) |
17 |
Не зарегистрировано |
Очень часто | |
|
Нарушения со стороны пищеварительной системы | ||||
|
Тошнота |
40 |
<1 |
Очень часто | |
|
Диарея |
33 |
<1 |
Очень часто | |
|
Рвота |
28 |
<1 |
Очень часто | |
|
Боль в животе (в том числе в верхней и нижней части живота) |
16 |
<1 |
Очень часто | |
|
Запор |
12 |
Не зарегистрировано |
Очень часто | |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
|
Кожная сыпь (в том числе макулопапулезная сыпь, макулярная сыпь, генерализованная сыпь, эритематозная сыпь, зудящая сыпь, узелковая сыпь, везикулярная сыпь, пустулезная сыпь) |
37 |
<1 |
Очень часто | |
|
Сухость кожи (в том числе ксероз и ксеродермия) |
14 |
Не зарегистрировано |
Очень часто | |
|
Акнеформный дерматит |
12 |
<1 |
Очень часто | |
|
Эритема (в том числе генерализованная) |
12 |
Не зарегистрировано |
Очень часто | |
|
Кожный зуд (в том числе генерализованный и генитальный зуд) |
11 |
<1 |
Очень часто | |
|
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии |
6 |
<1 |
Часто | |
|
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | ||||
|
Артралгия |
28 |
<1 |
Очень часто | |
|
Миалгия (в том числе скелетно-мышечная боль и боль в скелетно-мышечная грудной клетке) |
20 |
<1 |
Очень часто | |
|
Боль в конечности |
14 |
<1 |
Очень часто | |
|
Мышечный спазм (в том числе мышечная скованность) |
11 |
Не зарегистрировано |
Очень часто | |
|
Рабдомиолиз |
<1 |
<1 |
Нечасто | |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||||
|
Почечная недостаточность |
<1 |
Не зарегистрировано |
Нечасто | |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||
|
Лихорадка (в том числе гиперпирексия) |
63 |
5 |
Очень часто | |
|
Повышенная утомляемость (в том числе астения и ухудшение самочувствия) |
59 |
5 |
Очень часто | |
|
Озноб |
37 |
1 |
Очень часто | |
|
Периферические отеки (в том числе припухлость) |
16 |
<1 |
Очень часто | |
|
Гриппоподобное заболевание |
15 |
<1 |
Очень часто | |
|
Лабораторные и инструментальные данные | ||||
|
Повышение активности АЛТ (в том числе увеличение активности печеночный ферментов, увеличение показателей "печеночных проб", изменение показателей "печеночных проб" и увеличение активности трансаминаз в крови) |
17 |
4 |
Очень часто | |
|
Повышение активности ACT (в том числе увеличение активности печеночных ферментов, увеличение показателей "печеночных проб", изменение показателей "печеночных проб" и увеличение активности трансаминаз в крови)
|
16 |
4 |
Очень часто | |
|
Повышение активности ЩФ |
7 |
<1 |
Часто | |
|
Уменьшение фракции выброса |
5 |
Не зарегистрировано |
Часто | |
Безопасность применения препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом оценивалась в клиническом исследовании у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600E.
Наиболее частыми НЯ (>20%) при применении комбинированной терапии были: лихорадка, тошнота, рвота, периферические отеки, диарея, ухудшение аппетита, астения, сухость кожных покровов, озноб, кашель, повышенная утомляемость, кожная сыпь и одышка.
В таблице ниже указаны НЛР, возникавшие с частотой >10% (все степени тяжести) с учетом процентного соотношения HP 3 и 4 степени тяжести, возникавших с частотой > 2%, а также клинически значимые явления, зарегистрированные в клиническом исследовании при применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого.
НЛР представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждого системноорганного класса HP распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).
|
|
Все степени тяжести n=93 (%) |
3 и 4 степени тяжести n=93(%) |
Классификация частоты |
|
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | |||
|
ПКРК |
3 |
2 |
Часто |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |||
|
Нейтропения (включая нейтропению и уменьшение количества нейтрофилов, которое квалифицировалось как явление нейтропении) |
15 |
8 |
Очень часто |
|
Лейкопения |
6 |
2 |
Часто |
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | |||
|
Гипонатриемия |
14 |
9 |
Очень часто |
|
Дегидратация |
8 |
3 |
Часто |
|
Нарушение со стороны органы зрения | |||
|
Отслойка сетчатки/пигментного эпителия сетчатки1 |
2 |
Не зарегистрировано |
Часто |
|
Нарушения со стороны нервной системы | |||
|
Головная боль |
16 |
Не зарегистрировано |
Очень часто |
|
Головокружение |
14 |
Не зарегистрировано |
Очень часто |
|
Нарушения со стороны сердца | |||
|
Уменьшение фракции выброса |
9 |
4 |
Часто |
|
Нарушение со стороны сосудов | |||
|
Кровотечение2 |
26 |
3 |
Очень часто |
|
Артериальная гипотензия |
15 |
Не зарегистрировано |
Очень часто |
|
Эмболия легочной артерии |
4 |
2 |
Часто |
|
Артериальная гипертензия |
8 |
6 |
Часто |
|
Нарушения со стороны пищеварительной системы | |||
|
Тошнота |
46 |
Не зарегистрировано |
Очень часто |
|
Рвота |
37 |
3 |
Очень часто |
|
Диарея |
33 |
2 |
Очень часто |
|
Ухудшение аппетита |
28 |
Не зарегистрировано |
Очень часто |
|
запор |
16 |
не зарегистрировано |
очень часто |
|
острый панкреатит |
] |
не зарегистрировано |
часто |
|
нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |||
|
эритема |
10 |
не зарегистрировано |
очень часто |
|
сухость кожи |
32 |
1 |
очень часто |
|
кожная сыпь (в том числе сыпь, генерализованная сыпь, папулезная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, пустулезная сыпь) |
31 |
3 |
очень часто |
|
кожный зуд (в том числе зуд, генерализованный зуд, зуд в глазах) |
15 |
2 |
очень часто |
|
гиперкератоз (в том числе гиперкератоз, актинический гиперкератоз, себорейный кератоз, фолликулярный кератоз) |
13 |
1 |
очень часто |
|
нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | |||
|
почечная недостаточность |
3 |
1 |
часто |
|
тубулоинтерстициальный нефрит |
2 |
2 |
часто |
|
нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | |||
|
мышечный спазм |
10 |
не зарегистрировано |
очень часто |
|
артралгия |
16 |
не зарегистрировано |
очень часто |
|
миалгия |
13 |
не зарегистрировано |
очень часто |
|
общие расстройства и нарушения в месте введения | |||
|
лихорадка |
55 |
5 |
очень часто |
|
астения (в том числе повышенная утомляемость и ухудшение самочувствия) |
47 |
6 |
очень часто |
|
отек (в том числе генерализованный отек и периферические отеки) |
35 |
не зарегистрировано |
очень часто |
|
озноб |
24 |
1 |
очень часто |
|
лабораторные и инструментальные данные | |||
|
увеличение активности щф |
12 |
не зарегистрировано |
очень часто |
|
увеличение активности act1 |
11 |
2 |
очень часто |
|
увеличение активности алт1 |
10 |
4 |
очень часто |
1 - частота увеличения активности act. алт, отслойки сетчатки и отслойки пигментного эпителия сетчатки всех степеней тяжести и 3 и 4 степени тяжести составляла менее 10% и 2% соответственно, но представляла медицинскую значимость.
2 - включая кровохарканье, гематому, носовое кровотечение, пурпуру, гематурию, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из желудка, кровотечение из мочевого пузыря, кровоподтек, наличие неизмененной крови в кале, кровотечение из места инъекции, мелена, легочное кровотечение и ретроперитонеальное кровоизлияние.
если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов, или вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка:
Симптомы и признаки
В клинических исследованиях случаев применения препарата Мекинист® в дозах, превышающих 4 мг 1 раз в сутки, зарегистрировано не было. В рамках клинических исследований исследовано применение траметиниба внутрь в дозе до 4 мг 1 раз в сутки и нагрузочная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 2-х последовательных дней.
Лечение
Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими проявлениями или рекомендациями национального токсикологического центра. Специфического лечения при передозировке траметинибом не существует. При необходимости следует проводить поддерживающее лечение с соответствующим контролем состояния. Гемодиализ не увеличивает выведение по причине высокого связывания траметиниба с белками плазмы крови.
Взаимодействие:
Монотерапия
Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, по всей вероятности, опосредованного гидролитическими ферментами эстеразами (например, карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия.
Влияние траметиниба на ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты, и белки-переносчики
Исходя из данных, полученных in vitro и in vivo, траметиниб значимо не влияет на фармакокинетику других лекарственных препаратов через взаимодействия с изоферментами цитохрома или белками-переносчиками.
In vitro, траметиниб не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. In vitro траметиниб является ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором белков-переносчиков ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, МАТЕ1, ОАТР1В1, ОАТР1В3, Pgp и BCRP. Однако, исходя из малой дозы и малой системной экспозиции траметиниба при применении в клинической практике по сравнению с in vitro, считается, что траметиниб не является ингибитором или индуктором этих изоферментов или белков-переносчиков in vivo.
Многократное применение траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки не оказывало клинически значимого влияния на Сmах и AUC дабрафениба после применения последнего в однократной дозе, субстрата для CYP2C8 и CYP3A4. после его однократного применения.
Влияние других лекарственных препаратов на траметиниб
Данные, in vitro и in vivo, указывают на то, что другие препараты, вероятно, не влияют на фармакокинетику траметиниба. Траметиниб деацетилируется карбоксилэстеразами и возможно другими гидролитическими ферментами.
По данным клинических исследований маловероятно развитие лекарственного взаимодействия, опосредованного карбоксилэстеразами.
Изоферменты системы цитохрома (CYP) играют незначительную роль в выведении траметиниба. Траметиниб не является субстратом белков-переносчиков BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОСТ1, MRP2 и МАТЕ1.
In vitro траметиниб является субстратом Pgp, однако вероятность клинически значимого влияния ингибирования Pgp на траметиниб маловероятна, учитывая выраженную способность последнего к пассивному проникновению и его высокую биодоступность. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 не влияло на экспозицию траметиниба при многократном применении.
Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки приводило к увеличению Сmах и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно.
По данным популяционного фармакокинетического анализа при применении траметиниба с дабрафснибом отмечается небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC последнего на 12%.
Указанные изменения Сmах и AUC дабрафениба и траметиниба не являются клинически значимыми. Информация о взаимодействии дабрафениба с другими лекарственными препаратами указана в инструкции по применению дабрафениба.
Пищевое взаимодействие
Поскольку при одновременном приеме с пищей абсорбция траметиниба меняется, препарат Мекинист® следует принимать как минимум за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.
Особые указания:
Перед началом применения препарата в комбинации с дабрафенибом ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению указанного лекарственного препарата, в т.ч. разделом "Особые указания".
Валидированный тест на подтверждение наличия мутации В RAF V600
Безопасность и эффективность препарата Мекинист® у пациентов без мутации BRAF V600 не изучена.
Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка
В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат Мекинист®, отмечалось снижение ФВЛЖ. Медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения ФВЛЖ у пациентов, получавших лечение препаратом Мекинист® в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составила от 2 до 5 месяцев.
У пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка, применять препарат Мекинист® следует с осторожностью.
У всех пациентов ФВЛЖ следует оценить перед началом терапии препаратом, а также проводить периодический контроль в течение 8 недель после начала лечения, и далее на протяжении лечения препаратом по клиническим показаниям.
Кровотечение
На фоне приема препарата Мекинист® как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений (см. раздел "Побочное действие"). В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559, получавших препарат Мекинист® в комбинации с дабрафенибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом.
В клиническом исследовании адъювантной терапии препаратом при меланоме не отмечено случаев кровотечения с летальным исходом.
В клиническом исследовании при применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом по поводу распространенного немелкоклеточного рака легкого внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом развилось у 2 пациентов из 93 (2%).
При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Артериальная гипертензия
При применении препарата Мекинист® у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения артериального давления (см. раздел "Побочное действие"). Следует измерять артериальное давление перед началом терапии препаратом, и контролировать далее во время лечения, при необходимости следует контролировать артериальную гипертензию при помощи стандартной терапии.
Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит
В клинических исследованиях у 2,4% пациентов, получавших лечение препаратом Мекинист®, развились ИБЛ или пневмонит; всем пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составляла 160 дней (от 60 до 172 дней).
Следует отменить лечение препаратом Мекинист® до получения результатов клинического обследования у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты.
При подтверждении диагноза ИБЛ или пневмонита, связанных с приемом препарата, лечение препаратом Мекинист® следует прекратить.
Рабдомиолиз
У пациентов, принимавших препарат Мекинист®, были описаны случаи рабдомиолиза, в некоторых случаях пациенты могли продолжать прием препарата. В более тяжелых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение лечения препаратом. При появлении признаков и симптомов рабдомиолиза следует провести соответствующее обследование и лечение.
Нарушение зрения
При применении препарата Мекинист® отмечалось развитие нарушений зрения, включая хориоретинопатию, ОПЭС и ОВС.
В клинических исследованиях отмечены такие симптомы как нечеткость зрения, снижение остроты зрения, и другие явления со стороны органа зрения.
Препарат Мекинист® не рекомендуется применять у пациентов с ОВС в анамнезе.
Перед началом лечения препаратом следует провести тщательное офтальмологическое обследование и при клинической необходимости повторять его во время терапии. При возникновении жалоб на нарушение зрения у пациентов, получающих терапию препаратом, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование.
При выявлении поражения сетчатки следует незамедлительно прервать лечение препаратом и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки.
У пациентов с ОВС лечение препаратом Мекинист® следует полностью прекратить.
При выявлении ОПЭС следует придерживаться схемы коррекции дозы, указанной в таблице 3 (см. раздел "Способ применения и дозы").
Кожная сыпь
В клинических исследованиях кожная сыпь наблюдалась приблизительно у 60% пациентов, получавших монотерапию препаратом Мекинист® и у 30% пациентов, получавших комбинированное лечение с дабрафенибом. В большинстве случаев кожная сыпь имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала прерывания лечения или снижения дозы.
Тромбоз глубоких вен (ТГВ)/тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)
ТГВ и ТЭЛА могут развиваться при монотерапии препаратом Мекинист® или комбинированном лечении с дабрафенибом. В случае возникновения симптомов ТЭЛА или ТГВ следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Нарушения со стороны печени
В клинических исследованиях с применением препарата Мекинист® были отмечены НЯ со стороны печени. Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев после начала лечения препаратом Мекинист®. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен по клиническим показаниям.
Лихорадка
У пациентов, получавших препарат Мекинист® как в монотерапии, так и в комбинированной терапии с дабрафенибом, отмечалось появление лихорадки, чаще при применении комбинированного лечения.
При применении дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с препаратом Мекинист® в дозе 2 мг 1 раз в сутки по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц комбинированной терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки. Данное состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности.
Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и другие показатели функции почек.
Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки.
При применении препарата в клинических исследованиях данные состояния успешно купировались коррекцией дозы дабрафениба и/или приостановлением терапии с применением поддерживающего лечения (см. раздел "Способ применения и дозы").
Колит и перфорация органов желудочно-кишечного тракта
У пациентов, получавших препарат Мекинист® как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом, отмечены случаи колита и перфорации органов желудочно-кишечного тракта с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие").
Следует с осторожностью проводить лечение препаратом Мекинист® как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом у пациентов с факторами риска развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта, в т.ч. с наличием в анамнезе дивертикулита, метастазов в органы желудочно-кишечного тракта, а также при одновременном применении препарата с другими лекарственными средствами с установленным риском развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта.
При появлении симптомов колита или перфорации органов желудочно-кишечного тракта пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Исследования, посвященные влиянию траметиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами, не проводились. Исходя из фармакологических свойств траметиниба, какое-либо негативное влияние на деятельность такого рода маловероятно. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности траметиниба.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг и 2,0 мг.
Упаковка:
По 7 или 30 таблеток во флаконе из ПЭВП, закрытом полипропиленовой винтовой крышкой с термозапечатываемой пленкой из фольги, покрытой полиэтиленом, содержащей влагопоглотитель, с устройством против вскрытия детьми.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения:
Хранить флакон в пачке, при температуре от 2 до 8°С.
После вскрытия флакон хранить при температуре не выше 30°С не более 30 дней.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Глаксо Вэллком С.А., Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain, Испания
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Новартис Фарма АГ
