Леналидомид-ТЛ - инструкция по применению
См. откуда получены инструкции МЕДИ РУ
Регистрационный номер
ЛП-004745
Торговое наименование препарата
Леналидомид-ТЛ
Международное непатентованное наименование
Леналидомид
Лекарственная форма
капсулы
Состав
Состав на одну капсулу
Действующее вещество: леналидомид - 5,0 мг, 10,0 мг, 15,0 мг или 25,0 мг
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный
Состав твердых желатиновых капсул
Для дозировки 5 мг: твердая желатиновая капсула № 3 [корпус: титана диоксид, желатин; крышка: краситель азорубин [Е122], желатин]
Для дозировки 10 мг: твердая желатиновая капсула № 1 [корпус: титана диоксид, желатин; крышка: краситель азорубин [Е122], желатин]
Для дозировки 15 мг: твердая желатиновая капсула № 1 [корпус: титана диоксид, желатин; крышка: титана диоксид, желатин]
Для дозировки 25 мг: твердая желатиновая капсула № 0 [корпус: титана диоксид, желатин; крышка: титана диоксид, желатин]
Описание
Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом белого цвета и крышкой красного цвета. Капсулы содержат порошок от белого до светло-желтого цвета.
Капсулы 10 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом белого цвета и крышкой красного цвета. Капсулы содержат порошок от белого до светло-желтого цвета.
Капсулы 15 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом и крышкой белого цвета. Капсулы содержат порошок от белого до светло-желтого цвета.
Капсулы 25 мг: твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом и крышкой белого цвета. Капсулы содержат порошок от белого до светло-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессивное средство
Код АТХ
L04AX04
Фармакодинамика:
Механизм действия
Леналидомид обладает антинеопластическими, антиангиогенными, проэритропоэтическими и иммуномодулирующими свойствами.
Леналидомид ингибирует пролиферацию определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ) и гематопоэтические опухолевые клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает опосредованный Т-лимфоцитами и клетками - естественными киллерами иммунитет, увеличивает число естественных киллеров (Т-клеток), подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина СD34+-стволовыми гемопоэтическими клетками и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-6) моноцитами.
Леналидомид изучали в 2 исследованиях III фазы при впервые диагностированной ММ и в 2 исследованиях III фазы при рецидивах рефрактерной ММ.
Фармакокинетика:
Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм - S (-) и R (+) - с суммарным оптическим вращением, равным нулю.
Абсорбция
После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 ч после однократного приема.
Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер.
Максимальная концентрация (Сmах) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению).
Леналидомид можно принимать независимо от приема пищи.
Сmах и AUC повышаются пропорционально принятой дозе как при однократном, так и при повторном приеме препарата.
По данным Сmах и AUC, экспозиция леналидомида у пациентов с ММ выше, чем у здоровых добровольцев-мужчин, что объясняется более низким отношением клиренса к биодоступной фракции препарата у пациентов с ММ по сравнению со здоровыми добровольцами.
Распределение
In vitro связывание 14С-леналидомида с белками плазмы пациентов с ММ и здоровых добровольцев составляло 23 и 29% соответственно.
Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг/сут, но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата.
Метаболизм и выведение
Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, маловероятны.
Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1.
Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.
По данным исследований in vitro, леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) ОАТ1 и ОАТ3, полипептида - переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчиков органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка-переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein) MATE1 и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.
Неизвестно, проявляет ли леналидомид ингибиторные свойства в отношении энергозависимых переносчиков BSEP (Bile Salt Export Pump, насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3 или ОСТ2 in vivo, при том что ингибиторного действия in vitro в концентрациях до 20 мкмоль у него не отмечалось.
Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет в некоторой степени активный характер.
При приеме в рекомендованных дозах (5-25 мг/сут) период полувыведения препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с ММ.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пожилые пациенты
Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функции почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.
Почечная недостаточность
У пациентов с нормальной функцией почек и с нарушением функции почек Сmах не различается. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) <50 мл/мин сопровождается повышением AUC.
Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести.
Период полувыведения леналидомида повышался с примерно 3,5 ч (у пациентов с КК >50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с КК <50 мл/мин).
Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа.
Рекомендации по изменению дозы леналидомида у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе "Способ применения и дозы".
Печеночная недостаточность
Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин > 1 и <1,5 х ВГН (верхняя граница нормы) или ACT > ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено.
Другие внутренние факторы
Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.
Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет.
Доклинические данные по безопасности
По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь у грызунов составляли > 2000 мг/кг/сут. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла <75 мг/кг/сут, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека исходя из значения AUC.
Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря массы тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, атрофия лимфатической системы и костного мозга).
Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы.
Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC.
В исследованиях мутагенности in vitro не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне.
Показания:
- Для лечения взрослых пациентов с ранее не леченой множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
- В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили по меньшей мере одну линию терапии.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности (см. раздел "Особые указания").
- Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе "Особые указания".
- Детский возраст (по соображениям безопасности).
С осторожностью:
- У пожилых пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. также раздел "Способ применения и дозы"), а также у пациентов, имеющих тромбоз глубоких вен (в том числе в анамнезе).
- При совместном приеме с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией (см. также разделы "Побочное действие" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
- У пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы-галактозы, так как леналидомид содержит лактозу.
Беременность и лактация:
Беременность
Леналидомид - структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода.
У обезьян леналидомид вызывал пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида. Если леналидомид применяется во время беременности, риск развития врожденных дефектов плода очень высок (см. раздел "Противопоказания").
Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-специалисту, имеющему опыт наблюдения беременных женщин, для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу - специалисту в области тератологии для осмотра и клинических рекомендаций.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.
Фертильность
Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали терапевтические дозы для человека (25 мг и 10 мг) приблизительно в 200-500 раз в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.
Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4,0 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности.
Способ применения и дозы:
Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта.
Леналидомид предназначен только для приема внутрь.
Капсулы, содержащие леналидомид, нельзя открывать, разламывать или разжевывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой.
Впервые диагностированная ММ
Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация стволовых гемопоэтических клеток (ТГСК)
Не следует начинать терапию леналидомидом, если абсолютное число нейтрофилов <1,0 х 109/л и/или число тромбоцитов <50 х 109/л.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг 1 раз в день внутрь с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг 1 раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22-й дни повторных 28-дневных циклов.
Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.
Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел "Особые указания"). Для пациентов в возрасте 75 лет и старше начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/сут в 1, 8, 15 и 22-й дни каждого 28-дневного цикла лечения. Рекомендуемая доза леналидомида для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести составляет 10 мг 1 раз в день.
Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления
Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3-й и 4-й степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.
Пошаговое снижение дозы
|
|
Леналидомид |
Дексаметазон |
|
Начальная доза |
25 мг |
40 мг |
|
Доза 1-го уровня |
20 мг |
20 мг |
|
Доза 2-го уровня |
15 мг |
12 мг |
|
Доза 3-го уровня |
10 мг |
8 мг |
|
Доза 4-го уровня |
5 мг |
4 мг |
Тромбоцитопения
|
Количество тромбоцитов |
Рекомендации |
|
Снизилось до <25 х 109/л |
Прекратить лечение леналидомидом до конца циклаа |
|
Восстановилось до ≥50 х 109/л |
Возобновить лечение в меньшей дозе (в следующем цикле снизить дозу на один уровень) |
а Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на > 15-й день цикла, лечение леналидомидом будет прервано по крайней мере на оставшийся период текущего 28-дневного цикла.
Нейтропения
|
Количество нейтрофилов |
Рекомендации |
|
Первое снижение до < 0,5 х 109/л |
Остановить лечение леналидомидом |
|
Восстановилось до ≥ 1,0 х109/л и нейтропеиия - единственное проявление токсичности |
Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе 1 раз в день |
|
Восстановилось до ≥ 0,5 х 109/л и наблюдаются другие дозозависимые виды гематологической токсичности помимо нейтропении |
Возобновить лечение леналидомидом в дозе 1 -го уровня 1 раз в сутки |
|
Каждое последующее снижение < 0,5 х 109/л |
Остановить лечение леналидомидом |
|
Восстановилось до ≥ 0,5 х 109/л |
Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня дозы 1 раз в сутки |
В случае развития нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.
Если доза леналидомида была снижена вследствие развития гематологической ДЛТ, в последующем она может быть увеличена (вплоть до начальной дозы) по усмотрению лечащего врача, если продолжение терапии леналидомидом/дексаметазоном привело к улучшению функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение не менее 2 последующих циклов, а также абсолютное число нейтрофилов ≥1,5 х 109/л и количество тромбоцитов ≥100 х 109/л в начале нового цикла при текущем режиме дозирования).
Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей монотерапией у пациентов, которым не показана ТГСК
Не следует начинать терапию леналидомидом, если абсолютное число нейтрофилов <1,5 х 109/л и/или число тромбоцитов <75 х 109/л.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг 1 раз в день внутрь с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), мелфалана - 0,18 мг/кг и преднизолона - 2 мг/кг внутрь на 1-4-й дни повторных 28- дневных циклов.
Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом в дозе 10 мг 1 раз в день внутрь с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания. Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел "Особые указания").
Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления
Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии тромбоцитопении, нейтропении или других видов токсичности 3-й и 4-й степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.
Пошаговое снижение дозы
|
|
Леналидомид |
Мелфалан |
Преднизолон |
|
Начальная доза |
10,0 мга |
0,18 мг/кг |
2,0 мг/кг |
|
Доза 1-го уровня |
5,0 мг |
0,10 мг/кг |
0,5 мг/кг |
а Если нейтропения является единственным проявлением токсичности, следует добавить к терапии колониестимулирующий фактор (G-КСФ) и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе.
Тромбоцитопения
|
Количество тромбоцитов |
Рекомендации |
|
Снизилось до <25 х 109/л |
Приостановить лечение |
|
Восстановилось до ≥25 х 109/л |
Возобновить лечение леналидомидом и мелфаланом в дозе 1 -го уровня |
|
Для каждого последующего снижения <30 х 109/л |
Приостановить лечение леналидомидом |
|
Восстановилось до ≥ 30 х 109/л |
Возобновить лечение леналидомидом в дозе 1-го уровня 1 раз в день |
Нейтропения
|
Количество нейтрофилов |
Рекомендации |
|
Первое снижение до <0,5 х 109/ла |
Остановить лечение леналидомидом |
|
Восстановилось до ≥ 0,5 х 109/л и нейтропения - единственное проявление токсичности |
Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе 1 раз в день |
|
Восстановилось до ≥ 0,5 х 109/л и наблюдается другая гематологическая ДЛТ помимо нейтропении |
Возобновить лечение леналидомидом в дозе 1-го уровня 1 раз в сутки |
|
Каждое последующее снижение <0,5 х 109/л |
Остановить лечение леналидомидом |
|
Восстановилось до >0,5 х 109/л |
Возобновить лечение леналидомидом в дозе 1-го уровня 1 раз в сутки |
а Назначить G-КСФ, если пациент не получает этой терапии. На 1-й день следующего цикла продолжить лечение G-КСФ и мелфаланом в прежней дозе при условии, что нейтропения - единственное проявление ДЛТ. В противном случае в следующем цикле применять леналидомид в дозе более низкого уровня.
В случае развития нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.
ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь 1 раз в день в 1-21-й дни повторных 28-дневных циклов.
Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в день в 1-4-й, 9-12-й и 17-20-й дни каждого 28-дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем - по 40 мг 1 раз в день в 1-4-й дни каждого последующего 28-дневного цикла.
Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных. Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.
Если с момента пропущенного приема леналидомида прошло менее 12 ч, пациент может принять пропущенную дозу препарата, а если прошло более 12 ч, пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза леналидомида должна быть принята на следующий день, в обычное время.
Не следует начинать лечение леналидомидом, если абсолютное число нейтрофилов <1,0 х 109/л и/или количество тромбоцитов <75 х 109/л или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30 х 109/л.
Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления
Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3-й и 4-й степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.
Пошаговое снижение дозы
|
Начальная доза |
25 мг |
|
Доза 1-го уровня |
15 мг |
|
Доза 2-го уровня |
10 мг |
|
Доза 3-го уровня |
5 мг |
Тромбоцитопения
|
Количество тромбоцитов |
Рекомендации |
|
Снизилось до <30 х 109/л |
Остановить лечение леналидомидом |
|
Восстановилось до ≥ 30 х 109/л |
Возобновить лечение леналидомидом в дозе 1 -го уровня 1 раз в день |
|
Каждое последующее снижение до <30 х 109/л |
Остановить лечение леналидомидом |
|
Восстановилось до ≥ 30 х 109/л |
Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (2-го или 3-го уровня) 1 раз в день. Не использовать дозы препарата ниже 5 мг в день |
Нейтропения
|
Количество нейтрофилов |
Рекомендации |
|
Снизилось до <0,5 х 109/л |
Остановить лечение леналидомидом |
|
Восстановилось до ≥ 0,5 х 109/л и нейтропения - единственное проявление токсичности |
Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе 1 раз в день |
|
Восстановилось до ≥ 0,5 х 109/л и есть другие проявления токсичности |
Возобновить лечение леналидомидом в дозе 1-го уровня 1 раз в день |
|
Для каждого последующего снижения <0,5 х 109/л |
Остановить лечение леналидомидом |
|
Восстановилось до ≥ 0,5 х 109/л |
Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (2-го или 3-го уровня) 1 раз в день. Не использовать дозы препарата ниже 5 мг в день |
В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.
Все пациенты
При развитии на фоне лечения леналидомидом других видов токсичности 3-й или 4-й степени лечение должно быть приостановлено.
Лечение может быть возобновлено в дозе следующего более низкого уровня при снижении выраженности токсичности до ≤2-й степени в зависимости от решения врача.
Вопрос о приостановлении или прекращении приема леналидомида должен рассматриваться при кожной сыпи 2-й или 3-й степени. Применение леналидомида следует прекратить при ангионевротическом отеке, сыпи 4-й степени, эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. Лечение не следует возобновлять после прекращения этих реакций.
Дети и подростки
Леналидомид не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности (см. раздел "Особые указания").
Пожилые пациенты
Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе "Фармакокинетика". В ходе клинических исследований леналидомид назначался пациентам с ММ в возрасте до 91 года. У пациентов с впервые диагностированной ММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьезные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и НЛР, которые привели к прекращению лечения, отмечались чаще (см. раздел "Особые указания"). Перед назначением лечения пациентам с впервые диагностированной ММ в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование (см. раздел "Особые указания").
Впервые диагностированная ММ
Для пациентов старше 75 лет, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/сут в 1, 8, 15 и 22-й дни каждого 28- дневного цикла лечения. В клинических исследованиях впервые диагностированной ММ у пациентов, которым не показана ТГСК, комбинированная терапия леналидомидом переносилась хуже пациентами старше 75 лет по сравнению с молодыми пациентами.
Пациенты более старшего возраста чаще прекращали прием препарата из-за индивидуальной непереносимости (НЛР 3-й или 4-й степени и серьезные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет (см. раздел "Особые указания"),
ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии
Процент пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной группы.
Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.
Пациенты с нарушением функции почек
Леналидомид выделяется главным образом почками. В связи с этим по мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии (см. раздел "Особые указания"). Рекомендуется с осторожностью подбирать дозу препарата и мониторировать функцию почек.
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется изменения дозы леналидомида. Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе ее продолжения в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек (для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также с терминальной стадией почечной недостаточности). Исследования III фазы при терминальной стадии почечной недостаточности (КК <30 мл/мин, требует проведения диализа) не проводились.
Начальная доза леналидомида в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек
|
Состояние функции почек (КК) |
Рекомендуемая доза леналидомида (с 1-го по 21-й день во время повторных 28-дневных циклов) |
|
Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤ КК< 50 мл/мин) |
10 мг 1 раз в день* |
|
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не требуется диализ) |
15 мг через день |
|
Терминальная стадия почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин, требуется диализ) |
5 мг 1 раз в день В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа |
* Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.
После начала лечения леналидомидом последующее изменение дозы у пациентов с нарушениями функции почек должно базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось выше.
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика леналидомида у пациентов с нарушением функции печени не изучалась, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно изменения дозы у этой категории пациентов.
Побочные эффекты:
Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона
Серьезными НЛР, более часто наблюдаемыми (≥5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона, были:
- пневмония (9,8%);
- почечная недостаточность (в том числе острая) (6,3%).
Из НЛР чаще наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боли в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), гипертермия (21,4%), а также мышечные спазмы (20,5%).
Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном
Серьезными НЛР, более часто (≥5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида, были:
- фебрильная нейтропения (6,0%);
- анемия (5,3%).
Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), гипертермия (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).
ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии
У пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, наиболее часто встречались следующие НЛР: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).
К наиболее тяжелым НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона, чаще, чем на фоне нлацебо/дексаметазона, относились:
- венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);
- нейтропения 4-й степени тяжести.
Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет успешно контролировать их путем снижения дозы леналидомида/дексаметазона. Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
НЛР, отмечавшиеся в клинических и пострегистрационных исследованиях у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном
|
Системно-органный класс |
Побочные реакции (суммарно) |
Побочные реакции 3-4-й степени тяжести |
|
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Очень часто: пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), назофарингит, фарингит, бронхит Часто: сепсис, синусит |
Часто: пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), сепсис, бронхит |
|
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) |
Нечасто: базалиома, плоскоклеточный рак кожи^* |
Часто: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, плоскоклеточный рак кожи** Нечасто: острый Т-клеточный лейкоз, базалиома, синдром лизиса опухоли*** |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто:тромбоцитопения^ нейтропения^, анемия, геморрагические нарушения^, лейкопения Часто:фебрильная нейтропения, панцитопения Нечасто: гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия |
Очень часто:тромбоцитопения^, нейтропения^, анемия, лейкопения Часто:фебрильная нейтропения, панцитопения, гемолитическая анемия Нечасто:гиперкоагуляция, коагулопатия |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Нечасто:реакции гиперчувствительности^ |
|
|
Нарушения со стороны эндокринной системы |
Часто: гипотиреоз, гипертиреоз*** |
|
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Очень часто:гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, снижение аппетита, снижение массы тела Часто:гипомагниемия, гиперурикемия, обезвоживание |
Часто:гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, сахарный диабет, гипофосфатемия, гипонатриемия, гиперурикемия, подагра, снижение аппетита, снижение массы тела |
|
Нарушения психики |
Очень часто:депрессия, бессонница Нечасто:потеря либидо |
Часто:депрессия, бессонница |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Очень часто:периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор, извращение вкуса, головная боль Часто:атаксия,нарушение равновесия |
Часто:инсульт, головокружение, обморок Нечасто:внутричерепное кровоизлияние^, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга |
|
Нарушения со стороны органа зрения |
Очень часто:катаракта, нечеткость зрительного восприятия Часто:снижение остроты зрения |
Часто: катаракта Нечасто:слепота |
|
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения |
Часто:глухота (в том числе тугоухость), шум в ушах |
|
|
Нарушения со стороны сердца |
Часто:фибрилляция предсердий, брадикардия Нечасто: аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия |
Часто:инфаркт миокарда (включая острый)^, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, тахикардия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда |
|
Нарушения со стороны сосудов |
Очень часто:тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)^ Часто:снижение и повышение артериального давления, экхимозы^ |
Очень часто:тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)^ Часто:васкулит Нечасто:ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Очень часто:одышка, носовое кровотечение^ |
Часто:респираторный дистресс-синдром, одышка Частота неизвестна: интерстициальный пневмонит*** |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто:запор, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия Часто:желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)^, сухость во рту, стоматит, дисфагия Часто:колит, тифлит |
Часто:диарея, запор, боль в животе, тошнота, рвота Частота неизвестна:панкреатит*** |
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
Часто:отклонение значений функциональных проб печени от нормы Нечасто:печеночная недостаточности Частота неизвестна:острая печеночная недостаточность***^, токсический гепатит***^, цитолитический гепатит* **^, холестатический гепатит***^, смешанный цитолитический/холестатический гепатит***^ |
Часто:холестаз, отклонение значений функциональных проб печени от нормы Нечасто:печеночная недостаточность^ Частота неизвестна:острая печеночная недостаточность***^, токсический гепатит***^ |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Очень часто:сыпь, кожный зуд Часто:крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема Нечасто:нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации |
Часто:сыпь Нечасто:ангионевротический отек*** Редко:синдром Стивенса-Джонсона***^,токсический эпидермальный некролиз***^ Частота неизвестна: лейкоцитокластический васкулит*** |
|
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата |
Очень часто:мышечные судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани, артралгия Часто:мышечная слабость, припухание суставов, миалгия |
Часто:мышечная слабость, боль в костях Нечасто:припухание суставов |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Очень часто:почечная недостаточность (включая острую) Часто:гематурия^, задержка мочи, недержание мочи Нечасто:приобретенный синдром Фанкони |
Нечасто:тубулярный почечный некроз |
|
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез |
Часто:эректильная дисфункция |
|
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Очень часто:повышенная утомляемость, отеки (включая периферические), лихорадка, астения, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб) Часто:боль в груди, летаргия |
Часто:повышенная утомляемость, лихорадка, астения |
|
Лабораторные и инструментальные данные |
Часто:повышение концентрации С- реактивного белка |
|
|
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций |
Часто: падение, ушиб^ |
^Подробная информация представлена в конце данного раздела.
* Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе клинических исследований у пациентов с ММ, ранее леченных леналидомидом/дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой.
** Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в клиническом исследовании у пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид/дексаметазон, по сравнению с контрольной группой.
*** Данные пострегистрационных исследований.
Дополнительная информация
Тератогенность
Леналидомид является структурным аналогом талидомида - вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида. Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").
Нейтропения и тромбоцитопения
Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона
При применении комбинации леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4-й степени. Фебрильная нейтропения 4-й степени наблюдалась нечасто.
На фоне сочетанного применения леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ отмечено снижение частоты возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени.
Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном
Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые диагностированной ММ сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4-й степени. Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени наблюдались чаще.
Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые диагностированной ММ сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени.
ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4-й степени тяжести (5,1% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4-й степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто - у 0,6% пациентов (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо, - 0,0%).
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести (9,9 и 1,4% соответственно у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3 и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).
Венозная тромбоэмболия
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном этот риск был ниже (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.
Инфаркт миокарда
У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи возникновения инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.
Геморрагические осложнения
Геморрагические осложнения указаны в соответствии с системно-органной классификацией: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы).
Аллергические реакции
Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.
Тяжелые кожные реакции
Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе у которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида.
Первичные злокачественные опухоли другой локализации
Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой главным образом базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
Острый миелоидный лейкоз
Случаи острого миелоидного лейкоза наблюдались в клинических исследованиях впервые диагностированной ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после высокой дозы мелфалана и ТГСК (см. раздел "Особые указания").
Острый миелоидный лейкоз не наблюдался в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.
Нарушения со стороны печени
В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.
Рабдомиолиз
Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.
Заболевания щитовидной железы
Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел "Особые указания", Заболевания щитовидной железы).
Заболевания желудочно-кишечного тракта
Перфорация желудочно-кишечного тракта была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация желудочно-кишечного тракта может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.
Передозировка:
Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с ММ в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы - до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.
В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.
Взаимодействие:
Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.
Пероральные контрацептивы: исследований лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводилось. Леналидомид не является индуктором ферментов системы цитохрома.
В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в том числе гормональных контрацептивов.
Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности (см. разделы "Применение при беременности и в период грудного вскармливания" и "Особые указания").
Варфарин: не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина при его однократном приеме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего.
Однако неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.
Дигоксин: одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/сут увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг однократно) на 14% с 90% доверительным интервалом (0,52-28,2%). Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.
Статины: существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения.
Дексаметазон: одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг/сут) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг/сут.
Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp): леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибиторов P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в день) или умеренного ингибитора Р- gp/субстрата темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/сут). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.
Особые указания:
Лечение леналидомидом необходимо начинать и проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта.
Программа предохранения от беременности
Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться и на женщин, и на мужчин!
Для женщин с несохраненным репродуктивным потенциалом
Женщина-пациент или женщина - сексуальный партнер мужчины-пациента не считается способной к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов:
- возраст >50 лет и длительность естественной аменореи >1 года*;
- ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом;
- двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
- генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.
* Аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие детородного потенциала.
Применение леналидомидау женщин с сохраненным детородным потенциалом противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия.
Женщина должна:
- знать о вероятном тератогенном действии леналидомида на плод;
- понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения;
- даже в случае аменореи следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию;
- быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции; знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;
- понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность;
- осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели, за исключением пациенток, у которых выполнена стерилизация путем перевязки маточных труб;
- подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом.
Применение у мужчин
Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев (см. раздел "Фармакокинетика"). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (например, у пациентов с нарушениями функции почек), для всех мужчин, принимающих леналидомид, должны быть соблюдены следующие условия.
Мужчина должен:
- понимать возможный риск тератогенного действия леналидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом;
- понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами с сохраненным детородным потенциалом, не использующими надежные методы контрацепции, в период лечения и в течение 1 недели после приостановки и/или завершения лечения;
- понимать, что если его партнерша забеременела во время его лечения леналидомидом или вскоре после прекращения терапии леналидомидом, то он должен сразу же проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу-тератологу.
Врач, назначающий лечение леналидомидом женщинам с сохраненным детородным потенциалом, должен:
- убедиться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;
- получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.
Правила контрацепции
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение 4 недель после окончания терапии леналидомидом даже во время перерывов в лечении.
Исключение составляют пациентки, которые на протяжении всего указанного срока воздерживаются от гетеросексуальных отношений, что ежемесячно подтверждается документально.
Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора метода эффективной контрацепции. Пациентка должна сразу начать использование эффективного метода контрацепции.
Следующие примеры можно отнести к эффективным методам контрацепции:
- подкожные гормональные импланты;
- внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел;
- депо-препараты медроксипрогестерона ацетата;
- перевязка маточных труб;
- вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);
- прогестеронсодержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).
Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациентам с ММ в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне комбинированной терапии леналидомидом. Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития тромбоэмболий сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств.
Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона. Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем.
Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки.
Тест на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должен выполняться в присутствии врача для всех женщин с сохраненным детородным потенциалом, включая и тех, кто полностью и непрерывно воздерживается от гетеросексуальных отношений. После того как пациентки используют эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу, а затем каждые 4 недели, в том числе и в течение 4 недель после завершения лечения, за исключением тех пациенток, у которых подтверждена стерилизация путем перевязки маточных труб. Результаты теста должны подтвердить отсутствие беременности у пациентки на момент начала терапии.
Мужчина-пациент должен пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения, если его сексуальный партнер - беременная женщина или женщина с сохраненным детородным потенциалом, не использующая высокоэффективные методы контрацепции (даже если мужчина перенес вазэктомию).
Дополнительные меры предосторожности
Пациенты не должны передавать леналидомид другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения. Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение 1 недели после его окончания.
Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата
Чтобы помочь пациентам предотвратить воздействие леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы, чтобы обосновать предостережения в отношении тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность.
Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой предохранения от беременности. Врач должен обеспечить пациента обучающей брошюрой и карточкой пациента, а также иными эквивалентными инструкциями в соответствии с государственной системой карт пациентов.
Контролируемая система распределения включает в себя использование карточек пациентов и/или эквивалентного инструмента для контроля назначения и/или выдачи препарата и сбора подробных данных, относящихся к показанию, с целью тщательного мониторирования случаев применения по показаниям, не одобренным в Российской Федерации.
В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день.
Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача. Женщинам репродуктивного возраста леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок до 4 недель, в то время как другим пациентам - на срок до 12 недель.
Сердечно-сосудистые заболевания
Инфаркт миокарда
Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. При наличии факторов риска, включая в первую очередь тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).
Венозная и артериальная тромбоэмболия
На фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных тромбоэмболий (в основном тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), а также артериальных тромбоэмболий (главным образом инфаркта миокарда и инсульта) у пациентов с ММ. Венозная тромбоэмболия реже наблюдалась при приеме леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном при впервые диагностированной ММ и при монотерапии миелодиспластического синдрома (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами" и "Побочное действие"). Следовательно, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска тромбоэмболий, в том числе и тромбозы в анамнезе.
Следует предпринимать меры по возможному устранению таких факторов риска, как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия.
Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия), должны назначаться с осторожностью пациентам с ММ, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином.
Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности.
Для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.
Если у пациента появляются симптомы тромбоэмболии, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и симптомы тромбоэмболии будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.
Нейтропения и тромбоцитопения
Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита, необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и затем ежемесячно для мониторинга цитопений.
При развитии нейтропении может потребоваться снижение дозы препарата (см. раздел "Способ применения и дозы"). В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любых повышениях температуры.
Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.
Впервые диагностированная ММ у пациентов, получающих леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона
Нейтропения 4-й степени наблюдалась реже у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, чем в группе сравнения (8,5% при непрерывном лечении или лечении в течение 18 4-недельных циклов, группа леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 15% в группе, принимающей мелфалан/преднизолон/талидомид (МПТ), см. раздел "Побочное действие"). Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон и в группе сравнения (0,6% у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,7% в группе, получавшей МПТ, см. раздел "Побочное действие").
Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться снижение дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").
Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени наблюдалась в меньшей степени в группе леналидомид/дексаметазон, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1% соответственно). Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. раздел "Побочное действие", Геморрагические осложнения).
Впервые диагностированная ММ у пациентов, получающих леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном
Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ сопровождалось более высокой частотой нейтропении 4-й степени. Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени наблюдались редко. Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ММ сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3-й и 4-й степени.
Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. раздел "Побочное действие", Геморрагические осложнения).
ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии
Риск развития нейтропении 4-й степени тяжести у пациентов с ММ при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0,6% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон).
Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени тяжести регистрируются нечасто (0,6% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0,0% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон).
Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться снижение дозы (см. раздел "Способ применения и дозы"). При развитии нейтропении следует рассмотреть целесообразность назначения пациенту фактора роста.
Высокая частота развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести отмечается у пациентов с ММ при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (9,9 и 1,4% соответственно на фоне лечения леналидомидом/дексаметазоном относительно 2,3 и 0,0% на фоне лечения плацебо/дексаметазоном). Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. раздел "Особые указания", Венозная и артериальная тромбоэмболия, и раздел "Побочное действие", Геморрагические осложнения).
Инфекция с нейтропенией или без таковой
Пациенты с ММ подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном, а не с МПТ.
Инфекции ≥3-й степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее чем у трети пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо внимательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и т.д.), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести.
Почечная недостаточность
Учитывая преимущественное выделение леналидомида почками, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу леналидомида (см. раздел "Способ применения и дозы").
Заболевания щитовидной железы
Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения леналидомида.
Периферическая нейропатия
Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Тем не менее не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии на фоне длительного применения леналидомида при лечении впервые диагностированной ММ.
Синдром лизиса опухоли
В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. За этими пациентами должно быть организовано тщательное наблюдение с принятием соответствующих профилактических мер.
Аллергические реакции
Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности у пациентов, принимающих леналидомид (см. раздел "Побочное действие"). В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.
Тяжелые кожные реакции
Имеются сообщения о случаях синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений.
Необходимость перерыва в лечении или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых в анамнезе имеются указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.
Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации
В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ) у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет), по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям.
В клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, которым не была показана ТГСК, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования (1,75 на 100 человеко-лет), наблюдалось увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ (острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром) в 4,9 раза по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет).
Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 2,12 раза отмечалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко-лет).
У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, заболеваемость гематологическими ПОДЛ не увеличивалась (0,16 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом МПТ (0,79 на 100 человеко-лет).
Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 1,3 раза зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет), по сравнению с приемом МПТ (1,19 на 100 человеко-лет).
В клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, которым была показана ТГСК, увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ наблюдалось у тех пациентов, которые получили леналидомид сразу после высокой дозы мелфалана и аутологичной ТГСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,27-1,56 по сравнению с 0,46-0,53 на 100 человеко-лет соответственно). Случаи В-клеточных злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина), наблюдаемые в клинических исследованиях, встречались у пациентов, получавших леналидомид в период после ТГСК.
Риск развития гематологических ПОДЛ следует учитывать перед назначением леналидомида как в комбинации с мелфаланом, так и после применения высокой дозы мелфалана и ТГСК. Врачи должны внимательно обследовать пациентов с использованием стандартных диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед началом терапии, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.
Нарушения со стороны печени
Печеночная недостаточность, включая случаи с фатальным исходом, зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в рамках комбинированной терапии: острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит.
Механизмы тяжелой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.
Часто регистрировались функциональные отклонения печени, но обычно они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе. Леналидомид выводится почками.
Важно скорректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови концентраций, которые могут повысить риск развития гематологических НЛР или гепатотоксичности.
Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени или указания на него в анамнезе либо при применении леналидомида в комбинации с препаратами, вызывающими нарушение функции печени.
Пациенты с впервые диагностированной ММ
У пациентов в возрасте старше 75 лет, с III стадией согласно международной системе стадирования (ISS), с суммой баллов по шкале ECOG ≤ 2 или КК <60 мл/мин наблюдался более высокий уровень непереносимости (НЛР 3-й или 4-й степени, серьезные НЛР, прекращение лечения) при приеме леналидомида в комбинации. Перед назначением леналидомида в комбинации с другими препаратами нужно тщательно оценить переносимость этой терапии у пожилых пациентов с учетом возраста, III стадии ISS, ECOG ≤ 2 или КК <60 мл/мин (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").
Катаракта
С более высокой частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется регулярный контроль зрения.
Неиспользованные капсулы
Пациентов следует предупредить, чтобы они никогда не передавали свой лекарственный препарат другим пациентам, а в конце курса терапии вернули неиспользованные капсулы лечащему врачу.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Некоторые побочные эффекты леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Форма выпуска/дозировка:
Капсулы, 5 мг, 10 мг, 15 мг и 25 мг.
Упаковка:
По 21 капсуле в банку для лекарственных средств из пластика (из полиэтилена или полипропилена), укупоренную крышкой из пластика (из полиэтилена или полипропилена) с влагопоглотителем и контролем первого вскрытия.
Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.
Условия хранения:
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Общество с ограниченной ответственностью "Технология лекарств" (ООО "Технология лекарств"), 141400, Московская область, г. Химки, ул. Рабочая, д. 2а, корп. 1, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ООО "Технология лекарств"
