Куван - инструкция по применению

Синонимы, аналоги Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002533

Торговое наименование препарата

Куван®

Международное непатентованное наименование

Сапроптерин

Лекарственная форма

таблетки диспергируемые

Состав

1 таблетка содержит:

Действующее вещество: сапроптерина дигидрохлорид - 100 мг (эквивалентно 76,80 мг сапроптерина).

Вспомогательные вещества: аскорбиновая кислота - 5,00 мг, кросповидон -13,50 мг, кальция гидрофосфат - 6,54 мг, маннитол - 171,18 мг, рибофлавин - 0,03 мг, натрия стеарилфумарат - 3,75 мг.

Описание

Круглые таблетки от почти белого до светло-желтого цвета с мраморной поверхностью и тиснением "177" на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Ферментопатий наследственных средство лечения

Код АТХ

A16AX

Фармакодинамика:

Механизм действия

Гиперфенилаланинемия (ГФА) определяется как патологическое повышение концентрации фенилаланина в крови. Это состояние обычно вызывается аутосомно-рецессивными мутациями генов, кодирующих, в случае фенилкетонурии (ФКУ), фермент феннлаланингидроксилазу, а в случае болезней нарушения обмена тетрагидробиоптерина (ВН4), ферменты, участвующие в биосинтезе или регенерации 6R-тетрагидробиоптерина (6R-BH4). Недостаточность ВН4 определяется рядом нарушений, возникающих в результате мутаций или делеций в генах, кодирующих какой-либо из пяти ферментов, отвечающих за биосинтез или рециркуляцию ВН4. Как в том, так и в другом случае, нарушается процесс преобразования фенилаланина в аминокислоту тирозин, что приводит к повышению концентрации фенилаланина в крови. Кроме того, у пациентов с нарушением обмена ВН4 в дополнение к нарушению функции фенилаланингидроксилазы нарушается активность триптофангидроксилазы и тирозингидроксилазы, а также синтазы оксида азота.

Сапроптерин - это искусственно синтезированный эквивалент природного 6R-BH4, который является кофактором гидроксилаз для фенилаланина, тирозина и триптофана. Обоснование применения препарата КУВАН® у пациентов с ФКУ, чувствительных к терапии тетрагидробиоптерином, заключается в восстановлении активности поврежденной фенилаланингидроксилазы и, следовательно, в усилении или восстановлении окислительного метаболизма фенилаланина до уровня, достаточного для снижения или удержания его концентрации в крови, в предотвращении или ослаблении дальнейшего накопления фенилаланина, а также в увеличении толерантности к фенилаланину, поступающему с пищей. Обоснованием назначения препарата Куван® у пациентов с болезнями нарушения обмена тетрагидробиоптерина является восполнение недостатка ВН4 и, таким образом, восстановление активности фенилаланингидроксилазы, триптофангидроксилазы, тирозингидроксилазы и синтазы оксида азота.

Данные клинических исследований

Программа клинических исследований III-ей фазы препарата КУВАН® включала в себя 2 рандомизированных плацебо-контролируемых исследования у пациентов с ФКУ. В данных исследованиях была показана эффективность препарата КУВАН® в отношении снижения концентрации фенилаланина в крови и увеличения толерантности к фенилаланину, поступающему с пищей.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема внутрь растворенной в воде таблетки КУВАН®, активный компонент препарата - сапроптерин абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, при этом максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) натощак достигается через 3-4 ч с момента приема препарата. Скорость и степень абсорбции сапроптерина зависит от типа принимаемой с ним пищи. Высококалорийная пища с высоким содержанием жиров усиливает абсорбцию сапроптерина, по сравнению с приемом препарата натощак, что через 4-5 ч после приема приводит к повышению его Сmах, в среднем, на 40-85%.

Распределение

Сапроптерин преимущественно распределялся в почках, надпочечниках и печени. У крыс после внутривенного введения радиоактивно меченного сапроптерина, радиоактивная метка определялась в тканях плода. При внутривенном введении у крыс было выявлено, что биоптерин (один из продуктов метаболизма сапроптерина) экскретируется с молоком. Однако, при пероральном введении сапроптерина дигидрохлорида крысам в дозе 10 мг/кг повышения концентрации общего биоптерина как в тканях плода, так и в молоке самок не отмечалось.

Метаболизм

Сапроптерина дигидрохлорид метаболизируется, главным образом, в печени до дигидробиоптерина и биоптерина. Поскольку сапроптерина дигидрохлорид является искусственно синтезированным аналогом 6R-BH4, то вполне обоснованно можно ожидать, что он метаболизируется тем же путем, что и природный 6R-BH4. Фолиевая кислота и витамин В12 может повышать уровень ВН4.

Выведение

После перорального приема большая часть препарата выводится через кишечник, и только малая его часть - почками.

Показания:

Гиперфенилаланинемия у взрослых и детей с фенилкетонурией или нарушением обмена тетрагидробиоптерина (в комбинации с диетой).

Противопоказания:

С осторожностью:

Предрасположенность к судорогам.

Пожилой возраст (старше 65 лет).

Почечная или печеночная недостаточность.

Беременность и детский возраст до 4-х лет.

Одновременный прием с леводопой, ингибиторами дигидрофолатредуктазы (в т.ч. метотрексат, триметоприм), вазодилататорами, в т.ч. при местном применении (нитроглицерин, изосорбида динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, миноксидил).

Беременность и лактация:

Беременность

Подтвержденных данных клинических исследований применения препарата КУВАН® при беременности нет. В экспериментальных исследованиях на животных прямых или опосредованных неблагоприятных эффектов на развитие эмбриона и плода, а также на родовую деятельность и постнатальное развитие не обнаружено. Необходимо строго контролировать концентрацию фенилаланина в крови женщин, страдающих данным заболеванием и планирующих беременность, как до наступления беременности, так и на всем ее протяжении. В противном случае, недостаточно строгий контроль концентрации фенилаланина может привести к опасным последствиям, как для матери, так и для плода. Контролируемое врачом ограничение поступления фенилаланина с пищей до начала и во время беременности является средством первого выбора при лечении этих пациенток.

Вопрос о назначении препарата КУВАН® беременной женщине должен рассматриваться только в том случае, если строгое соблюдение диеты не обеспечивает адекватного снижения концентрации фенилаланина в крови. Препарат следует назначать беременным женщинам с осторожностью.

Грудное вскармливание

Подтвержденные данные клинических исследований о поступлении сапроптерина или его метаболитов в грудное молоко женщин отсутствуют. Поэтому препарат КУВАН® не рекомендуется применять в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом КУВАН® назначает и контролирует врач, имеющий опыт лечения ФКУ и нарушений обмена тетрагидробиоптерина.

Препарат КУВАН® следует принимать ежедневно во время еды 1 раз в сутки, в одно и то же время, предпочтительно утром.

Строгое регулирование поступления фенилаланина и общего белка с пищей на фоне приема препарата КУВАН® необходимо для обеспечения адекватного контроля уровня фенилаланина в крови и пищевого баланса.

Поскольку гиперфенилаланинемия является хроническим состоянием как при ФКУ, так и при нарушении обмена тетрагидробиоптерина, при положительном ответе на лечение препарат КУВАН® назначается для длительного применения. Однако, опыт длительного применения препарата ограничен.

Дозы

Одна таблетка препарата КУВАН® содержит 100 мг сапроптерина. Суточная доза, рассчитываемая на основе массы тела пациента, должна округляться к ближайшему числу, кратному 100. Например, дозы от 401 до 450 мг следует округлять до 400 мг, что соответствует 4 таблеткам, а дозы от 451 до 499 мг следует округлять до 500 мг, т.е. до 5 таблеток.

ФКУ

Начальная доза препарата КУВАН® у взрослых и детей, страдающих ФКУ, составляет 10 мг/кг массы тела. Доза может изменяться лечащим врачом в диапазоне 5-20 мг/кг массы тела в сутки для достижения и поддержания рекомендованной концентрации фенилаланина в крови.

Нарушения обмена тетрагидробиоптерина

Начальная доза препарата КУВАН® у взрослых и детей с недостаточностью ВН4 составляет от 2 до 5 мг/кг массы тела при приеме 1 раз в день. Доза может быть увеличена до 20 мг/кг массы тела в день. Для достижения оптимального терапевтического эффекта общую суточную дозу препарата можно разделить на 2 или 3 приема в течение дня для достижения оптимального терапевтического эффекта.

Определение ответа на лечение

Лечение препаратом КУВАН® необходимо начинать как можно раньше для предупреждения развития у детей необратимых неврологических нарушений, а у взрослых - когнитивной недостаточности и психических нарушений вследствие длительного повышении концентрации фенилаланина в крови.

Ответ на лечение препаратом КУВАН® оценивается по степени снижения концентрации фенилаланина в крови пациента. Концентрацию фенилаланина следует определять перед началом приема препарата КУВАН® в рекомендованной стартовой дозе и через 1 неделю лечения. Если снижение концентрации фенилаланина недостаточно, дозу препарата КУВАН® следует повышать 1 раз в неделю до достижения максимальной - 20 мг/кг массы тела в сутки при еженедельном контроле концентрации фенилаланина в крови в течение 1 месяца. Поступление фенилаланина с пищей следует сохранять на постоянном уровне в течение всего этого периода.

Терапевтический ответ характеризуется снижением концентрации фенилаланина в крови не менее чем на 30% или же достижением целевого ее значения, которое определяется лечащим врачом индивидуально для каждого пациента.

Пациентов, не достигших такого терапевтического ответа в течение 1 месяца, следует расценить как не отвечающих на лечение. Таким пациентам применять препарат в дальнейшем не следует.

При положительном ответе на лечение препаратом КУВАН®, доза препарата, в зависимости от выраженности ответа на лечение, может быть увеличена от 5 до 20 мг/кг массы тела в сутки.

Через 1-2 недели после каждого повышения дозы препарата рекомендуется определять концентрацию фенилаланина и тирозина в крови. Пациенты, получающие препарат КУВАН®, должны соблюдать диету с ограничением фенилаланина, а также регулярно проходить клиническое и лабораторное обследование (включая контроль фенилаланина и тирозина в крови, оценку поступления питательных веществ и психомоторного развития).

Способ применения

Таблетки следует принимать однократно в одно и то же время, предпочтительно с утра, во время еды для увеличения абсорбции.

Рекомендованное количество таблеток растворяют в воде, помешивая раствор. Время растворения может составлять несколько минут. Для ускорения растворения таблетки можно измельчить. В полученном растворе могут быть видны небольшие частицы, их присутствие не оказывает влияния на эффективность препарата. После приготовления раствор следует выпить в течение 15-20 минут.

Для доз менее 100 мг одну таблетку растворяют в 100 мл воды. Соответственно, в 1 мл раствора будет содержаться 1 мг сапроптерина. Для приема рекомендованной дозы (в мг) нужно взять соответствующее количество мл полученного раствора.

Для приготовления раствора точно в соответствии с необходимым объемом следует использовать подходящую емкость с градуировкой в мл.

Приготовление раствора препарата для отдельных групп пациентов

Применение у взрослых

Назначенное врачом количество таблеток растворяют в 120-240 мл воды и размешивают до полного растворения.

Применение у детей

Назначенное врачом количество таблеток растворяют не более чем в 120 мл воды и размешивают до полного растворения.

Коррекция дозы

При приеме препарата КУВАН® концентрация фенилаланина в крови может снизиться ниже целевого терапевтического уровня. Для поддержания концентрации фенилаланина в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может понадобиться коррекция дозы сапроптерина или изменение поступления фенилаланина с пищей.

Через 1 -2 недели после каждой коррекции дозы препарата, особенно у детей, рекомендуется определять концентрацию фенилаланина и тирозина в крови, а также регулярно контролировать эти показатели в дальнейшем под наблюдением лечащего врача.

При невозможности достижения целевой концентрации фенилаланина в крови на фоне лечении препаратом КУВАН®, следует проверить точность соблюдения пациентом терапевтического режима и диеты перед принятием решения о коррекции дозы препарата. Прекращать прием препарата КУВАН® можно только под наблюдением лечащего врача. Поскольку концентрация фенилаланина в крови после прекращения приема препарата КУВАН® может возрастать, необходим более частый ее контроль в период изменения схемы лечения, а также коррекция диетических рекомендаций.

Побочные эффекты:

В клинических исследованиях примерно у 35% из 579 пациентов, получавших препарат КУВАН® (в дозах 5-20 мг/кг массы тела в день), отмечались побочные реакции. Наиболее часто наблюдались головная боль и ринорея.

Для обозначения частоты нежелательных явлений при приеме препарата КУВАН® используется следующая классификация:

Очень часто (≥1/10 случаев)

Часто (≥1/100, < 1/10)

Нечасто (≥1/1,000, < 1/100)

Редко (≥ 1/10,000, < 1/1,000)

Очень редко (< 1/10,000)

Нарушения со стороны нервной системы: Очень часто - головная боль.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Очень часто - ринорея. Часто - фаринголарингеальная боль, заложенность носа, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Часто - диарея, рвота, боль в животе.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Часто - гипофенилаланинемия.

После прекращения приема препарата КУВАН® может отмечаться синдром "отмены", который проявляется повышением концентрации фенилаланина в крови выше первоначальных значений.

Встречалось несколько случаев реакций гиперчувствительности (включая серьезные аллергические реакции) и сыпь при применении препарата.

Передозировка:

Симптомы

Головная боль и головокружение отмечались после приема сапротерина в дозах, превышающих рекомендованную максимальную дозу (20 мг/кг массы тела в день).

Лечение

При выявлении указанных симптомов проводится симптоматическая терапия.

Взаимодействие:

Несмотря на то, что сопутствующее применение лекарственных препаратов из группы ингибиторов дигидрофолатредуктазы (например, метотрексата, триметоприма) не изучалось, такие препараты могут влиять на метаболизм ВН4. Следует с осторожностью назначать данные лекарственные средства при одновременном применении препарата КУВАН®.

ВН4 является кофактором синтазы оксида азота (NO). Препарат КУВАН® следует с осторожностью применять с препаратами, оказывающими сосудорасширяющее действие, включая средства для местного применения, вследствие его влияния на метаболизм или механизм действия NO. К ним относятся классические донаторы NO (например, нитроглицерин, изосорбида динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин), ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (такие как силденафил, варденафил, тадалафил) и миноксидил. Препарат КУВАН® необходимо с осторожностью назначать пациентам, получающим леводопу, так как комбинированная терапия леводопой и сапроптерином у пациентов с недостаточностью ВН4 может повышать возбудимость и раздражительность, а также вызывать появление и учащение судорог, особенно в начале терапии В этом случае может потребоваться коррекция дозы леводопы.

Взаимодействие с пищевыми продуктами

Абсорбция сапроптерина выше при употреблении высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак. В среднем в 40-85% случаев максимальная концентрация в крови достигается через 4-5 ч после приема. Для предотвращения возможных колебаний биодоступности, препарат КУВАН® рекомендуется принимать вместе с пищей 1 раз в день в одно и то же время, желательно утром.

Особые указания:

Лечение препаратом КУВАН® должно проводиться специалистами, хорошо информированными в области лечения ФКУ и нарушений обмена тетрагидробиоптерина. Пациенты, получающие препарат КУВАН®, должны соблюдать диету с ограниченным содержанием фенилаланина, а также регулярно проходить клиническое и лабораторное обследование, включая контроль уровня фенилаланина и тирозина в крови, оценку поступления питательных веществ и психомоторного развития. Продолжительное или периодически повторяющееся нарушение метаболической цепи фенилаланин - тирозин - дигидрокси-L-фенилаланин (DOPA) может выразиться в недостаточной выработке организмом белка и нейромедиаторов.

Длительное снижение концентрации фенилаланина и тирозина в раннем детском возрасте может привести к нарушениям развития нервной системы.

Строгое регулирование поступления фенилаланина и общего белка с пищей на фоне приема препарата КУВАН® необходимо для обеспечения адекватного контроля уровня фенилаланина в крови и пищевого баланса.

Перед назначением препарата КУВАН® пациентам с сопутствующими заболеваниями требуется консультация врача, так как при некоторых заболеваниях концентрация фенилаланина в крови может повышаться.

Данные о длительном применении препарата КУВАН® ограничены.

У пациентов, имеющих предрасположенность к судорогам, препарат КУВАН® следует назначать с осторожностью. У таких пациентов может отмечаться появление или обострение судорожной активности, особенно в начале терапии.

Пациентов нужно предупредить, что в каждый флакон с таблетками вкладывается влагопоглощающая капсула, которую нельзя глотать!

Применение у пожилых пациентов

Безопасность и эффективность препарата КУВАН® у пациентов старше 65 лет не установлена.

Применение при почечной и печеночной недостаточности

Оценка безопасность и эффективности препарата КУВАН® у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводилась.

Применение у детей

Клинические исследования по применению препарата КУВАН® проводились у детей с гиперфенилаланиемией, вызванной фенилкетонурией и нарушением обмена тетрагидробиоптерина, в возрасте 4 года и старше. Тем не менее, из опубликованных данных следует, что более 2700 детей с ФКУ в возрасте от 0 до 4 лет получали лечение препаратами тетрагидробиоптерина и, по крайней мере, 43 из них получали терапию в течение 2-х и более месяцев. Максимальная суточная доза составляла 20 мг/кг массы тела. Несмотря на то, что нарушения обмена тетрагидробиоптерина встречаются крайне редко, опубликованные данные свидетельствуют о том, что по крайней мере у 120 пациентов лечение было начато в возрасте до 4-х лет, что позволило на фоне проведения патогенетического лечения избежать серьезных неврологических отклонений, связанных с недостаточностью нейромедиаторов. Назначая препарат детям, особенно младенцам, следует проявлять осторожность, так как степень абсорбции в этой популяции может быть выше. Рекомендуется проводить частый мониторинг крови для поддержания рекомендованного уровня фенилаланина в крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследований воздействия препарата на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Тем не менее, в связи с возможным развитием нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (головная боль), следует соблюдать осторожность при управлении транспортом и выполнении других видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

По 30 или 120 таблеток препарата во флаконах из полиэтилена высокой плотности вместимостью 40 мл и 100 мл соответственно, укупоренные крышкой из полипропилена, снабженной устройством для защиты от вскрытия флакона детьми, и опечатанные внутренней мембраной из ламинированной алюминиевой фольги. Во флаконы также помещают волокна из полиэфира и контейнер из полипропилена высокой плотности с силикагелем. Флакон с 30 таблетками снабжен двухслойной этикеткой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной с контролем первого вскрытия.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Мерк КГаА и Ко, Hosslgasse 20, A-9800 Spittal a.d. Drau, Austria, Австрия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Мерк Сероно Юороп Лимитед

Комментарии