Ксарелто - все дозировки

Ксарелто: доверие, основанное на практике

Ксарелто®: доверие, основанное на рандомизированных исследованиях и реальной клинической практике 1,2

Опыт практического применения Ксарелто® по 7 показаниям более чем у 18 миллионов пациентов 2,3

Ксарелто® – наиболее часто назначаемый новый пероральный антикоагулянт в мире 2



Инструкции:

Ксарелто 2,5 мг - официальная инструкция по применению

Аналоги, статьи Комментарии

Ксарелто

Регистрационный номер:

ЛП-002318

Торговое название препарата:

Ксарелто®

Международное непатентованное название:

Ривароксабан

Лекарственная форма:

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:
Активное вещество: ривароксабан микронизированный - 2,5 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 40,00 мг, кроскармеллоза натрия - 3,00 мг, гипромеллоза 5сР -3,00 мг, лактозы моногидрат - 35,70 мг, магния стеарат - 0,60 мг, натрия лаурилсульфат - 0,20 мг; оболочка: краситель железа оксид желтый - 0,015 мг, гипромеллоза 15сР - 1,500 мг, макрогол 3350 - 0,500 мг, титана диоксид - 0,485 мг.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета. На одной стороне методом выдавливания нанесен треугольник с обозначением дозировки «2.5», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянтное средство прямого действия

Код АТХ: В01АХ06

Фармакологические свойства

Фармакодинамика


Механизм действия


Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Xa является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Xa катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва». Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Xa увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Xa, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем. У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха.
Фармакодинамические эффекты


У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени, которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили значений для протромбинового времени (Neoplastin®) через 24 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд. Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.
В период лечения Ксарелто® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT электрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.
После приема внутрь ривароксабан всасывается почти полностью и его биодоступность при приеме таблеток 2,5 мг и 10 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация -время») и Сmах при приеме дозы 10 мг. Таблетки Ксарелто® в дозировке 2,5 мг и 10 мг могут приниматься как вместе с пищей, так и натощак (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности Cv% составляет от 30% до 40%.
Распределение
Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, она составляет приблизительно 92 - 95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеет средний объем распределения, он составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
При приеме внутрь приблизительно 2/3 от полученной дозы ривароксабана метаболизируется и выводится половина почками и вторая половина - через кишечник. Оставшаяся треть полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов цитохрома P450 - CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы). Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.
Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.
Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.
У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено.
Масса тела
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25%).
Детский возраст
Данные по этой возрастной категории отсутствуют.
Межэтнические различия
Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, негроидной, азиатской расы, а также у представителей латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.
Нарушение функции печени
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз для пациента с хроническим заболеванием печени, главным образом, цирроза. Для пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.
Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения. У больных c циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У больных c циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.
Поэтому, у пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени В и С по классификации Чайлд-Пью прием ривароксабана противопоказан.
Нарушение функции почек
У больных с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), средней (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC), соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также удлинялось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза - соответственно.
Данные о применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем, следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

Показания к применению

Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами - клопидогрелем или тиклопидином.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к ривароксабану или любому вспомогательному веществу таблеток.
  • Клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение).
  • Заболевания печени, протекающие с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения, в том числе цирроз печени и нарушения функции печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью.
  • Беременность и период лактации (период грудного вскармливания).
  • Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).
  • Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение ривароксабана не рекомендуется к применению у данной категории пациентов.
  • Лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку.
  • Сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел «Способ применения и дозы») или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера.
  • Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы).
С осторожностью


С осторожностью следует применять препарат:

  • При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной острой язве желудка и 12-перстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при наличии известных аномалий сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах, при наличии бронхоэктазов или легочном кровотечении в анамнезе).
  • При лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (3049 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
  • При лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку концентрация ривароксабана в плазме крови у таких пациентов может значительно повышаться (в среднем в 1,6 раза) и вследствие этого они имеют повышенный риск кровотечения.
  • У пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВП, антиагреганты или другие антитромботические средства).
  • Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечения. Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
  • Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Ксарелто у женщин детородного возраста должен применяться только на фоне эффективных методов контрацепции.
Беременность
Безопасность и эффективность применения Ксарелто® у беременных женщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности.
Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту Ксарелто® противопоказан при беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Грудное вскармливание
Данные о применении Ксарелто® для лечения женщин в период лактации отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ксарелто® может применяться только после прекращения грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения и дозы

Внутрь
После острого коронарного синдрома рекомендуемая доза составляет одну таблетку Ксарелто 2,5 мг два раза в сутки. Пациентам также необходимо принимать суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг или суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг в сочетании с суточной дозой клопидогрела 75 мг или стандартной суточной дозой тиклопидина.
Проводимое лечение должно регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 месяцев. Лечение может быть продлено до 24 месяцев для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены.
Лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации).
Лечение препаратом Ксарелто® следует начинать минимум через 24 часа после госпитализации. Прием препарата Ксарелто® 2,5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.
Препарат Ксарелто® 2,5 мг следует принимать по одной таблетке два раза в день.
Препарат Ксарелто® 2,5 мг следует принимать независимо от приема пищи.
Если доза пропущена, пациент должен продолжить прием препарата Ксарелто® 2,5 мг в обычной дозе, то есть в следующий запланированный в соответствии с рекомендациями прием.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Ксарелто® может быть измельчена или смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. Измельченная таблетка Ксарелто® может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовывать с врачом перед приемом Ксарелто®. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда (см. раздел «Фармакокинетика»).
Дополнительная информация для особых групп пациентов


Пациенты с нарушением функции печени


Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения (см. "Противопоказания").
Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с умеренным нарушением функций печени (класс B по Чайльд-Пью), указывают на значительное увеличение фармакологической активности. Для пациентов с тяжелым нарушением функций печени (класс C по Чайльд-Пью) клинических данных нет в наличии (см. раздел "Противопоказания", "Фармакокинетика").
Пациенты с нарушением функции почек


Коррекции дозы не требуется, если препарат Ксарелто® применяется у пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50-80 мл/мин) или средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести (см. раздел "Фармакокинетика").
Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с тяжелым нарушением функции почек (КК-15-29 мл/мин), указывают на то, что концентрация ривароксабана в плазме крови в данной популяции пациентов значительно повышена. Поэтому у таких пациентов Ксарелто® необходимо использовать с осторожностью.
Применение препарата Ксарелто® не рекомендовано у пациентов с КК<15 мл/мин (см. разделы "Особые указания", "Фармакокинетика").
Переход с антагонистов витамина K (АВК) на препарат Ксарелто®


При переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными после приема препарата Ксарелто®. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто® и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Переход с терапии препарата Ксарелто® на терапию антагонистами витамина К (АВК)


Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что во время перехода с терапии препарата Ксарелто® на терапию АВК Ксарелто может способствовать повышению МНО.
У пациентов, которые переходят с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК, последние следует принимать непрерывно до тех пор, пока значение МНО не составит >2,0. В первые два дня переходного периода АВК следует применять в стандартных дозах, адаптируя впоследствии дозу АВК в соответствии со значением МНО. Так как пациенты в этот период получают одновременно и препарат Ксарелто®, и АВК, МНО следует оценивать не ранее, чем через 24 часа (после первой дозы, но до следующего приема препарата Ксарелто®). Таким образом, после прекращения применения препарата Ксарелто®, МНО в качестве надежной оценки терапевтического эффекта АВК может использоваться не ранее, чем через 24 часа после последнего приема препарата Ксарелто® (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами", "Способ применения и дозы").
Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом Ксарелто®


Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение препарата Ксарелто® следует начинать за 0 - 2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с терапии препаратом Ксарелто® на терапию парентеральными антикоагулянтами


Следует отменить препарат Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно будет принимать следующую дозу препарата Ксарелто®.
Дети и подростки (с рождения до 18 лет)


Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены.
Пациенты пожилого возраста


Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Пол


Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Масса тела


Коррекции дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Этническая принадлежность


Коррекции дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Побочное действие

Безопасность препарата Ксарелто® оценивалась в четырех исследованиях III фазы, включавших 6097 пациентов, принимавших препарат Ксарелто® в дозе 10 мг и перенесших серьезные ортопедические операции на нижних конечностях (тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава), и 3997 госпитализированных по поводу соматической патологии пациентов, получавших лечение максимум в течение 39 дней, и в трех исследованиях III фазы по лечению ВТЭ, включавших 4556 пациентов, получавших либо по 15 мг препарата Ксарелто® два раза в день в течение 3 недель, после чего следовала доза 20 мг один раз в день, либо до 20 мг один раз в день продолжительностью до 21 месяца.
Кроме того, безопасность препарата Ксарелто® также оценивалась у 7750 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в двух исследованиях III фазы, получивших, по крайней мере, одну дозу препарата Ксарелто®, а также у 10225 пациентов с ОКС, которые получили минимум одну дозу препарата Ксарелто®, составляющую либо 2,5 мг (два раза в сутки), либо 5 мг (два раза в сутки), в сочетании либо с ацетилсалициловой кислотой, либо с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином.
В связи с фармакологическим механизмом действия, применение препарата Ксарелто® может быть связано с повышением риска скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск кровотечения может быть повышенным в таких группах пациентов, как, например, пациенты с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или принимающих сопутствующие лекарственные препараты, оказывающие влияние на гемостаз (см. раздел "С осторожностью").
Признаки, симптомы и тяжесть (включая смертельные исходы) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел "Передозировка").
Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие, как боли в грудной клетке или стенокардия.
При применении препарата Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром длительного сдавления и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения.
Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при использовании препарата Ксарелто® приведена ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется как: очень часто (>1/10), часто (>1/100 - <1/10), нечасто (>1/1000 - <1/100), редко (>1/10000 - <1/1 000).
Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, EINSTEIN-DVT (тромбоз глубоких вен), ROCKET AF, J-ROCKET AF, MAGELLAN, ATLAS и EINSTEIN (DVT/PE/Extension)
Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
Часто: анемия (включая соответствующие лабораторные показатели)
Нечасто: тромбоцитемия (включая повышение количества тромбоцитов)А
Нарушения со стороны сердца
Нечасто: тахикардия
Нарушения со стороны органа зрения
Часто: кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта и в животе, диспепсия,тошнота, запорА, диарея, рвотаА
Нечасто: сухость во рту
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: лихорадкаА, периферический отек, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению)
Нечасто: ухудшение общего самочувствия (включая недомогание)
Редко: локальный отекА
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: нарушение функции печени Редко: желтуха
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: аллергическая реакция, аллергический дерматит
Травмы, отравления и осложнения после манипуляций
Часто: кровотечение после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), ушиб
Нечасто: выделение секрета из раныА
Редко: сосудистая псевдоаневризмаС
Отклонения в лабораторных анализах и результатах инструментальных исследований
Часто: повышение активности печеночных трансаминаз
Нечасто: повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазыА , повышение активности ЛДГА , повышение активности липазыА , повышение активности амилазыА , повышение активности ГГТА
Редко: повышение концентрации конъюгированного билирубина (с соответствующим повышением активности АЛТ или без него)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей
Часто: боли в конечностяхА
Нечасто: гемартроз
Редко: кровоизлияние в мышцу
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головокружение, головная боль
Нечасто: внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагиюВ), поражение почек (включая повышение креатинина крови, повышение мочевины крови)А
Нарушения со стороны дыхательных путей
Часто: носовое кровотечение, кровохарканье
Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки
Часто: кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния Нечасто: крапивница
Сосудистые нарушения
Часто: выраженное снижение артериального давления, гематома
А наблюдались преимущественно после крупных ортопедических операций
B наблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте <55 лет
С наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств)
Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (>4%) являлись носовое кровотечение (5,9%) и желудочно-кишечное кровотечение (4,2%).
В целом у 67% пациентов, получивших по крайней мере одну дозу ривароксабана, развились побочные реакции, потребовавшие терапии. У приблизительно 22 % пациентов, по мнению исследователей, побочные реакции были связаны с применением препарата.
При применении препарата Ксарелто® 10 мг у пациентов, подвергшихся эндопротезированию коленного или тазобедренного суставов, а также у пациентов при длительной иммобилизации во время госпитализации случаи кровотечения были отмечены приблизительно у 6,8% и 12,6% пациентов соответственно, а случаи анемии приблизительно у 5,9% и 2,1% пациентов соответственно. У пациентов, принимавших препарат Ксарелто® в дозировке 15 мг дважды в день и дальнейшем переходе на 20 мг один раз в день для лечения ТГВ или ТЭЛА, или 20 мг для профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА, кровотечения были отмечены приблизительно у 22,7% пациентов, анемия встречалась приблизительно у 2,2% пациентов. У пациентов, принимавших препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, частота кровотечений различной степени тяжести составила 28 на 100 человеко-лет, анемии - 2,5 на 100 человеко-лет. У пациентов, принимавших препарат с целью профилактики смерти вследствие сердечнососудистых причин и инфаркта миокарда после острого коронарного синдрома (ОКС), частота кровотечений различной степени тяжести составила 22 на 100 человеко-лет, анемия встречалась у 1,4 на 100 человеко-лет.
При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом Ксарелто®. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным. Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100). Нарушения со стороны печени: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (от >1/10000 до <1/1000).
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна - синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) вследствие кровотечения.
Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей: частота неизвестна -почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, приводящего к гипоперфузии почек.

Передозировка

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 600 мг без развития кровотечений или других нежелательных явлений. В связи с ограниченным всасыванием ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего увеличения средней концентрации ривароксабана в плазме при применении супратерапевтических доз, равных 50 мг или выше.
Специфического антидота, противодействующего фармакодинамическим эффектам ривароксабана, не существует. В случае передозировки Ксарелто можно использовать активированный уголь для уменьшения всасывания препарата. В связи со значительным связыванием с белками плазмы считается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа.
Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или при необходимости вообще отменить лечение данным препаратом. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно от 5 до 13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с применением процедур контроля за продолжением кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.
Если не представляется возможным контролировать кровотечение с помощью приведенных выше процедур, можно использовать введение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких, как концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa. Однако, в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих препарат Ксарелто®, весьма ограничен. Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.
Опыта применения с антифибринолитическими препаратами (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота) у пациентов, получающих Ксарелто, также нет. Не существует и научного логического обоснования применения системных гемостатиков, десмопрессина и апротинина, у пациентов, получающих Ксарелто, а также опыта применения этих препаратов в данной группе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия
Ривароксабан в основном выводится с помощью опосредованного цитохромом Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) метаболизма в печени и почечной экскрецией неизмененного препарата с участием Р-гликопротеина (P-gp)/системы транспортного белка Bcrp (белок устойчивости рака молочной железы).
Ингибирование CYP
Ривароксабан не ингибирует CYP 3A4 или любые другие основные изоформы CYP.
Индукция CYP
Ривароксабан не индуцирует CYP 3A4 или любые другие основные изоформы CYP.
Влияние на ривароксабан
Одновременное применение препарата Ксарелто® с мощными ингибиторами CYP 3A4 и P-gp может привести к снижению печеночного и почечного клиренса и, таким образом, значительно увеличить системное воздействие.
Одновременное применение препарата Ксарелто® с азоловым противогрибковым препаратом кетоконазолом (400 мг один раз в день), мощным ингибитором CYP 3A4 и Pgp, приводило к 2,6-кратному среднему увеличению равновесной AUC и 1,7-кратному увеличению средней Cmax ривароксабана, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата.
Одновременное применение препарата Ксарелто® с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром (600 мг дважды в день), мощным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к 2,5-кратному среднему увеличению AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax ривароксабана, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата.
Поэтому препарат Ксарелто® не рекомендуется использовать у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел "С осторожностью ", "Особыеуказания"). Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP 3A4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови.
Кларитромицин (500 мг дважды в день), который считается мощным ингибитором CYP 3A4 и умеренным ингибитором P-gp, приводил к 1,5-кратному среднему увеличению AUC ривароксабана и 1,4-кратному увеличению его средней Cmax. Это увеличение, близкое к величине нормальной изменчивости AUC и Cmax, рассматривалось как клинически незначимое.
Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует CYP 3A4 и P-gp, приводил к 1,3-кратному среднему увеличению AUC и Cmax ривароксабана. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Cmax и рассматривалось как клинически незначимое.
Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP 3A4, приводил к 1,4-кратному среднему увеличению AUC ривароксабана и 1,3-кратному увеличению средней Cmax. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Cmax и рассматривалось как клинически незначимое. Одновременное применение препарата Ксарелто® с мощным индуктором CYP 3A4 и P-gp рифампицином приводило к уменьшению AUC ривароксабана в среднем приблизительно на 50% с параллельным снижением его фармакодинамических эффектов. Одновременное использование препарата Ксарелто® с другими мощными индукторами CYP 3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или Зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме.
Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов после ОКС, получающих препарат Ксарелто® 2,5 мг два раза в сутки.
Фармакодинамические взаимодействия
После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно) с препаратом Ксарелто® (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект, связанный с подавляющим влиянием на активность фактора Ха без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (ПВ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана (см. раздел "Особые указания").
Клопидогрел (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия (с препаратом Ксарелто®в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличения времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GPIIb/IIIa (см. раздел "Особые указания"). После одновременного применения препарата Ксарелто® (15 мг) и 500 мг напроксена клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, могут встречаться пациенты с более выраженным фармакодинамическим ответом (см. раздел "Особые указания").
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении. В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания», «С осторожностью» и «Особыеуказания»).
Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении Ксарелто® с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.
Переход пациентов с варфарина (МНО = от 2,0 до 3,0) на Ксарелто® (20 мг) или с препаратом Ксарелто® (20 мг) на варфарин (МНО = от 2,0 до 3,0) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто® во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-фактор Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания и HEP-тест. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все лабораторные показатели (в том числе на ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ) отражают только влияние препарата Ксарелто® (см. раздел "Способ применения и дозы").
Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, можно использовать значение МНО при Ctrough ривароксабана (через 24 часа после приема первой дозы ривароксабана), так как в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель.
Между варфарином и препаратом Ксарелто® не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.
Продукты питания и молочные продукты
Препарат Ксарелто® можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел "Фармакокинетика").
Взаимодействия отсутствуют
Фармакокинетические взаимодействия между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP 3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP 3A4 и P-gp) отсутствуют.
Одновременное назначение ингибитора протонного насоса омепразола, антагониста H2-гистаминовых рецепторов ранитидина, антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияния на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.
Клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий при сочетанном приеме препарата Ксарелто® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было.
Влияние на лабораторные показатели
Препарат Ксарелто® оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, Нер-тест) в связи со своим механизмом действия.

Особые указания

Применение сопутствующих препаратов


Применение Ксарелто® не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP 3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений.
Однако, азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Почечная недостаточность


Ксарелто® следует с осторожностью использовать у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных, препарат Ксарелто® должен использоваться с осторожностью у пациентов с КК 15-29 мл/мин.
Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК<15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому препарат Ксарелто® не рекомендуется к применению у таких пациентов (см. раздел "Способ применения и дозы ", "Фармакокинетика", "Фармакодинамика").
За пациентами с тяжелым нарушением функции почек или повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧ-протеаз необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения. Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина.
Пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе


Прием препарата Ксарелто® в дозе 2,5 мг два раза в сутки противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, поэтому данные по эффективности препарата у таких пациентов крайне ограничены.
Риск кровотечения


Ксарелто®, как и другие противотромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечений, таких как:

  • врожденные или приобретенные нарушения свертывания
  • неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия
  • активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием
  • недавно перенесенная острая язва в желудочно-кишечном тракте
  • сосудистая ретинопатия
  • недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние
  • интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии
  • недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция
  • бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе
Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические препараты.
Пациенты после ОКС, получающие препарат Ксарелто® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или препарат Ксарелто® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВП, только если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск кровотечения.
У пациентов с риском развития язвообразования в желудочно-кишечном тракте можно использовать соответствующее профилактическое лечение (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Любое необъяснимое снижение гемоглобина или артериального давления должно приводить к поиску источника кровотечения.
Эффективность и безопасность препарата Ксарелто® были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Применение в комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не рекомендовано к применению.
Спинальная анестезия


При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.
Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).
Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы препарата Ксарелто®. Препарат Ксарелто® следует назначать не ранее, чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера. В случае травматичной пункции назначение препарата Ксарелто® следует отложить на 24 часа.
Хирургические операции и вмешательства


Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксарелто® 2,5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 часов до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача. Если у пациента с ОКС, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем.
Если процедуру нельзя отложить, необходимо провести сравнительную оценку повышенного риска кровотечения и необходимости срочного вмешательства.
Прием препарата Ксарелто® следует возобновить как только это будет возможно, после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии, что клинические показатели будут позволять и будет достигнут адекватный гемостаз (см. раздел "Фармакокинетика/Метаболизм и выведение").
Женщины детородного возраста


Ксарелто® можно использовать у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.
Удлинение корригированного интервала QT


Влияния препарата Ксарелто® на длительность интервала QT выявлено не было.

Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами

На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Форма выпуска

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг.
По 14 или 10 таблеток в блистеры из Ал/ПП или Ал/ПВХ-ПВДХ. По 1, 2, 4, 7, 12, 14 блистеров по 14 таблеток или 10 блистеров по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению в картонную коробку.

Срок годности

3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

При температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Производитель

Bayer Pharma AG, Leverkusen, Germany
Байер Фарма АГ, D-51368, Леверкузен, Германия

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Bayer Pharma AG, Mullerstrasse 178, 13353 Berlin, Germany
Байер Фарма АГ, Мюллерштрассе 178, 13353 Берлин, Германия

За дополнительной информацией и с претензиями обращаться по адресу:
107113 Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр. 2

Данная версия инструкции действует с 04.08.2015

Материал предоставлен компанией АО «БАЙЕР». Контактная информация:
АО "БАЙЕР"
107113, Москва, 3-я Рыбинская ул., дом 18, строение 2.
Телефон: (495) 231-12-00
Факс: (495) 231-12-02

Компания АО «БАЙЕР» заботится о высоком качестве своей продукции и поэтому заинтересована в получении любой информации по безопасности на продукцию компании в целях дальнейшей оценки и снижения риска возникновения нежелательных реакций у пациентов.
Если Вы хотите сообщить о нежелательном явлении или жалобе на качество продукции компании «АО БАЙЕР», пожалуйста передайте информацию своему лечащему врачу, в регуляторные органы, или воспользуйтесь данной ссылкой

23 мая 2016 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Аналоги и комбинированные с МНН (действующим веществом)*
Аналоги по фарм. группе*
* Аналоги не являются эквивалентной заменой друг другу

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика