Кемерувир 800 - Фармасинтез - инструкция по применению

Официальная инструкция, зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)
См. откуда получены инструкции МЕДИ РУ
Аналоги, статьи Комментарии

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Кемерувир®

Торговое наименование препарата

Кемерувир®

Международное непатентованное наименование

Дарунавир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: дарунавир аморфный 800 мг.

вспомогательные вещества: ядро: гипролоза низкозамещенная 26,67 мг, полисорбат 80 16,00 мг, кросповидон 64,00 мг, кремния диоксид коллоидный 16,00 мг, PROSOLV ® EASYtab SP 736,00 мг; пленочная оболочка: гипромеллоза E5 28,07 мг, краситель железа оксид желтый 1,64 мг, макрогол 6000 5,41 мг, тальк 0,859 мг, титана диоксид 1,344 мг.

Описание

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до темно-желтого цвета, с риской на одной стороне.

На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ

J05AE

Фармакодинамика:

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (KD 45x10-12 М). Дарунавир устойчив к мутациям вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические свойства дарунавира применявшегося в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов инфицированных ВИЧ-1 чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у пациентов инфицированных ВИЧ-1 и поэтому большие количества дарунавира связываются с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир метаболизируется в основном изоферментами CYP3A. Ритонавир ингибирует изоферменты СYР3А печени и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Всасывание

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 25-40 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составляет около 37% и увеличивается примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Отмечается 14-кратное увеличение концентрации дарунавира в плазме после однократного приема внутрь в дозе 600 мг в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки). При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира на 30% ниже чем при приеме во время еды. Следовательно таблетки Кемерувир® нужно принимать имеете с ритонавиром во время еды Характер пищи не влияет на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Около 65% дарунавира связывается с белками плазмы преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

И экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома Р450 почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир показало что большая часть радиоактивности в плазме после однократного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 795% и 139% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 412 и 77% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 328 л/ч (бет ритонавира) и 591 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика дарунавира к комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой не менее 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 3 до 6 лет и массой от 10 кг до 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.

Возрастные различия

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Половые различия

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (168%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали что около 77% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов со средней степенью тяжести нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин n=20).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в день было показано что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью n=8) и средней степенью тяжести нарушений функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц.

Показания:

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

Противопоказания:

- Гиперчувствительность к дарунавиру или к любым компонентам препарата;

- одновременный прием комбинации дарунавир/ритонавир в низких дозах с препаратами клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4 и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол альфузозин колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью) силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии) терфенадин мидазолам (перорально) триазолам цизаприд пимозид ранолазин сертиндол кветиапин препараты содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин дигидроэрготамин эргометрин и метилэргометрин) комбинация лопинавир/ритонавир амиодарон бепридил дронедарон хинидин лидокаин при системном введении симвастатин ловастатин аванофил тикагрелор (см. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). При применении препарата дарунавир и ритонавир в низких дозах пациенты не должны одновременно применять препараты содержащие рифампицин а также препараты содержащие экстракт зверобоя продырявленного поскольку одновременный прием может привести к понижению концентрации дарунавира в плазме это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности;

- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью);

- детский возраст до 18 лет (для данной дозировки).

С осторожностью:

- Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью):

- аллергия к сульфонамидам;

- возраст старше 65 лет;

- у пациентов с гемофилией.

Беременность и лактация:

Полноценных исследований дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность.

Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно способен ли дарунавир проникать в грудное молоко у человека. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей связанный с воздействием на них дарунавира ВИЧ-инфицированные женщины получающие дарунавир должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Дарунавир всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства улучшающего его фармакокинетические характеристики а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии дарунавиром/ритонавиром.

После начала терапии дарунавиром пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом. Пациенты должны быть проинструктированы о приеме препарата дарунавир с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после завершения еды.

Взрослые пациенты:

Пациенты ранее не получавшие ингибиторы протеазы

Пациенты ранее получавшие ингибиторы протеазы

Не имеющие мутаций вызывающих резистентность к дарунавиру*

Имеющие по крайней мере 1 мутацию вызывающую резистентность к дарунавиру*

800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира во время еды.

800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира во время еды.

600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира во время еды

*Мутации вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I V32I L33F I47V I50V I54M I54L T74P L76V I84V и L89V

Для пациентов ранее получавших ингибиторы протеазы рекомендуется проведение генотипических анализов.

Однако при невозможности проведения генотипических анализов пациентам ранее не получавшим ингибиторы протеазы рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг а пациентам ранее получавшим ингибиторы протеазы рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/ 100 mг. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.

Пожилые пaциенты

Информация по применения у пожилых пациентов ограничена. Потому комбинация дарунавир/ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с легкой или средней степенью тяжести нарушений функции печени коррекции дозы не требуется. Информация по применению комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует следовательно дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.

Пропуск приема препарата

Если опоздание в приеме комбинации дарунавир/ритонавир составило менее 12 часов пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования. Если опоздание составило более 12 часов пропущенную дозу принимать не следует: следующая доза принимается в обычное время.

Побочные эффекты:

Наиболее частые побочные действия во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея сыпь тошнота рвота и головная боль. Наиболее частыми серьезными побочными эффектами были: острая почечная недостаточность инфаркт миокарда синдром восстановления иммунитета тромбоцитопения остеонекроз диарея гепатит лихорадка.

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10) часто (>1/100 <1 10) нечасто (>1/1000 <1/100) редко (>1/10000 <1/1000) очень редко (<1/10000).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

Нечасто: тромбоцитопения нейтропения анемия лейкопения.

Редко: эозинофилия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Нечасто: тахикардия повышение артериального давления "приливы" стенокардия удлинение интервала QT инфаркт миокарда.

Редко: синусовая брадикардия ощущение сердцебиения.

Со стороны органов дыхания:

Нечасто: одышка кашель носовое кровотечение першение в горле.

Редко: ринорея.

Со стороны системы пищеварения:

Очень часто: диарея.

Часто: тошнота рвота боли в области живота повышение активности амилазы диспепсия вздутие живота метеоризм.

Нечасто: панкреатит гастрит желудочно-пищеводный рефлюкс афтозный стоматит позывы к рвоте сухость слизистой оболочки полости рта дискомфорт в области живота запор увеличение активности липазы отрыжка нарушение чувствительности ротовой полости.

Редко: стоматит рвота с кровью ксилит сухость слизистой оболочки губ налет на языке.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Часто: увеличение активности аланинаминотрансферазы.

Нечасто: гепатит в т.ч. цитолитический стеноз печеночной артерии гепатомегалия стеатоз печени увеличение активности трансаминазы щелочной фосфатазы гаммаглутамилтрансферазы аспартатаминотрансферазы увеличение содержания билирубина в крови.

Со стороны нервной системы:

Часто: головная боль периферическая нейропатия головокружение.

Нечасто: апатия парестезия гипестезия дисгевзия нарушение концентрации внимания нарушение памяти заторможенность сонливость.

Редко: обморок судороги нарушение фаз сна агевзия.

Психические нарушения:

Часто: бессонница.

Нечасто: депрессия ощущение тревоги дезориентация нарушения сна необычные сновидения кошмарные сновидения снижение либидо.

Редко: спутанность сознания смена настроения беспокойство.

Со стороны мочевыделительной системы:

Нечасто: острая почечная недостаточность нефролитиаз увеличение концентрации креатинина протеинурия билирубинурия дизурия никтурия поллакиурия.

Редко: снижение клиренса креатинина.

Со стороны органа зрения:

Нечасто: гиперемия конъюнктивы сухость роговицы и конъюнктивы глаз.

Редко: нарушение зрения.

Со стороны органа слуха:

Нечасто: вертиго.

Со стороны иммунной системы:

Нечасто: синдром восстановления иммунитета.

Со стороны эндокринной системы:

Нечасто: гипотиреоз повышение концентрации тиреотропного гормона в крови.

Со стороны кожи и мягких тканей:

Часто: сыпь (макулярная макулопапулезная папулезная эритематозная и зудящая) зуд. Нечасто: генерализованная сыпь аллергический дерматит ангионевротический отек крапивница экзема эритема гипергидроз ночная потливость алопеция акне сухость кожи изменение пигментации ногтей.

Редко: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) синдром Стивенса-Джонсона мультиформная эритема повреждения кожи ксеродермия дерматит себорейный дерматит.

Выявлено в постмаркетинговом периоде: токсический эпидермальный некролиз острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Нечасто: миалгия мышечные спазмы слабость мышц артралгия ригидность мышц боли в конечностях остеопороз увеличение активности креатининфосфокиназы остеонекроз. Редко: артрит тугоподвижность суставов скелетно-мышечная скованность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто: эректильная дисфункция гинекомастия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто: сахарный диабет липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия липодистрофия липоатрофия) гипертриглицеридемия гиперхолестеролемия гиперлипидемия

Нечасто: подагра анорексия снижение аппетита уменьшение массы тела увеличение массы тела гипергликемия инсулинорезистентность снижение концентрации липопротеинов высокой плотности повышение аппетита полидипсия повышение активности лактатдегидрогеназы крови.

Нарушения общего характера:

Часто: астения усталость.

Нечасто: повышение температуры тела боли в области груди периферические отеки чувство недомогания озноб ощущение жара раздражительность боли патологическая сухость кожи.

Редко: озноб плохое самочувствие ксероз кожи.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Нечасто: герпетическая инфекция.

Описание некоторых побочных действий

Сыпь

В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел "Особые указания".

В ходе клинических исследований у пациентов ранее получавших терапию сыпь независимо от ее причины более часто возникала при приеме схем лечения содержащих препарат дарунавир и ралтегравир чем при приеме препарата дарунавир без ралтегравира или ралтегравира без препарата дарунавир. Сыпь обусловленная приемом препарата появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира увеличения внутрибрюшного и висцерального жира гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира ("бычий горб").

Нарушения со стороны обмена веществ

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ такие как гипертриглицеридемия гиперхолестеринемия инсулинорезистентность гипергликемия и гиперлактатемия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани

Повышение активности креатинфосфокиназы миалгия миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы особенно в сочетании с нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Были отмечены случаи остеонекроза особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у больных гемофилией

Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусного гепатита В и/или С

У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С.

Передозировка:

Данные об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 mг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток в комбинации с ритонавиром при этом побочных эффектов не отмечено.

Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Можно применять активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы поэтому он не удаляется в значительных количествах методом диализа.

Взаимодействие:

Препараты для лечения ВИЧ

Нуклеозидные/нуклеоитидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин

Комбинацию дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза и сутки) одновременно с диданозином можно применять без коррекции дозы. Так как диданозин рекомендуется применять натощак его можно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации дарунавир/ритонавир которую принимают во время еды.

Тенофовир

Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза в сутки) показали что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Необходим регулярный мониторинг функции почек. Тенофовир не оказывал значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется.

Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин залцитабин эмтрицитабин ставудин ламивудин и абакавир) выводятся преимущественно почками поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.

Ненуклезоидные ингибиторы обратной транскриптазы

Делавирдин

Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и делавирдина может привести к увеличению концентрации дарунавира и делавирдина в крови вследствие ингибирования изоферментов CYP3A. Адекватные дозы препаратов при комбинированном применении не установлены (с точки зрения безопасности и эффективности). Не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и делавирдина.

Этравирин

При изучении взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина было выявлено уменьшение концентрации этравирина на 37% и не отмечено существенных изменений концентрации дарунавира. Комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать одновременно с этравирином в дозе 200 мг 2 раза в сутки без коррекции дозы.

Эфавиренз

Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 /100 мг 2 раза в сутки) и эфавирензом (600 мг 1 раз в сутки). Вместе с тем в присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%. Концентрация эфавиренза в плазме крови увеличилась на 21% при его одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.

Невирапин

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и невирапином (200 мг 2 раза в сутки) показали что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина. Вместе с тем при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрация невирапина в плазме увеличилась на 27% (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.

Рилпивирин

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (800/100 мг 1 раз в сутки) с рилпивирином (150 мг 1 раз в сутки) не показали клинически значимого влияния на концентрации дарунавира в плазме. Концентрация рилпивирина увеличилась на 130% при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие считается клинически незначимым поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и рилпивирин можно применять одновременно без изменения доз препаратов.

Ингибиторы протеазы

Ритонавир

В целом эффект оптимизации фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Следовательно препарат Кемерувир® следует применять в комбинации с низкой дозой ритонавира.

Комбинация лопинавир/ритонавир

При одновременном применении наблюдалось снижение воздействия (AUC) дарунавира на 40%. Адекватные дозы препаратов при комбинированном применении не установлены. Поэтому одновременный прием комбинации дарунавира с ритонавиром и комбинации лопинавир/ритонавир противопоказаны.

Саквинавир

Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2 раза в сутки) саквинавира (1000 мг 2 раза в сутки) и ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) показало что в присутствии саквинавира и ритонавира отмечалось уменьшение AUC минимальной и максимальной концентрации дарунавира на 26% 42% и 17% соответственно. Вместе с тем комбинация дарунавир/ритонавир не оказывала значимого влияния на концентрации саквинавира в плазме. Не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и саквинавира.

Атазанавир

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/ 100 мг 2 раза в сутки) и атазанавиром (300 мг 1 раз в сутки) показано отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Индинавир

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/ 100 мг 2 раза в сутки) и индинавиром (800 мг два раза в сутки) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира. В присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир дозу индинавира у пациентов которые плохо переносят его можно снижать с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг два раза в сутки.

Другие ингибиторы протеазы

До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией дарунавир/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира саквинавира атазанавира и индинавира поэтому не перечисленные выше ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Антагонисты рецепторов CCR5

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир маравирок следует назначать в дозе 150 мг 2 раза в сутки. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и маравироком (150 мг 2 раза в сутки) концентрация маравирока увеличивалась до 305%. Влияния маравирока на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.

Ингибиторы интегразы

Долутегравир

При одновременном применении долутегравира с комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров дарунавира/ритонавира не отмечается. Коррекция дозы не требуется.

Элвитегравир

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза и сутки) и элвитегравира доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетические данные и рекомендации по дозированию при применении других доз дарунавира а также при применении комбинации дарунавир/ритонавир с комбинацией элвитегравил/кобицистат отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применение комбинации дарунавир/ритонавир в дозах отличных от 600/100 мг 2 раза в сутки одновременно с элвитегравиром. Не рекомендуется применение комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с элвитегравиром в присутствии кобицистата.

Ралтегравир

В некоторых клинических исследованиях установлено что ралтегравир может вызывать незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. Влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не представляется клинически значимым. Не требуется коррекция дозы препарата дарунавир при совместном применении с низкой дозой ритонавира и ралтегравиром.

Другие лекарственные средства

Антиаритмические средства (амиодарон беnpuдил хинидин лидокаин для системного применения флекаинид пропафенон)

Комбинация дарунавир/ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила лидокаина (при системном введении) хинидина амиодарона флекаинида пропафенона. Данные антиаритмические средства противопоказаны для совместного применения с дарунавиром в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизнеугрожающих сердечных аритмий.

Дигоксин

Во всех исследованиях взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600 /100 мг 2 раза в сутки) и дигоксина в однократной дозе (400 мкг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77%. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и определять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном назначении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Дизопирамид мексилетин

Ожидается что комбинация дарунавир/ритонавир может повысить концентрации данных антиаритмических препаратов в плазме крови (за счет ингибирования изоферментов CYP3A). При одновременном применении указанных препаратов с дарунавиром в комбинации с ритонавиром следует соблюдать осторожность осуществлять мониторинг терапевтической концентрации данных антиаритмических препаратов.

Дронедарон ранолазин

Одновременный прием комбинации дарунавир/ритонавир с данными лекарственными средствами противопоказан.

Антикоагулянты

Варфарин

Комбинация дарунавир/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения (MНО).

Апиксабан дабигатрана этиксилат ривароксабан

Применение не изучено. Одновременный прием комбинации дарунавир/ритонавир может повысить концентрации антикоагулянтов (ингибирование изофермента CYP3A). Совместное применение не рекомендуется.

Тикагрелор

Совместное применение дарунавира и тикагрелора может привести к повышению концентрации антикоагулянта. Одновременное назначение дарунавира с тикагрелором противопоказано. Рекомендуется использование других препаратов ингибирующих агрегацию тромбоцитов которые не подвержены воздействию ингибирования или индуцирования изофермента CYP3A4 (например прасугрель).

Противогрибковые средства

Флуконазол позаконазол

Совместное применение не изучено. Комбинация дарунавир/ритонавир может повысить концентрации противогрибковых препаратов в плазме крови (ингибирование Р-гликопротеидов) а позаконазол или флуконазол могут повысить концентрации дарунавира. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препаратов и проводить клинический мониторинг.

Кетоконазол итраконазол и вориконазол

Кетоконазол итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 а также его субстратами. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препаратов. Системное применение кетоконазола итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола или итраконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза в сутки) в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% и 42% соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. Концентрации вориконазола в плазме могут снижаться при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром. Вориконазол не следует применять одновременно с дарунавиром/ритонавиром одновременное применение возможно только в том случае если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск. При одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность и проводить клинический мониторинг.

Противосудорожные препараты (фенобарбитал фенитоин и карбамазепин)

Фенобарбитал фенитоин и карбамазепин являются индукторами изоферментов CYP450. Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и следовательно уменьшение его терапевтического эффекта.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза в сутки) и карбамазепином (200 мг 2 раза к сутки) показало что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49%. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45%. Изменения дозы для комбинации дарунавир/ритонавир не требуется. При необходимости одновременного назначения комбинации дарунавир/ритонавир и карбамазепина следует контролировать состояние пациентов в связи с возможностью развития побочных эффектов карбамазепина. Следует контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови и корректировать его дозу в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25-50% при совместном назначении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Антидепрессанты (тразодон дезипрамин)

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с тразодоном и дезипрамином возможно увеличение концентрации тразодона и дезипрамина в плазме. Это может вызвать такие побочные эффекты как тошнота головокружение артериальная гипотензия обморок. В случае необходимости совместного применения указанных препаратов и комбинации дарунавир/ритонавир требуется осторожность следует рассмотреть возможность применения тразодона и дезипрамина в меньших дозах.

Бензодиазепины

Мидазолам

Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с парентерально вводимым мидазоламом может привести к увеличению концентрации мидазолама в плазме. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и внутривенное введение мидазолама следует проводить в палатах интенсивной терапии или в условиях реанимационного отделения с целью своевременного проведения клинического мониторинга и адекватного лечения в случае угнетения дыхания и/или длительной седации. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама особенно в случае длительной терапии. Применение комбинации дарунавир/ритонавир с пероральным мидазоламом противопоказано.

Триазолам

Противопоказано одновременное назначение комбинации дарунавир/ритонавир с триазоламом.

Амитриптилин имипрамин нортриптилин

Одновременное применение комбинации дарунавир/ритопавир с данными антидепрессантами может привести к увеличению концентрации антидепрессантов вследствие ингибирования изоферментом CYP2D6 и CYP3A. Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир с данными антидепрессантами. Может потребоваться коррекция дозы антидепрессантов.

Антипсихотические препараты

Рисперидон тиоридазин

При совместном применении указанных нейролептиков с комбинацией дарунавир/ритонавир их концентрации в плазме могут увеличиваться поэтому при одновременном применении следует снижать дозы антипсихотических препаратов (нейролептиков).

Пимозид

Дарунавир/ритопавир может вызывать увеличение экспозиции пимозида и удлинение интервала QT. Пимозид противопоказан к применению у пациентов принимающих комбинацию дарунавир/ритопавир в связи с высоким риском развития угрожающих жизни нарушений сердечного ритма (см. раздел "Противопоказания").

Сертиндол

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с сертиндолом возможно увеличение концентрации сертиндола в плазме. Поэтому сертиндол противопоказано применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир из-за потенциальной опасности удлинения интервала QT и развития нарушений сердечного ритма (см. раздел "Противопоказания").

Кветиапин

При одновременном применении с дарунавиром в комбинации с ритонавиром возможно повышение концетрации кветиапина в плазме (за счет ингибирования изофермента CYP3A). И связи с возможным усилением токсических эффектов кветиапина и риском развития комы одновременный прием кветиапина и комбинации дарунавирритонавир противопоказан.

Перфеназин

Совместное применение не изучено. Ожидается что комбинация дарунавирритонавир может повышать концентрации перфеназина в плазме крови (вследствие ингибирования изофермента СYP2D6 и Р-гликопротеида). Может потребоваться снижение дозы перфеназина при одновременном назначении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Противомалярийные препараты

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/ 100 мг 2 раза в сутки) и комбинацией артеметер/лумефантрин (80 / 480 мг 6 доз принимаемых в 0 8 24 36 48 и 60 часов) было показано увеличение AUC лумефантрина в 275 раза в то время как воздействие дарунавира не изменялось. AUC артеметера и его активного метаболита дигидроартемизинина уменьшалась на 16% и 18% соответственно. Комбинация артеметер/лумефантрин и дарунавир может применяться без коррекции доз. Однако из-за увеличения воздействия лумефантрина данная комбинация должна использоваться с осторожностью.

Колхицин

Пациентам с нормальной работой функции почек и печени рекомендуется снижение дозы колхицина или приостановление лечение колхицином в случае если требуется назначение комбинации дарунавир/ритонавир. Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано назначение колхицина с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Амлодипин дилтиазем верапамил

Совместное применение с указанными препаратами не изучено. Ожидается что комбинация дарунавир/ритонавир может привести к повышению концентрации амлодипина дилтиазема верапамила в плазме крови (за счет ингибирования CYP3A4 CYP2D6). Рекомендуется клинический мониторинг терапевтического воздействия и нежелательных явлений при одновременном назначении данных препаратов.

Фелодипин нифедипин никардипин

Концентрации в плазме фелодипина нифедипина никардипина могут повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. В таких ситуациях необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов.

Кларитромицин

С осторожностью назначают кларитромицин в комбинации дарунавир/ритонавир. Для выбора дозы пациентам с почечной недостаточностью следует ознакомиться с инструкцией по применению кларитромицина.

Бозентан

Совместное применение не изучено. Одновременный прием бозентана и комбинации дарунавир/ритонавир может повысить концентрацию бозентана в плазме крови. Ожидается что бозентан снижает концентрации дарунавира и/или ритонавира в плазме крови (вследствие индукции изоферментов CYP3A). При одновременном назначении с дарунавиром и низкой дозой ритонавира следует мониторировать переносимость пациентом бозентана.

Дексаметазон

Дексаметазон при поступлении в системный кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и следовательно уменьшает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

Флутиказона пропионат будесонид

При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации дарунавир/ритонавир возможно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Аналогичное взаимодействие может наблюдаться при применении других глюкокортикостероидов метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 например будесонида. Целесообразно применять препараты альтернативные флутиказона пропионату не являющиеся субстратом изофермента CYP3A4 (например беклометазон). В случае прекращения терапии глюкокортикостероидом следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода. Одновременное применение возможно при условии что ожидаемая польза превышает возможный риск.

Преднизон

Совместное применение не изучено. Комбинация дарунавир/ритонавир может повысить концентрации преднизона в плазме крови (вследствие ингибирования изоферментов СYР3А). Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и преднизона может увеличить риск развития системных эффектов преднизона включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном назначении дарунавира в комбинации с ритонавиром с глюкокортикостероидами.

Противовирусные препараты прямого действия

Ингибиторы NS 3-4 A протеины гепатита С

Боцепревир

В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и боцепревиром (800 мг 3 раза в сутки) воздействие дарунавира уменьшалось на 44% а воздействие боцепревира уменьшалось на 32%. Таким образом не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с боцепревиром.

Телапревир

В исследованиях взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и телапревиром (750 мг каждые 8 часов) воздействие дарунавира уменьшалось на 40% а воздействие телапревира уменьшалось на 35%. Не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с телапревиром.

Симепревир

Доза симепревира в проводившемся исследовании лекарственного взаимодействия составляла 50 мг при одновременном приеме с дарунавиром/ритонавиром по сравнению со 150 мг в группе монотерапии симепревиром. Концентрация симепревира увеличивалась на 159% а концентрация дарунавира увеличивалась на 18%. Таким образом не рекомендуется одновременное назначение комбинации дарунавир/ритонавир с симепревиром.

Препараты из группы статинов

В метаболизме статинов таких как симвастатин розувастатин и ловастатин большую роль играет изофермент CYP3A4 поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Статины в повышенных концентрациях способны вызывать миопатию включая рабдомиолиз. Противопоказано применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с ловастатином или симвастатином.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) показало что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз в сутки). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз в сутки. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80% но только у части пациентов. При необходимости совместного назначения правастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальных возможных доз с последующим повышением до появления клинического эффекта контролируя проявление побочных эффектов препарата. Исследование взаимодействия между розувастатином (10 мг) и комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг) выявило увеличение концентрации розувастатина. При необходимости совместного назначения розувастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать прием розувастатина с наименьшей дозы. Затем дозу розувастатина можно постепенно увеличивать до появления клинического эффекта постоянно контролируя безопасность терапии.

Антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов и ингибиторы протонового насоса

Применение омепразола (20 мг 1 раз в сутки) или ранитидина (150 мг 2 раза в сутки) одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Учитывая это комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами гистаминовых Н2-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.

Ингаляционные бета-адреномиметики (сальметерол)

Одновременное применение сальметерола и комбинации дарунавир/ритонавир не рекомендуется т.к. может увеличиться риск возникновения побочных эффектов сальметерола со стороны сердечно-сосудистой системы в т.ч. удлинение интервала QT учащенное сердцебиение и синусовая тахикардия.

Иммунодепрессанты (циклоспорин такролимус сиролимус)

Концентрации в плазме циклоспорина такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме.

Клотримазол

Взаимодействие комбинации дарунавир/ритонавир с клотримазолом не изучалось. При одновременном применении клотримазола и дарунавира и низких доз ритонавира может наблюдаться увеличение концентрации дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и клотримазола следует соблюдать осторожность и проводить клинический мониторинг.

Бета-адреноблокаторы

Метопролол тимолол

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с метопрололом и тимололом возможно увеличение концентрации бета-адреноблокаторов. При одновременном применении указанных препаратов и комбинации дарунавир/ритонавир следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.

Карведилол

Совместное применение не изучено. Ожидается что комбинация дарунавир/ритонавир повышает концентрации карведилола в плазме крови (за счет ингибирования изофермента CYP2D6). Рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг при одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир и карведилола. Следует рассмотреть возможность снижения дозы бета-блокатора.

Метадон

В исследовании влияния комбинации дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2раза в сутки) на стабильную поддерживающую терапию метадоном было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов коррекции дозы метадона во время начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг т.к. у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.

Бупренорфин/налоксон

Результаты исследования взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир с бупренорфином/налоксоном продемонстрировали отсутствие влияния комбинации дарунавир/ритонавир на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина - норбупренорфина увеличилась на 46%. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приеме комбинации дарунавир/ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.

Эстрогеносодержащие пероральные контрацептивные средства

Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза в сутки) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том что равновесная концентрация (Css) в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44% и 14%. При применении комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

Ингибиторы фосфодиэстэразы типа 5 (ФДЭ-5)

При терапии эректильной дисфункции

В одном из исследований изучали концентрации силденафила после приема одной дозы этого препарата (100 мг) а также после приема 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 для терапии эректильной дисфункции и комбинации дарунавир/ритонавир. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с силденафилом варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч разовая доза варденафила не должна быть более 25 мг в течение 72 ч а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч.

Аванафил

Противопоказано одновременное назначение аванафила и комбинации дарунавирритонавир.

При терапии легочной артериальной гипертензии

Безопасная и эффективная доза силденафила для терапии легочной артериальной гипертензии не установлена. Существует повышенный риск развития побочных эффектов силденафила (включая нарушение зрения артериальную гипотензию пролонгированную эрекцию и обморок). Таким образом одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и силденафила при терапии легочной артериальной гипертензии противопоказано. Не рекомендуется одновременное назначение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз в сутки) или сертралином (50 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 /100 мг 2 раза в сутки) показало что концентрация дарунавира в плазме не зависела от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% и 39% соответственно. При необходимости одновременного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир следует тщательно подбирать дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на основании клинической оценки антидепрессивного эффекта. Помимо этого у пациентов получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина которых начинают лечить комбинацией дарунавир/ритопавир необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Седативные/снотворные лекарственные средства

Буспирон клоразепат диазепам эстазолам флуразепам золпидем

Совместное применение не изучено. Седативные/снотворные препараты в основном метаболизируются посредством изоферментов CYP3A. Одновременный прием с комбинацией дарунавир/ритонавир может вызвать значительное повышение концентраций данных лекарственных препаратов в крови. Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир с данными седативными/снотворными препаратами. Следует рассмотреть снижение дозы седативных/снотворных препаратов.

Обезболивающие препараты

Алфентанил

Совместное применение не изучено. Метаболизм алфентанила опосредован изоферментом CYP3A и в связи с этим может ингибироваться при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. При одновременном назначении алфентанила и комбинации дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение дозы алфентанила. Требуется клинический мониторинг в связи с риском развития длительного или отсроченного угнетения дыхания.

Противотуберкулезные препараты

Рифампицин рифапентин

Совместное применение не изучено. Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами изоферментом CYP3A. Было установлено что указанные препараты значительно снижают концентрации других ингибиторов протеазы что может привести к вирусологической неэффективности и развитию резистентности (вследствие индукции изоферментом системы CYP450). Попытки компенсировать снижение концентраций других ингибиторов протеазы в комбинации с низкой дозой ритонавира за счет повышения дозы часто приводили к развитию побочных реакций на рифампицин со стороны печени. Не рекомендуется одновременное назначение рифапентина и комбинации дарунавир/ритонавир. Одновременное применение рифампицина комбинации и комбинации дарунавир/ритонавир противопоказано.

Рифабутин

Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов CYP450. При изучении взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. С учетом профиля безопасности дарунавира в комбинации с ритонавиром при одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир и рифабутина коррекция дозы для комбинации дарунавир/ритонавир не требуется. Было установлено что при применении рифабутина в дозе 150 мг через день в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) в крови наблюдаются концентрации рифабутина сопоставимые с таковыми при применении рифабутина в дозе 300 мг 1 раз в сутки без комбинации дарунавир/лопинавир при этом концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина повышаются. При одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир и рифабутина требуется уменьшение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг в сутки и тщательный контроль побочных эффектов рифабутина.

Противоопухолевые препараты

Дасатиниб нилотиниб винбластин винкристин

Концентрации данных лекарственных средств могут повыситься при одновременном назначении с комбинацией дарунавир/ритонавир что увеличивает риск развития нежелательных явлений обычно обусловленных приемом данных препаратов. Рекомендуется с осторожностью назначать один из данных противоопухолевых препаратов одновременно с дарунавиром в комбинации с ритонавиром.

Эверолимус

Одновременное назначение эверолимуса с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется.

Препараты растительного происхождения

Зверобой продырявленный

Совместное применение не изучено. Ожидается что зверобой продырявленный снижает концентрации дарунавира или ритонавира в плазме крови (вследствие индукции изоферментов системы CYP450). Комбинация дарунавир/ритонавир не должна применяться одновременно с препаратами имеющими в составе зверобой продырявленный. Если пациент уже принимает зверобой необходимо прекратить его прием и по возможности проверить уровень вирусной нагрузки. При прекращении лечения препаратами зверобоя возможно повышение концентрации дарунавира (а также ритонавира) в связи с чем может понадобиться коррекция дозы. Эффект индуцирующего действия на изофермент CYP3A может сохраняться в течение еще не менее 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного. Поэтому дарунавир в комбинации с ритонавиром рекомендуется назначать через 2 недели после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного.

Лекарственные препараты которые могут влиять на воздействие дарунавира в комбинации с ритонавиром

Дарунавир и ритонавир метаболизируются изоферментами CYP3A. Лекарственные препараты которые индуцируют активность изоферментов CYP3A могут повысить клиренс дарунавира и ритонавира приводя к снижению концентраций данных препаратов в крови и следовательно к потере дарунавиром терапевтической эффективности и развитию резистентности. Противопоказано одновременное применение дарунавира в комбинации с ритонавиром со следующими индукторами изоферментов CYP3A: рифампицином зверобоем продырявленным и лопинавиром.

Одновременный прием дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами которые ингибируют изоферменты CYP3A может снизить клиренс дарунавира и ритонавира что может привести к увеличению концентраций дарунавира и ритонавира в плазме крови. Не рекомендуется одновременный прием с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A при совместном применении следует соблюдать осторожность. К таким препаратам относятся: индинавир системные азолы такие как кетоконазол и клотримазол и др.

Лекарственные препараты которые могут подвергаться воздействию дарунавира в комбинации с ритонавиром

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A CYP2D6 и Р-гликопротеина. Одновременный прием дарунавира/ритонавира с лекарственными препаратами главным образом метаболизируемыми изоферментами CYP3A и/или CYP2D6 или транспортируемыми Р-гликопротеином может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме что в свою очередь может быть причиной усиления или пролонгирования их терапевтического эффекта а также причиной появления побочных эффектов.

Дарунавир одновременно принимаемый с низкой дозой ритонавира не следует применять в комбинации с лекарственными препаратами клиренс которых зависит от метаболизма изоферментом CYP3A и повышение концентрации которых может привести к серьезным и/или угрожающим жизни нежелательным явлениям (узкая широта терапевтического действия).

Общий эффект фармакокинетического усиления ритонавира заключается в 14-кратном повышении концентрации дарунавира при однократном введении дарунавира в дозе 600 мг в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг дважды в день. Таким образом дарунавир может применяться только в комбинации с ритонавиром.

Клиническое исследование взаимодействия лекарственных препаратов метаболизируемых изоферментами CYP2C9 CYP2C19 и CYP2D6 и комбинации дарунавир/ритонавир показало повышение активности изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности изофермента CYP2D6 в присутствии дарунавира/ритонавира что может быть обусловлено присутствием ритонавира в низких дозах. Одновременный прием дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами которые главным образом метаболизируются изоферментом CYP2D6 (такими как флекаинид пропафенон метопролол) может привести к повышению концентраций данных лекарственных препаратов в плазме крови а следовательно к усилению или продлению их терапевтического эффекта и развитию нежелательных реакций. Одновременный прием дарунавира и ритонавира и лекарственных препаратов главным образом метаболизируемых изоферментами CYP2C9 (такими как варфарин) и CYP2C19 (такими как метадон) может привести к снижению концентраций таких лекарственных препаратов в крови вследствие чего возможно ослабление или укорочение их терапевтического эффекта.

Несмотря на то что влияние на изофермент CYP2C8 было исследовано только в условиях invitro одновременный прием дарунавира в комбинации с ритонавиром и лекарственных препаратов главным образом метаболизирующихся изоферментом CYP2C8 (таких как паклитаксел росиглитазон репаглинид) может привести к снижению концентраций таких лекарственных препаратов в крови вследствие чего возможно ослабление или укорочение их терапевтического эффекта.

Ритонавир является ингибитором транспортеров Р-гликопротеина ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Поэтому одновременный прием с субстратами данных транспортеров может привести к повышению концентраций таких соединении в плазме крови (например дабигатран этексилата дигоксина статинов и бозентана (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами")).

Особые указания:

Пациентов необходимо проинформировать о том что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена. Необходима осторожность при лечении дарунавиром пациентов данной возрастной группы поскольку у них чаще наблюдается дисфункция печени они чаще страдают сопутствующими заболеваниями либо получают сопутствующую терапию.

Абсолютная биодоступность после однократного приема дарунавира в дозе 600 мг составляет примерно 37% и увеличивается примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Отмечается 14-кратное увеличение концентрации дарунавира в плазме после приема однократной дозы 600 мг в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки). Таким образом дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира (100 мг) в качестве фармакокинетического усилителя. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме поэтому дозу ритонавира увеличивать не рекомендуется.

Кожные реакции тяжелой степени

У 04% пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением уровня печеночных трансаминаз. Синдром Стивенса-Джонсона и DRЕSS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) регистрировались редко (< 01%).

В постмаркетинговом периоде токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзентематозный пустулез были зафиксированы очень редко (<001%). При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь сопровождаемая лихорадкой общим недомоганием болями в мышцах или суставах волдырями поражениями ротовой полости конъюнктивитом гепатитом и/или эозинофилией) прием дарунавира необходимо немедленно прекратить.

Сыпь (всех видов) наблюдалась у 103% пациентов получающих дарунавир. Сыпь в основном была легкой или умеренной и часто наблюдалась в течение первых четырех недель лечения и уменьшалась при продолжении терапии. В 05% случаев сыпь была причиной отмены комбинации дарунавир/ритонавир.

Сыпь чаще наблюдалась у пациентов принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами получавшими по отдельности ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир. Сыпь возникновение которой связывали с приемом препарата возникала с одинаковой частотой во всех трех группах. Сыпь была легкой или умеренной степени тяжести и не ограничивала терапию. Сыпь не была причиной отмены терапии.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. У пациентов с аллергией на сульфонамиды дарунавир следует применять с осторожностью. В клинических исследованиях комбинации дарунавира/ритонавир степень и частота возникновения сыпи были одинаковы как у пациентов с аллергией на сульфонамиды в анамнезе так и без нее.

Пациенты с заболеваниями печени

Требуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Данные по применения препарата при тяжелом нарушении функции печени отсутствуют.

Гепатотоксичность

При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита вызванного применением лекарственных препаратов (например острый гепатит цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 05% пациентов получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.

Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинации дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности ACT и AЛT у пациентов с хроническим гепатитом циррозом печени или у пациентов у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и особенно в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии дарунавиром/ритонавиром. При выявлении симптомов нарушений функции печени или их прогрессировании (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов как усталость анорексия тошнота желтуха моча темного цвета болезненность при пальпации печени гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Пациенты с заболеваниями почек

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Больные гемофилией

Имеются сообщения об усилении кровотечений включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз у пациентов с гемофилией типа А и В получавших лечение ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у пациентов с гемофилией однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией получающих комбинацию дарунавир/ритонавир следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/гипергликемия

У пациентов получающих антиретровирусную терапию включая ингибиторы протеазы описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета гипергликемия или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имелись сопутствующие заболевания некоторые из которых требовали лечения препаратами способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами как пожилой возраст а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов получающих антиретровирусные препараты необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется определение содержания липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.

Остеонекроз

Несмотря на многофакторную этиологию (использование ГКС алкоголь тяжелая степень иммуносупрессии повышенный индекс массы тела) были отмечены случаи остеонекроза в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или у пациентов длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае появления болей в суставах или затруднения движений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита генерализованных и/или местных микобактериальных инфекции и пневмонии вызванной Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. Однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Исследований о влиянии применения комбинации дарунавир/ритонавир на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами не проводилось. Однако при рассмотрении способности пациента к управлению автомобилем и движущимися механизмами следует принимать во внимание клиническое состояние пациента а также характер побочных эффектов дарунавира. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 800 мг.

Упаковка:

Первичная упаковка лекарственного препарата.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30 60 или 120 таблеток в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из полимерных материалов самоклеющиеся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата.

По 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

Условия хранения:

В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез"), г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО "Фармасинтез"

25 декабря 2017 г.

Кемерувир 800 - Фармасинтез - цена, наличие в аптеках

Указана цена, по которой можно купить Кемерувир 800 - Фармасинтез в Москве. Точную цену в Вашем городе Вы получите после перехода в службу онлайн заказа лекарств:

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, или зарегистрируйтесь
Аналоги и комбинированные с МНН (действующим веществом)*

Цены / купить Кемерувир:

apteka.ru uteka.ru planetazdorovo.ru zdravcity.ru

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика