Ликсиана - инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП-008436

Торговое наименование:

Ликсиана^®

Международное непатентованное наименование:

эдоксабан

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав (на 1 таблетку):

Действующее вещество: эдоксабана тозилата моногидрат 20,205 мг, 40,410 мг или 80,820 мг в пересчете на эдоксабан 15 мг, 30 мг или 60 мг соответственно.

Вспомогательные вещества: маннитол, крахмал прежелатинизированный, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат.

Пленочная оболочка: премикс «Оранжевый» [гипромеллоза (Е464), тальк, макрогол 8000, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)] (для дозировки 15 мг), премикс «Розовый» [гипромеллоза (Е464), тальк, макрогол 8000, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172)] (для дозировки 30 мг), премикс «Желтый» [гипромеллоза (Е464), тальк, макрогол 8000, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172)] (для дозировки 60 мг), карнаубский воск, тальк.

Описание

Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, оранжевого цвета с гравировкой «DSC L15» на одной стороне (для дозировки 15 мг).

Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, розового цвета с гравировкой «DSC L30» на одной стороне (для дозировки 30 мг).

Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, желтого цвета с гравировкой «DSC L60» на одной стороне (для дозировки 60 мг).

Фармакотерапевтическая группа:

антитромботические средства; прямые ингибиторы фактора Ха.

Код АТХ:

B01AF03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эдоксабан характеризуется быстрым развитием фармакодинамических эффектов – в течение 1-2 часов после приема, что соответствует пиковой экспозиции эдоксабана (С_max). Фармакодинамические эффекты, измеряемые при помощи анализа анти-Ха активности, являются прогнозируемыми и коррелируют с дозой и концентрацией эдоксабана. В результате ингибирования фактора Ха (ФХа) эдоксабан увеличивает время свертывания по результатам таких тестов как протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей свертывания ожидаются при применении терапевтических доз, однако они невелики, очень вариабельны и, таким образом, они не обладают достаточной ценностью для мониторинга антикоагулянтного эффекта эдоксабана.

Эффекты в отношении маркеров свертывания при переходе с ривароксабана, дабигатрана или апиксабана на эдоксабан

В клинико-фармакологических исследованиях здоровые добровольцы получали ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки или апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки с последующим однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 4-й день. Измерялся эффект в отношении ПВ и других маркеров свертывания крови (например, анти-ФХа, АЧТВ). Значение ПВ после перехода на эдоксабан в «день 4» было эквивалентно соответствующему значению в «день 3» приема ривароксабана и апиксабана. При приеме эдоксабана после предшествующей терапии дабигатраном наблюдалась более высокая активность АЧТВ по сравнению с соответствующим значением после приема только эдоксабана. Предполагается, что это обусловлено остаточным эффектом дабигатрана, тем не менее, данные отклонения не сопровождались увеличением времени кровотечения.

На основании этих данных при переходе с перечисленных выше антикоагулянтов на эдоксабан первую дозу эдоксабана можно принять в планируемое время приема следующей дозы ранее применявшегося антикоагулянта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Механизм действия

Эдоксабан является высокоселективным прямым и обратимым ингибитором фактора Ха (сериновой протеазы, принимающей участие в конечном этапе свертывания крови). Эдоксабан ингибирует свободный фактор Ха, а также активность протромбиназы. Ингибирование фактора Ха в каскаде свертывания уменьшает образование тромбина, увеличивает время свертывания и снижает риск образования тромбов.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсультов и системных эмболических осложнений

В многоцентровом рандомизированном плацебоконтролируемом двойном слепом клиническом исследовании в параллельных группах (ENGAGE AF-TIMI 48) 21 105 пациентов со средним баллом CHADS₂ (хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, инсульт) = 2,8 были рандомизированы в группы эдоксабана 30 мг один раз в сутки, эдоксабана 60 мг один раз в сутки или варфарина. У пациентов в обеих терапевтических группах эдоксабана снижали дозу в 2 раза при наличии по крайней мере одного из следующих клинических факторов: умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина (КлКр) 30-50 мл/мин), низкая масса тела (≤60 кг) или сопутствующее применение определенных ингибиторов Р-гликопротеина (верапамил, хинидин, дронедарон).

Первичная конечная точка оценки эффективности была комбинированной и включала инсульты и системные эмболические осложнения (СЭО). Вторичные конечные точки эффективности были следующими: комбинированная конечная точка, включавшая инсульты, СЭО и смерть вследствие сердечно-сосудистых причин; большие сердечно-сосудистые события (МАСЕ), включающие нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), нефатальный инсульт, нефатальные СЭО и смерть вследствие сердечно-сосудистых причин или кровотечения; комбинированная конечная точка, включавшая инсульт, СЭО и смерть вследствие любых причин.

Медиана длительности применения исследуемого препарата в терапевтических группах эдоксабана 60 мг и 30 мг составляла 2,5 года (медиана наблюдения – 2,8 года).

В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 группа эдоксабана в дозе 60 мг не уступала группе варфарина по результатам анализа в модифицированной популяции всех рандомизированных пациентов, получавших по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата (mITT), с верхней границей 97,5% доверительного интервала (ДИ) ниже предварительно установленного предела «не меньшей эффективности», равного 1,38. В группе варфарина медиана TTR (время поддержания международного нормализованного отношения (МНО) в терапевтическом диапазоне 2,0-3,0) составила 68,4%.

В период лечения mITT подтвержденный инсульт или СЭО произошли у 182 пациентов в группе 60 мг эдоксабана (1,18% в год) и у 232 пациентов в группе варфарина (1,50% в год). По сравнению с пациентами, получавшими варфарин, отношение рисков (ОР) в группе эдоксабана 60 мг составило 0,79 (97,5% ДИ: 0,63, 0,99, р<0,0001 для «не меньшей эффективности»).

По данным анализа подгрупп у пациентов из группы 60 мг, у которых доза была снижена до 30 мг (вследствие массы тела ≤60 кг, умеренного нарушения функции почек или сопутствующего применения специфичных ингибиторов Р-гликопротеина), частота событий составила 2,29% в год для первичной конечной точки по сравнению с частотой событий 2,66% в год у пациентов из группы варфарина [ОР (95% ДИ): 0,86 (0,66, 1,13)].

Результаты оценки эффективности в заданных основных подгруппах (со снижением дозы в необходимых случаях), включая возраст, массу тела, пол, статус функции почек, инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в анамнезе, сахарный диабет и ингибиторы Р-гликопротеина, в целом соответствовали основным результатам оценки эффективности в общей популяции, изучавшейся в этом исследовании.

В отношении первичной конечной точки (инсульт/СЭО) в подгруппах, выделенных на основании функции почек, между группами эдоксабана и варфарина выявлены статистически значимые различия (значение р=0,0042; mITT, весь период исследования); в обеих группах эдоксабана и варфарина наблюдалось снижение частоты ишемического инсульта/СЭО по мере увеличения клиренса креатинина. Результаты оценки вторичных конечных точек в подгруппах, выделенных на основании функции почек, соответствовали результатам анализа первичной конечной точки.

По данным сравнения частоты заданных комбинированных конечных точек между группой эдоксабана 60 мг и варфарина ОР (99% ДИ) для инсультов, СЭО и смерти от сердечно¬сосудистых причин составляло 0,87 (0,76, 0,99), для больших сердечно-сосудистых событий (МАСЕ) – 0,89 (0,78, 1,00) и для инсультов, СЭО и смерти от любых причин – 0,90 (0,80, 1,01).

Безопасность у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии (ФПНЭ) в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48

Первичная конечная точка безопасности представляла собой большие кровотечения.

У пациентов в группе эдоксабана 60 мг отмечалось существенно меньше эпизодов кровотечения для всех категорий кровотечений (большие кровотечения, клинически значимые кровотечения, не относящиеся к категории «больших» и любые подтвержденные кровотечения) по сравнению с варфарином.

В группе эдоксабана 60 мг наблюдалось статистически значимое снижение риска больших кровотечений по сравнению с группой варфарина (2,75% и 3,43% в год соответственно) [ОР (95% ДИ): 0,80 (0,71, 0,91); р=0,0009]. Подобное преимущество наблюдалось в группе эдоксабана 60 мг по сравнению с группой варфарина в подгруппе пациентов с внутричерепными кровоизлияниями (ВЧК; включали первичный геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, эпи-/субдуральное кровоизлияние и ишемический инсульт с обширной геморрагической трансформацией) (0,39% и 0,85% в год соответственно) [ОР (95% ДИ): 0,47 (0.34, 0,63); р<0,0001]. Также в группе эдоксабана 60 мг по сравнению с группой варфарина отмечалось статистически значимое снижение частоты летальных кровотечений (0,21% и 0,38%) [ОР (95% ДИ): 0,55 (0,36, 0,84); р=0,0059 для превосходства], преимущественно вследствие снижения частоты летальных ВЧК [ОР (95% ДИ): 0,58 (0,35, 0,95); р=0,0312].

В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 у пациентов с ФПНЭ в подгруппах, выделенных на основании клиренса креатинина, оценивались большие, летальные и внутричерепные кровотечения. По мере увеличения клиренса креатинина наблюдалось снижение частоты больших, летальных и внутричерепных кровотечений, как в группе эдоксабана, так и в группе варфарина.

В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 отмечалось статистически значимое снижение частоты событий, входящих в комбинированную конечную точку (первый инсульт, СЭО, большое кровотечение или смерть от любых причин в зависимости от того, что наступало раньше; популяция mITT, весь период исследования) в пользу эдоксабана, ОР (95% ДИ): 0,89 (0,83, 0,96); р=0,0024, по данным сравнения терапевтической группы эдоксабана 60 мг с варфарином.

Терапия тромбоза глубоких вен (ТГВ), терапия тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

В рандомизированном, двойном слепом исследовании для подтверждения эффективности и безопасности эдоксабана при его применении для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (исследование Hokusai-VTE) 8292 пациента были рандомизированы в группу первоначальной терапии гепарином (эноксапарином или нефракционированным гепарином) с последующим переходом на эдоксабан в дозе 60 мг один раз в сутки или группу препарата сравнения (первоначальная терапия гепарином параллельно с варфарином с титрацией до целевого МНО 2,0-3,0, а затем переход на монотерапию варфарином). Длительность лечения составляла от 3 до 12 месяцев.

Первичная конечная точка эффективности представляла собой рецидив ВТЭ с клиническими проявлениями, что определялось как комбинированная конечная точка, включавшая рецидив ТГВ с клиническими проявлениями, нефатальную ТЭЛА с клиническими проявлениями и фатальную ТЭЛА у пациентов в течение 12 месяцев исследования. Вторичной конечной точкой эффективности была комбинированная клиническая конечная точка, включавшая рецидив ВТЭ и смерть вследствие любых причин.

Эдоксабан в дозе 30 мг один раз в сутки применялся у пациентов с одним или несколькими из следующих клинических факторов: умеренное нарушение функции почек (КлКр 30-50 мл/мин), масса тела ≤60 кг; сопутствующее применение определенных ингибиторов Р-гликопротеина.

В данном исследовании была продемонстрирована по крайней мере «не меньшая эффективность» эдоксабана по сравнению с варфарином в отношении первичной конечной точки эффективности, рецидивов ВТЭ, которые были зарегистрированы у 130 из 4118 пациентов (3,2%) в группе эдоксабана по сравнению со 146 из 4122 пациентов (3,5%) в группе варфарина [ОР (95% ДИ): 0,89 (0,70, 1,13); р<0,0001 для «не меньшей эффективности»]. У пациентов с ТЭЛА (с ТГВ или без него) рецидивы ВТЭ были зарегистрированы у 47 (2,8%) пациентов, получавших эдоксабан и у 65 (3,9%) пациентов, получавших варфарин [ОР (95% ДИ): 0,73 (0,50, 1,06)].

Среди пациентов со снижением дозы до 30 мг в сутки (преимущественно вследствие низкой массы тела или функции почек), у 15 (2,1%) участников из группы эдоксабана и у 22 (3,1%) участников из группы варфарина были зарегистрированы рецидивы ВТЭ [ОР (95% ДИ): 0,69 (0,36, 1,34)].

События вторичной комбинированной конечной точки, включавшей рецидив ВТЭ и общую смертность, были зарегистрированы у 138 участников (3,4%) в группе эдоксабана и 158 (3,9%) в группе варфарина [ОР (95% ДИ): 0,87 (0,70, 1,10)].

Результаты оценки эффективности в заданных основных подгруппах (со снижением дозы в необходимых случаях), включая возраст, массу тела, пол, состояние функции почек, в целом соответствовали основным результатам оценки эффективности в общей популяции, изучавшейся в этом исследовании.

Безопасность у пациентов с ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА) в исследовании Hokusai-VTE

Было выявлено статистически значимое снижение риска первичной конечной точки по безопасности при применении эдоксабана (клинически значимые кровотечения, включавшие большие кровотечения, или клинически значимые кровотечения, не относящиеся к категории «больших»), которые были зарегистрированы у 349 из 4118 пациентов (8,5%) в группе эдоксабана и у 423 из 4122 пациентов (10,3%) в группе варфарина [ОР (95% ДИ): 0,81 (0,71, 0,94); р=0,004]).

По данным анализа подгрупп среди пациентов со снижением дозы до 30 мг (вследствие массы тела ≤60 кг, умеренного нарушения функции почек или сопутствующего применения ингибиторов Р-гликопротеина), у 58 (7,9%) пациентов из группы эдоксабана, и у 92 (12,8%) пациентов из группы варфарина были зарегистрированы большие кровотечения или клинически значимые кровотечения, не относящиеся к категории «больших» [ОР (95% ДИ): 0,62 (0,44, 0,86)].

В исследовании Hokusai-VTE отношение рисков для событий общего показателя клинических результатов (рецидив ВТЭ, большое кровотечение или смерть вследствие любых причин; популяция mITT, весь период исследования) (95% ДИ) составило 1,00 (0,85, 1,18) при сравнении эдоксабана с варфарином.

Пациенты, которым показана кардиоверсия

Было проведено многоцентровое проспективное рандомизированное открытое клиническое исследование со слепой оценкой конечных точек (ENSURE-AF), в которое было включено 2199 пациентов (принимавшие пероральные антикоагулянты впервые или леченные ранее) с ФПНЭ, у которых была запланирована кардиоверсия. Целью исследования являлась оценка эффективности применения эдоксабана 60 мг один раз в сутки по сравнению с эноксапарином/варфарином для поддержания терапевтического МНО от 2,0 до 3,0 (рандомизация 1:1), средним временем поддержания терапевтического диапазона было 70,8%. При наличии одного или нескольких из перечисленных клинических факторов: умеренная почечная недостаточность (КлКр 30-50 мл/мин), низкая масса тела (≤60 кг), сопутствующая терапия определенными ингибиторами Р-гликопротеина – пациенты получали эдоксабан в суточной дозе 30 мг. У большинства пациентов в подгруппах, получавших эдоксабан и варфарин, была выполнена кардиоверсия (83,7% и 78,9% соответственно) или произошло самостоятельное восстановление ритма (6,6% и 8,6% соответственно). Были выполнены кардиоверсия с чреспищеводной эхокардиографией (в течение 3 дней после начала терапии) или традиционная кардиоверсия (после, как минимум, 21-дневной предшествующей терапии). Пациенты продолжали лечение в течение 28 дней после проведения кардиоверсии.

Первичная конечная точка эффективности представляла собой комбинированную конечную точку, включающую все инсульты, СЭО, смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, смерть вследствие инфаркта миокарда. Всего наблюдалось 5 событий (0,5%, 95% ДИ: 0,15%-1,06%) у пациентов в группе эдоксабана (N=1095) и 11 (1,0%, 95% ДИ: 0,50%-1,78%) событий в группе, принимавших варфарин (N= 1104); отношение шансов (ОШ) 0,46 (95% ДИ 0,12-1,43). Первичная конечная точка безопасности представляла собой комбинированную конечную точку, включающую большие кровотечения или клинически значимые кровотечения, не относящиеся к категории «больших». Всего наблюдалось 16 событий (1,5%, 95% ДИ: 0,86% – 2,42%) в группе пациентов, принимавших эдоксабан (N=1067) и 11 событий (1,0%, 95% ДИ: 0,51% – 1,81%) в группе пациентов, принимавших варфарин (N=1082); ОШ 1,48 (95% ДИ 0,64-3,55).

Это исследование продемонстрировало низкое число больших кровотечений и клинически значимых кровотечений, не относящихся к категории «больших», и тромбоэмболии в обеих группах лечения при кардиоверсии.

Фармакокинетика

Всасывание

Эдоксабан абсорбируется с достижением пиковой концентрации в плазме в течение 1-2 часов. Абсолютная биодоступность составляет около 62%. Прием пищи в различной степени повышает пиковую экспозицию, однако минимально влияет на общую экспозицию. Эдоксабан плохо растворим при pH 6,0 или выше. Совместное применение ингибиторов протонного насоса не оказывало существенного влияния на экспозицию эдоксабана.

Распределение

Кривая распределения является двухфазной. Объем распределения равен 107 (19,9) л (среднее значение [стандартное отклонение]).

Связывание с белками плазмы in vitro составляет около 55%. При приеме один раз в сутки не наблюдалось клинически значимого накопления эдоксабана (коэффициент накопления 1,14).

Равновесные концентрации достигаются в течение 3 дней.

Метаболизм

Основным соединением в плазме является неизмененный эдоксабан. Эдоксабан метаболизируется путем гидролиза (посредством карбоксилэстеразы 1), конъюгации или окисления CYP3A4/5 (<10%). У эдоксабана есть 3 активных метаболита; основной метаболит (М-4) образуется в результате гидролиза, он фармакологически активен, и его уровень у здоровых добровольцев составлял менее 10% от экспозиции исходного соединения. Экспозиция других метаболитов составляет менее 5%. Эдоксабан – субстрат эффлюксного транспортного белка Р-гликопротеина, однако он не является субстратом транспортных белков захвата, например, транспортного полипептида органических анионов ОАТР1В1, транспортеров органических анионов ОАТ1 или ОАТЗ, или транспортера органических катионов ОСТ2. Его активный метаболит является субстратом ОАТР1В1.

Выведение

У здоровых добровольцев общий клиренс составляет 22 (±3) л/ч; 50% препарата выводится почками (11 л/ч). Почками выводится около 35% введенной дозы. Оставшаяся часть выводится путем метаболизма и билиарной/ кишечной экскреции. Период полувыведения после перорального приема составляет 10-14 часов.

Линейность/нелинейность

У здоровых добровольцев эдоксабан продемонстрировал дозозависимую фармакокинетику в диапазоне доз от 15 до 60 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного анализа фармакокинетики в регистрационном исследовании III фазы у пациентов с ФПНЭ (ENGAGE AF-TIMI 48) возраст не обладал дополнительным клинически значимым эффектом на фармакокинетику эдоксабана после пересчета по отношению к функции почек и массе тела.

Пол

По результатам популяционного анализа фармакокинетики в регистрационном исследовании III фазы у пациентов с ФПНЭ (ENGAGE AF-TIMI 48) пол не обладал дополнительным клинически значимым эффектом на фармакокинетику эдоксабана после пересчета по отношению к массе тела.

Этническое происхождение

По данным популяционного анализа фармакокинетики в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48, значения пиковой и общей экспозиции у пациентов монголоидной расы и у пациентов других рас были сопоставимы.

Нарушение функции почек

Значения AUC (площадь под кривой «концентрация в плазме – время») у пациентов с легким (КлКр >50-80 мл/мин), умеренным (КлКр 30-50 мл/мин) и тяжелым (КлКр <30 мл/мин, но не на гемодиализе) нарушением функции почек были повышены на 32%, 74%, и 72% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается изменение профиля метаболитов и образуется большее количество активных метаболитов. Линейная корреляция между концентрацией эдоксабана в плазме и анти-ФХа активностью сохраняется независимо от функции почек.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на перитонеальном диализе, общая экспозиция была на 93% выше по сравнению со здоровыми добровольцами.

Результаты популяционного моделирования свидетельствуют о том, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) экспозиция практически в 2 раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Анти-ФХа активность в зависимости от КлКр

В таблице 1 представлена анти-ФХа активность при применении эдоксабана по двум показаниям с учетом клиренса креатинина.

Таблица 1
Анти-ФХа активность эдоксабана в зависимости от показателей клиренса креатинина

* Снижение дозы до 30 мг вследствие низкой массы тела ≤60 кг или сопутствующего применения определенных ингибиторов Р-гликопротеина
¹ «После приема» соответствует значению С_max (забор образцов крови через 1-3 часа после приема эдоксабана)
² «До приема очередной дозы препарата» соответствует значению C_min

Хотя при применении эдоксабана рутинный контроль не требуется, антикоагулянтный эффект можно оценивать при помощи калиброванного количественного анализа анти-ФХа активности, что может быть полезно в исключительных ситуациях, когда информация об экспозиции эдоксабана может помочь в принятии решений по выбору тактики лечения, например, при передозировке или при необходимости экстренного хирургического вмешательства (см. также раздел «Особые указания»).

Гемодиализ

4-часовой сеанс гемодиализа снижал общую экспозицию эдоксабана менее чем на 9%.

Нарушение функции печени

Параметры фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени были сопоставимы с показателями у соответствующих им по прочим параметрам здоровых участников из контрольной группы. Применение эдоксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Масса тела

По данным популяционного анализа фармакокинетики в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 у пациентов с ФПНЭ с низкой массой тела (медиана – 55 кг) значения С_max и AUC были выше на 40% и 13% соответственно, по сравнению с пациентами с высокой массой тела (медиана – 84 кг). В клинических исследованиях III фазы (при ФПНЭ и ВТЭ) пациентам с массой ≤60 кг снижали дозу эдоксабана на 50%, что обеспечивало сопоставимую эффективность и меньшую частоту кровотечений по сравнению с варфарином.

Показания к применению

Профилактика инсультов и системных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии (ФПНЭ) с одним или более факторами риска, такими как хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых пациентов.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в составе.
• Клинически значимые активные кровотечения.
• Состояния или нарушения, связанные со значительным риском развития больших кровотечений. Они могут включать имеющиеся или недавние язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечений, недавние травмы головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге или на глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, известное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значимые внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения.
• Неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия.
• Сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарином, далтепарином и пр.), производными гепарина (фондапаринуксом и пр.), пероральными антикоагулянтами (варфарином, дабигатраном, ривароксабаном, апиксабаном и др.), за исключением ситуаций перехода на другой пероральный антикоагулянт (см. раздел «Способ применения и дозы»), либо применения НФГ в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически значимым риском кровотечений.
• Возраст до 18 лет (опыт медицинского применения отсутствует).

С осторожностью

Препарат Ликсиана^® следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений, пациентов пожилого возраста при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой (АСК); у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени, или с повышением активности ферментов печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (ACT) >2 верхней границы нормы (ВГН) или повышением концентрации общего билирубина ≥1,5 ВГН; у пациентов с ФПНЭ и высоким клиренсом креатинина; при совместном применении с индукторами Р-гликопротеина.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные о применении эдоксабана у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Вследствие потенциальной репродуктивной токсичности, риска кровотечений, свойственного данному препарату, и данных о проникновении эдоксабана через плаценту, применение препарата Ликсиана^® противопоказано во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Применение препарата Ликсиана^® у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию, не рекомендуется.

Период грудного вскармливания

Безопасность и эффективность эдоксабана в период грудного вскармливания не установлена. Данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении эдоксабана в грудное молоко. Препарат Ликсиана^® противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии препаратом Ликсиана^®, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу антикоакулянтной терапии для женщины.

Фертильность

Специальных исследований по оценке влияния эдоксабана на фертильность у людей не проводилось. В исследовании влияния на фертильность самцов и самок крыс никаких эффектов не отмечено.

Способ применения и дозы

Пероральный прием.

Препарат Ликсиана^® можно принимать независимо от приема пищи.

Профилактика инсультов и системных эмболических осложнений

Рекомендуемая доза составляет 60 мг эдоксабана один раз в сутки.

У пациентов с ФПНЭ терапию эдоксабаном следует продолжать на протяжении длительного периода времени.

Терапия и профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ): терапия ТГВ и ТЭЛА, профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Рекомендуемая доза эдоксабана составляет 60 мг один раз в сутки после первоначального введения парентеральных антикоагулянтов в течение, по крайней мере, 5 дней (см. раздел «Фармакодинамика»). Эдоксабан и первоначальный парентеральный антикоагулянт не следует применять одновременно.

Длительность применения препарата для лечения ТГВ и ТЭЛА (венозных тромбоэмболических осложнений, ВТЭ) и профилактики рецидивов ВТЭ должна подбираться индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска кровотечений (см. раздел «Особые указания»). При преходящих факторах риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация) лечение проводится на протяжении короткого периода времени (не менее 3 месяцев), в то время как при постоянных факторах риска либо идиопатическом ТГВ или ТЭЛА предполагается более продолжительная терапия.

В следующих ситуациях у пациентов с ФПНЭ и ВТЭ рекомендуемая доза эдоксабана составляет 30 мг один раз в сутки:

• Умеренное или тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина [КлКр] 15-50 мл/мин)
• Низкая масса тела (≤60 кг)
• Сопутствующая терапия следующими ингибиторами Р-гликопротеина: циклоспорином, дронедароном, эритромицином или кетоконазолом.

Таблица 2
Краткая информация о дозировках при ФПНЭ и ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА)

Пропуск дозы

В случае пропуска приема препарата Ликсиана^® необходимо немедленно принять пропущенную дозу, а затем продолжать терапию со следующего дня в рекомендуемом режиме (один раз в сутки). Не следует принимать двойную дозу в течение одного дня с целью восполнения пропущенной дозы.

Переход с другой антикоагулянтной терапии на лекарственный препарат Ликсиана^® и наоборот

У пациентов с ФПНЭ и ВТЭ крайне важна непрерывная антикоагулянтная терапия. Возможны ситуации, требующие изменения антикоагулянтной терапии (таблица 3).

Таблица 3
Переход на другой вариант терапии

Особые группы пациентов

Оценка функции почек

• До начала терапии препаратом Ликсиана^® у всех пациентов следует оценить функцию почек на основании клиренса креатинина (КлКр) с целью исключить пациентов с терминальной стадией заболевания почек (КлКр <15 мл/мин), это позволит назначить правильную дозу препарата Ликсиана^® пациентам с КлКр 15-50 мл/мин (30 мг один раз в сутки), пациентам с КлКр >50 мл/мин (60 мг один раз в сутки), а также принять решение о необходимости назначения препарата Ликсиана^® пациентам с повышенным клиренсом креатинина (см. раздел «Особые указания»).
• Функцию почек следует также оценивать при подозрении на ее ухудшение в процессе лечения (например, при развитии гиповолемии, обезвоживания, а также при сопутствующем применении определенных лекарственных препаратов).

Для оценки функции почек (КлКр, мл/мин) во время клинической разработки препарата Ликсиана^® использовался метод Кокрофта-Голта с расчетом по формуле:

Данный метод рекомендуется использовать при оценке КлКр до начала и во время терапии препаратом Ликсиана^®.

Нарушение функции почек

У пациентов с незначительным нарушением функции почек (КлКр >50-80 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Ликсиана^® составляет 60 мг один раз в сутки.

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (КлКр 15-50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Ликсиана^® составляет 30 мг один раз в сутки.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (КлКр <15 мл/мин) или находящихся на диализе, применение препарата Ликсиана^® не рекомендуется (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Препарат Ликсиана^® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском кровотечений (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат Ликсиана^® не рекомендуется применять у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени рекомендуемая доза препарата Ликсиана^® составляет 60 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Препарат Ликсиана^® следует применять с осторожностью при легком и умеренном нарушении функции печени (см. раздел «Особые указания»).

В клинические исследования не включали пациентов с повышением активности ферментов печени (АЛТ или ACT >2 ВГН) или повышением концентрации общего билирубина ≥1,5 ВГН. Таким образом, при применении препарата Ликсиана^® у этой популяции пациентов необходимо соблюдать осторожность (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»). До начала терапии препаратом Ликсиана^® следует провести анализ биохимических показателей функции печени.

Масса тела

У пациентов с массой тела ≤60 кг рекомендуемая доза препарата Ликсиана^® составляет 30 мг раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Снижения дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пол

Снижение дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Совместное применение препарата Ликсиана^® с ингибиторами Р-гликопротеина

У пациентов, одновременно принимающих препарат Ликсиана^® и следующие ингибиторы Р-гликопротеина: циклоспорин, дронедарон, эритромицин или кетоконазол, рекомендуемая доза препарата Ликсиана^® составляет 30 мг один раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При сопутствующем применении амиодарона, хинидина или верапамила снижения дозы не требуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение препарата Ликсиана^® с другими ингибиторами Р-гликопротеина, включая ингибиторы протеазы ВИЧ, не изучалось.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Ликсиана^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Пациенты, которым показана кардиоверсия

Терапия лекарственным препаратом Ликсиана^® может быть начата или продолжена у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия.

При проведении кардиоверсии с чреспищеводной эхокардиографией у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, терапия лекарственным препаратом Ликсиана^® должна начинаться не менее, чем за 2 часа до проведения кардиоверсии для обеспечения должного антикоагулянтного эффекта (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). В день процедуры кардиоверсия должна быть выполнена не позднее чем через 12 часов после приема препарата Ликсиана^®.

Для всех пациентов, проходящих кардиоверсию: перед кардиоверсией необходимо удостовериться, что пациент принимал препарат Ликсиана^® в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Решение о начале терапии и ее продолжительности должно быть принято в соответствии с существующими руководствами по антикоагулянтной терапии у пациентов с кардиоверсией.

Побочное действие

Краткий обзор профиля безопасности

Безопасность эдоксабана оценивалась в двух исследованиях III фазы (21 105 пациентов с ФПНЭ в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48) и 8292 пациентов с ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА) в исследовании Hokusai-VTE), а также на пострегистрационном этапе.

Наиболее частые нежелательные реакции включали носовые кровотечения (7,7%), гематурию (6,9%) и анемию (5,3%).

Возможно развитие кровотечений любой локализации, они могут быть тяжелыми и даже смертельными (см. раздел «Особые указания»).

Список побочных реакций приведен в таблице 4.

Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации (классификация ВОЗ по частоте развития): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Таблица 4
Перечень нежелательных реакций

¹ Частота сообщений основана на популяции женщин, участвовавших в клинических исследованиях. Вагинальные кровотечения обычно регистрировались у женщин младше 50 лет, в то время как у пациенток старше 50 лет они встречались нечасто.

Описание некоторых нежелательных реакций

Механизм действия препарата Ликсиана^® определяет возможное повышение риска скрытых или явных кровотечений из любой ткани или органа, которые способны привести к развитию постгеморрагической анемии. Жалобы, симптомы и степень тяжести (включая летальный исход) варьируются в зависимости от локализации и степени (или объема) кровотечений и/или анемии (см. раздел «Передозировка»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, урогенитальное кровотечение) и анемия чаще наблюдались у пациентов, получавших длительную терапию эдоксабаном по сравнению с пациентами, получавшими АВК. Таким образом, помимо тщательного клинического наблюдения, с целью выявления скрытых кровотечений при необходимости можно проводить лабораторные исследования гемоглобина/гематокрита. Риск кровотечений может быть повышен в определенных группах пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующую терапию, влияющую на гемостаз (см. информацию о риске кровотечений в разделе «Особые указания»). Возможно увеличение интенсивности и/или длительности менструальных кровотечений. Проявления геморрагических осложнений могут включать слабость, бледность, головокружение, головную боль, отечность неясной этиологии, одышку, а также шок неясной этиологии.

При применении препарата Ликсиана^® зарегистрированы известные осложнения, связанные с тяжелыми кровотечениями, например, компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию, необходимо учитывать возможность кровотечений.

Передозировка

Передозировка эдоксабана может привести к развитию кровотечений. В настоящее время имеется очень ограниченный объем данных по случаям передозировки.

Специфичный антидот, позволяющий нейтрализовать фармакодинамический эффект эдоксабана, неизвестен.

Для снижения абсорбции после передозировки эдоксабана на ранних этапах возможен прием активированного угля. Эта рекомендация основана на стандартной терапии передозировки лекарственными препаратами, а также на данных по аналогичным препаратам, поскольку при проведении клинических исследований эдоксабана не изучалось использование активированного угля для уменьшения абсорбции эдоксабана.

Тактика ведения пациентов с кровотечениями

В случае возникновения геморрагических осложнений у пациентов, получающих эдоксабан, необходимо отложить прием следующей дозы эдоксабана, либо отменить препарат (в зависимости от ситуации). Период полу выведения эдоксабана составляет около 10-14 часов (см. раздел «Фармакокинетика»). Тактика ведения пациентов должна подбираться индивидуально в зависимости от тяжести и локализации кровотечений. Может проводиться соответствующая симптоматическая терапия, например, механическая компрессия (в частности, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечений, восполнение жидкости и гемодинамическая поддержка, препараты крови (эритроцитная масса или свежезамороженная плазма в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) либо тромбоцитарная масса.

У пациентов с угрожающим жизни кровотечением, которое не удается контролировать при помощи трансфузии или гемостаза, возможно применение 4-факторного концентрата протромбинового комплекса (КПК) в дозе 50 МЕ/кг, который нейтрализовал эффекты препарата Ликсиана^® в течение 30 минут после завершения инфузии.

Также возможно применение рекомбинантного фактора VIIa (р-ФVIIa). Тем не менее, в настоящее время имеется лишь ограниченный опыт клинического применения этого препарата у пациентов, получавших эдоксабан.

При тяжелых кровотечениях следует рассмотреть возможность консультации врача-гематолога.

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не влияют на антикоагулянтную активность эдоксабана.

В настоящее время отсутствует опыт применения антифибринолитических препаратов (транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты) у пациентов, получающих эдоксабан. На данный момент отсутствует опыт использования системных гемостатиков (десмопрессин, апротинин) и нет научного обоснования их возможного положительного эффекта у пациентов, получающих эдоксабан. Вследствие высокого связывания эдоксабана с белками плазмы, выведение этого препарата при помощи диализа маловероятно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эдоксабан преимущественно абсорбируется в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Таким образом, препараты или заболевания, ускоряющие опорожнение желудка и усиливающие моторику кишечника, потенциально способны снизить растворение и абсорбцию эдоксабана.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Эдоксабан является субстратом эффлюксного транспортного белка Р-гликопротеина. В исследованиях фармакокинетики совместное применение эдоксабана с другими ингибиторами Р-гликопротеина (циклоспорином, дронедароном, эритромицином, кетоконазолом, хинидином или верапамилом) приводило к повышению концентраций эдоксабана в плазме.

При совместном применении эдоксабана с циклоспорином, дронедароном, эритромицином, или кетоконазолом требуется снижение дозы до 30 мг один раз в сутки для пациентов с ФПНЭ и ВТЭ.

Согласно имеющимся клиническим данным, при совместном применении с хинидином, верапамилом или амиодароном снижения дозы эдоксабана не требуется.

Применение эдоксабана с другими ингибиторами Р-гликопротеина, включая ингибиторы протеазы ВИЧ, не изучалось.

При совместном применении с перечисленными ниже ингибиторами Р-гликопротеина препарат Ликсиана^® требуется принимать в дозе 30 мг раз в сутки:

• Циклоспорин: в результате однократного приема циклоспорина в дозе 500 мг с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг отмечалось увеличение AUC и С_max эдоксабана на 73% и 74% соответственно.
• Дронедарон: при приеме дронедарона в дозе 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 5-й день отмечалось увеличение AUC и С_max эдоксабана на 85% и 46% соответственно.
• Эритромицин: при приеме эритромицина в дозе 500 мг 4 раза в сутки в течение 8 дней в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 7-й день отмечалось увеличение AUC и С_max эдоксабана на 85% и 68% соответственно.
• Кетоконазол: при приеме кетоконазола в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 7 дней в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 4-й день отмечалось увеличение AUC и С_max эдоксабана на 87% и 89% соответственно.

При совместном применении с перечисленными ниже ингибиторами Р-гликопротеина рекомендуемая доза препарата Ликсиана^® составляет 60 мг один раз в сутки:

• Хинидин: при приеме хинидина в дозе 300 мг один раз в сутки на 1-й и 4-й день и три раза в сутки на 2-й и 3-й день в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 3-й день отмечалось увеличение AUC_24ч и С_max эдоксабана на 77% и 85% соответственно.
• Верапамил: при приеме верапамила в дозе 240 мг один раз в сутки в течение 11 дней в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 10-й день отмечалось увеличение AUC и С_max эдоксабана приблизительно на 53%.
• Амиодарон: при совместном применении амиодарона в дозе 400 мг один раз в сутки с эдоксабаном 60 мг один раз в сутки наблюдалось увеличение AUC и С_max на 40% и 66% соответственно. Данные изменения не были расценены как клинически значимые. В исследовании ENGAGE AF-TIM1 48 у пациентов с ФПНЭ результаты оценки эффективности и безопасности были сходными независимо от сопутствующего применения амиодарона.

Индукторы Р-гликопротеина

Совместное применение эдоксабана с индуктором Р-гликопротеина рифампицином приводило к снижению среднего значения AUC эдоксабана и уменьшению периода полувыведения с потенциальным снижением его фармакодинамических эффектов. Совместное применение эдоксабана с другими индукторами Р-гликопротеина (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) может приводить к снижению концентраций эдоксабана в плазме. Необходимо соблюдать осторожность при применении эдоксабана с индукторами Р-гликопротеина.

Субстраты Р-гликопротеина

Дигоксин: при приеме эдоксабана в дозе 60 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с приемом дигоксина в дозе 0,25 мг 2 раза в сутки (на 8-й и 9-й день) и 0,25 мг 1 раз в сутки (с 10-го по 14-й день) наблюдалось повышение С_max эдоксабана на 17% без значимого эффекта в отношении AUC или почечного клиренса в равновесном состоянии. Значения С_max и AUC дигоксина увеличивались приблизительно на 28% и 7% соответственно. Данные изменения не были расценены как клинически значимые. При совместном применении лекарственного препарата Ликсиана^® с дигоксином никакой коррекции дозы не требуется.

Антикоагулянты, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗС/ИОЗСН)

Антикоагулянты: совместное применение эдоксабана с другими антикоагулянтами противопоказано вследствие повышенного риска кровотечений (см. раздел «Противопоказания»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК): при совместном применении АСК (100 мг или 325 мг) с эдоксабаном наблюдалось увеличение времени кровотечения по сравнению с приемом каждого из этих препаратов по отдельности. При одновременном применении эдоксабана с высокими дозами АСК (325 мг) наблюдалось увеличение равновесных значений С_max и AUC эдоксабана на 35% и 32% соответственно. Длительное применение АСК в высоких дозах (325 мг) в сочетании с эдоксабаном не рекомендуется. Сопутствующую терапию АСК в дозах выше 100 мг следует проводить только под медицинским наблюдением.

В клинических исследованиях допускалось одновременное применение АСК (в низких дозах ≤100 мг) и других антиагрегантов, включая тиенопиридины: при этом отмечалось приблизительно двукратное увеличение частоты больших кровотечений по сравнению с монотерапией; выраженность данного эффекта была сходной в группах эдоксабана и варфарина (см. раздел «Особые указания»). Сопутствующее применение АСК в низких дозах (≤100 мг) не влияло на пиковую или общую экспозицию эдоксабана после однократного приема или в равновесном состоянии. Эдоксабан можно принимать в сочетании с низкими дозами АСК (≤100 мг/сут).

Антиагреганты: в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 допускалось сопутствующее применение тиенопиридинов (например, клопидогрела) в виде монотерапии. Это приводило к увеличению частоты клинически значимых кровотечений, хотя риск кровотечений у пациентов, получавших эдоксабан, был ниже, чем у пациентов из группы варфарина (см. раздел «Особые указания»).

Имеется очень ограниченный объем данных по применению эдоксабана в сочетании с двойной антиагрегантной терапией или фибринолитиками.

НПВП: при совместном применении напроксена и эдоксабана наблюдалось увеличение времени кровотечения по сравнению с приемом каждого из этих препаратов по отдельности. Напроксен не влиял на С_max и AUC эдоксабана. В клинических исследованиях сопутствующее применение НПВП приводило к увеличению частоты клинически значимых кровотечений. Длительное применение НПВП в сочетании с эдоксабаном не рекомендуется.

СИОЗС/ИОЗСН: как и в случае с другими антикоагулянтами, совместное применение эдоксабана с СИОЗС/ИОЗСН может приводить к повышению риска кровотечений вследствие их воздействия на тромбоциты (см. раздел «Особые указания»).

Влияние эдоксабана на другие лекарственные препараты

Эдоксабан повышал С_max совместно применяемого дигоксина на 28%; тем не менее, влияние на AUC отсутствовало. Эдоксабан не влиял на С_max и AUC хинидина.

Эдоксабан снижал значения С_max и AUC совместно применяемого верапамила на 14% и 16% соответственно.

Особые указания

Препарат Ликсиана^® в дозе 15 мг не показан к применению в виде монотерапии, поскольку это может привести к снижению эффективности. Его можно применять только в процессе перехода с препарата Ликсиана^® в дозе 30 мг (у пациентов с одним или несколькими клиническими факторами повышения экспозиции, см. таблицу 2) на АВК параллельно с приемом подходящей дозы АВК (см. таблицу 3, раздел «Способ применения и дозы»).

Риск геморрагических осложнений

Эдоксабан повышает риск кровотечений; при его применении возможно развитие серьезных кровотечений, потенциально способных привести к смерти. Препарат Ликсиана^®, как и другие антикоагулянты, рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений. При развитии тяжелого кровотечения препарат Ликсиана^® необходимо отменить (см. разделы «Побочное действие» и «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения в области слизистых оболочек (например, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, урогенитальное кровотечение) и анемия отмечались более часто у пациентов, получавших длительную терапию эдоксабаном, по сравнению с пациентами, получавшими АВК. Таким образом, помимо тщательного клинического наблюдения, при необходимости можно проводить лабораторные анализы для определения гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений.

Перечисленные ниже подгруппы пациентов имеют повышенный риск кровотечений. После начала лечения за этими пациентами необходимо тщательно наблюдать с целью выявления признаков или симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочное действие»). В случае необъяснимого снижения гемоглобина или артериального давления требуется искать источник кровотечения.

Достоверный мониторинг антикоагулянтного действия эдоксабана невозможен при помощи стандартных лабораторных анализов. В настоящее время отсутствует какой-либо специфичный препарат, позволяющий устранить антикоагулянтный эффект эдоксабана (см. раздел «Передозировка»).

Гемодиализ не оказывает существенного влияния на клиренс (выведение) эдоксабана (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

При совместном применении препарата Ликсиана^® с ацетилсалициловой кислотой (АСК) у пожилых пациентов необходимо соблюдать осторожность в связи с потенциально более высоким риском кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нарушение функции почек

Значения AUC (площадь под кривой «концентрация в плазме – время») у пациентов с легким (КлКр >50-80 мл/мин), умеренным (КлКр 30-50 мл/мин) и тяжелым (КлКр <30 мл/мин, но не на гемодиализе) нарушением функции почек повышались на 32%, 74%, и 72% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рекомендации по снижению дозы представлены в разделе «Способ применения и дозы»).

Пациентам с терминальной стадией заболевания почек, или находящихся на диализе, применение препарата Ликсиана^® не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Функция почек у пациентов с ФПНЭ

При применении эдоксабана отмечена тенденция к снижению эффективности на фоне повышения клиренса креатинина по сравнению с надлежащим образом контролируемой терапией варфарином (см. раздел «Фармакодинамика»). Таким образом, эдоксабан следует применять у пациентов с ФПНЭ и высоким клиренсом креатинина только после взвешенной оценки риска тромбоэмболических и геморрагических осложнений в каждом конкретном случае.

Оценка функции почек: следует определять клиренс креатинина в начале лечения у всех пациентов и далее – по клиническим показаниям (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Препарат Ликсиана^® не рекомендуется применять у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени препарат Ликсиана^® следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клинические исследования не включали пациентов с повышением активности ферментов печени (АЛТ или ACT >2 ВГН) или повышением концентрации общего билирубина ≥1,5 ВГН. Таким образом, при применении препарата Ликсиана^® в этой популяции пациентов необходимо соблюдать осторожность (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). До начала терапии препаратом Ликсиана^® следует провести анализ биохимических показателей функции печени. У пациентов, принимающих препарат Ликсиана^® более 1 года, рекомендуется периодически контролировать показатели функции печени.

Приостановка терапии перед хирургическим вмешательством и другими процедурами

Прием антикоагулянтов должен быть прекращен в случае необходимости проведения хирургических и других вмешательств с целью снижения риска кровотечений. В этом случае прием препарата Ликсиана^® следует прекратить как можно скорее (рекомендуется как минимум за 24 часа до процедуры).

При принятии решения о возможности отложить процедуру до истечения 24 часов с момента приема последней дозы препарата Ликсиана^® следует оценить риск кровотечений относительно необходимости экстренного вмешательства. После выполнения хирургической или иной процедуры прием препарата Ликсиана^® следует возобновить сразу после достижения адекватного гемостаза; необходимо учитывать, что время до наступления антикоагулянтного терапевтического эффекта эдоксабана составляет 1-2 часа. Если во время или после хирургического вмешательства невозможен прием пероральных лекарственных препаратов, следует рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта с последующим переходом на пероральный прием препарата Ликсиана^® один раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз

Одновременное применение препаратов, влияющих на гемостаз, может повысить риск кровотечений. Подобные препараты включают ацетилсалициловую кислоту (АСК), ингибиторы тромбоцитарных рецепторов P2Y12, другие антиагрегантные препараты, фибринолитики, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН) и постоянно принимаемые нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Протезированные клапаны сердца и умеренный или тяжелый митральный стеноз

Применение эдоксабана не изучалось у пациентов с механическими клапанами сердца, у пациентов в течение первых 3 месяцев после имплантации биопротезов клапанов сердца (с фибрилляцией предсердий или без нее), а также у пациентов с умеренным или тяжелым митральным стенозом. Поэтому применение эдоксабана у таких пациентов не рекомендуется.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА и пациенты, которым требуется тромболизис или легочная эмболэктомия

Препарат Ликсиана^® не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у гемодинамически нестабильных пациентов с ТЭЛА, а также у пациентов с ТЭЛА, которым может потребоваться тромболизис или эмболэктомия из легочных артерий, поскольку в этих клинических ситуациях безопасность и эффективность эдоксабана не изучалась.

Пациенты с активными злокачественными новообразованиями

Эффективность и безопасность эдоксабана для лечения и/или профилактики ВТЭ у пациентов с активными злокачественными новообразованиями не изучалась.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая эдоксабан, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе и диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, для пациентов с позитивностью трех типов антифосфолипидных антител (волчаночного антикоагулянта, антикардиолипиновых антител и антител к β2-гликопротеину I) терапия пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связана с увеличением частоты рецидивов тромбоза по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Лабораторные показатели свертывания крови

Хотя при применении эдоксабана не требуется какой-либо рутинный мониторинг, антикоагулянтный эффект можно оценивать с помощью калиброванного количественного анализа анти-ФХа активности (активности против фактора свертывания Ха), что может помочь в принятии решений в конкретных ситуациях, например, при передозировке или необходимости экстренного хирургического вмешательства (см. также раздел «Фармакокинетика»).

В результате ингибирования фактора Ха (ФХа) эдоксабан увеличивает показатели стандартных тестов свертываемости, например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей свертывания при применении терапевтических доз невелики, очень вариабельны и, таким образом, они не обладают достаточной ценностью для мониторинга антикоагулянтного эффекта эдоксабана.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Ликсиана^® не оказывает или не оказывает значимого влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг, 30 мг, 60 мг.

По 14 таблеток в блистер из пленки поливинилхлоридной и алюминиевой фольги (ПВХ/Ал).

По 1 блистеру с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную (для дозировки 15 мг).

По 1, 2 или 7 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную (для дозировок 30 мг и 60 мг).

Упаковка для стационаров:

По 14 таблеток в блистер из пленки поливинилхлоридной и алюминиевой фольги (ПВХ/Ал). По 1 блистеру с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную (для дозировки 15 мг).

По 1, 2 или 7 блистеров с равным количеством инструкций по медицинскому применению в пачку картонную (для дозировок 30 мг и 60 мг).

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:

АО «Сервье», Россия
125196, г. Москва, ул. Лесная, дом 7, этаж 7/8/9.

Производство готовой лекарственной формы:

Даиичи Санкио Еуроп ГмбХ, Германия.

Расфасовано/упаковано:

ООО «СЕРВЬЕ РУС», Россия

Выпускающий контроль качества:

ООО «СЕРВЬЕ РУС», Россия
108828, г. Москва, поселение Краснопахорское, квартал 158, владение 2, стр. 1.

По всем вопросам обращаться в АО «Сервье»:

125196, г. Москва, ул. Лесная, дом 7, этаж 7/8/9.

Комментарии