Кемерувир 800 - Фармасинтез - инструкция по применению

Синонимы, аналоги Статьи

Регистрационный номер

ЛП-003327

Торговое наименование препарата

Кемерувир®

Международное непатентованное наименование

Дарунавир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: дарунавир аморфный 800 мг.

вспомогательные вещества: ядро: гипролоза низкозамещенная 26,67 мг, полисорбат 80 16,00 мг, кросповидон 64,00 мг, кремния диоксид коллоидный 16,00 мг, PROSOLV ® EASYtab SP 736,00 мг; пленочная оболочка: гипромеллоза E5 28,07 мг, краситель железа оксид желтый 1,64 мг, макрогол 6000 5,41 мг, тальк 0,859 мг, титана диоксид 1,344 мг.

Описание

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до темно-желтого цвета, с риской на одной стороне.

На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ

J05AE

Фармакодинамика:

Фармакокинетика:

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, и поэтому большие количества дарунавира связываются с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир метаболизируется в основном изоферментами CYP3A. Ритонавир ингибирует изоферменты СYР3А печени и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Всасывание

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составляет около 37% и увеличивается примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Отмечается 14-кратное увеличение концентрации дарунавира в плазме после однократного приема внутрь в дозе 600 мг в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки). При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, таблетки Кемерувир® нужно принимать имеете с ритонавиром во время еды, Характер пищи не влияет на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Около 65% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

И экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали ¹⁴С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 400 мг ¹⁴С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (бет ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика дарунавира к комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой не менее 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 3 до 6 лет и массой от 10 кг до 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.

Возрастные различия

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Половые различия

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования с использованием ¹⁴С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов со средней степенью тяжести нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n=20).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в день было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью, n=8) и средней степенью тяжести нарушений функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц.

Показания:

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

Противопоказания:

- Гиперчувствительность к дарунавиру или к любым компонентам препарата;

- одновременный прием комбинации дарунавир/ритонавир в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, альфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин, аванофил, тикагрелор (см. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). При применении препарата дарунавир и ритонавир в низких дозах пациенты не должны одновременно применять препараты, содержащие рифампицин, а также препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременный прием может привести к понижению концентрации дарунавира в плазме, это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности;

- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью);

- детский возраст до 18 лет (для данной дозировки).

С осторожностью:

- Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью):

- аллергия к сульфонамидам;

- возраст старше 65 лет;

- у пациентов с гемофилией.

Беременность и лактация:

Полноценных исследований дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность.

Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко у человека. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Дарунавир всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии дарунавиром/ритонавиром.

После начала терапии дарунавиром пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом. Пациенты должны быть проинструктированы о приеме препарата дарунавир с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после завершения еды.

Взрослые пациенты:

Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы	Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы
Не имеющие мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру*	Имеющие по крайней мере 1 мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру*
800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды.	800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды.	600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды

*Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V

Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов.

Однако при невозможности проведения генотипических анализов пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/ 100 mг. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.

Пожилые пaциенты

Информация по применения у пожилых пациентов ограничена. Потому комбинация дарунавир/ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с легкой или средней степенью тяжести нарушений функции печени коррекции дозы не требуется. Информация по применению комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует, следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.

Пропуск приема препарата

Если опоздание в приеме комбинации дарунавир/ритонавир составило менее 12 часов, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования. Если опоздание составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует: следующая доза принимается в обычное время.

Побочные эффекты:

Наиболее частые побочные действия во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, сыпь, тошнота, рвота и головная боль. Наиболее частыми серьезными побочными эффектами были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит, лихорадка.

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1 10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

Нечасто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения.

Редко: эозинофилия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Нечасто: тахикардия, повышение артериального давления, "приливы", стенокардия, удлинение интервала QT, инфаркт миокарда.

Редко: синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны органов дыхания:

Нечасто: одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле.

Редко: ринорея.

Со стороны системы пищеварения:

Очень часто: диарея.

Часто: тошнота, рвота, боли в области живота, повышение активности амилазы, диспепсия, вздутие живота, метеоризм.

Нечасто: панкреатит, гастрит, желудочно-пищеводный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, увеличение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности ротовой полости.

Редко: стоматит, рвота с кровью, ксилит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Часто: увеличение активности аланинаминотрансферазы.

Нечасто: гепатит, в т.ч. цитолитический, стеноз печеночной артерии, гепатомегалия, стеатоз печени, увеличение активности трансаминазы, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, увеличение содержания билирубина в крови.

Со стороны нервной системы:

Часто: головная боль, периферическая нейропатия, головокружение.

Нечасто: апатия, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, заторможенность, сонливость.

Редко: обморок, судороги, нарушение фаз сна, агевзия.

Психические нарушения:

Часто: бессонница.

Нечасто: депрессия, ощущение тревоги, дезориентация, нарушения сна, необычные сновидения, кошмарные сновидения, снижение либидо.

Редко: спутанность сознания, смена настроения, беспокойство.

Со стороны мочевыделительной системы:

Нечасто: острая почечная недостаточность, нефролитиаз, увеличение концентрации креатинина, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, поллакиурия.

Редко: снижение клиренса креатинина.

Со стороны органа зрения:

Нечасто: гиперемия конъюнктивы, сухость роговицы и конъюнктивы глаз.

Редко: нарушение зрения.

Со стороны органа слуха:

Нечасто: вертиго.

Со стороны иммунной системы:

Нечасто: синдром восстановления иммунитета.

Со стороны эндокринной системы:

Нечасто: гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови.

Со стороны кожи и мягких тканей:

Часто: сыпь (макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд. Нечасто: генерализованная сыпь, аллергический дерматит, ангионевротический отек, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, изменение пигментации ногтей.

Редко: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, повреждения кожи, ксеродермия, дерматит, себорейный дерматит.

Выявлено в постмаркетинговом периоде: токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Нечасто: миалгия, мышечные спазмы, слабость мышц, артралгия, ригидность мышц, боли в конечностях, остеопороз, увеличение активности креатининфосфокиназы, остеонекроз. Редко: артрит, тугоподвижность суставов, скелетно-мышечная скованность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто: эректильная дисфункция, гинекомастия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто: сахарный диабет, липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, гиперлипидемия

Нечасто: подагра, анорексия, снижение аппетита, уменьшение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, снижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы крови.

Нарушения общего характера:

Часто: астения, усталость.

Нечасто: повышение температуры тела, боли в области груди, периферические отеки, чувство недомогания, озноб, ощущение жара, раздражительность, боли, патологическая сухость кожи.

Редко: озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Нечасто: герпетическая инфекция.

Описание некоторых побочных действий

Сыпь

В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел "Особые указания".

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих препарат дарунавир и ралтегравир, чем при приеме препарата дарунавир без ралтегравира или ралтегравира без препарата дарунавир. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира ("бычий горб").

Нарушения со стороны обмена веществ

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани

Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у больных гемофилией

Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусного гепатита В и/или С

У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С.

Передозировка:

Данные об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 mг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом побочных эффектов не отмечено.

Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Можно применять активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах методом диализа.

Взаимодействие:

Дронедарон, ранолазин

Одновременный прием комбинации дарунавир/ритонавир с данными лекарственными средствами противопоказан.

Антикоагулянты

Варфарин

Комбинация дарунавир/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения (MНО).

Апиксабан, дабигатрана этиксилат, ривароксабан

Применение не изучено. Одновременный прием комбинации дарунавир/ритонавир может повысить концентрации антикоагулянтов (ингибирование изофермента CYP3A). Совместное применение не рекомендуется.

Тикагрелор

Совместное применение дарунавира и тикагрелора может привести к повышению концентрации антикоагулянта. Одновременное назначение дарунавира с тикагрелором противопоказано. Рекомендуется использование других препаратов, ингибирующих агрегацию тромбоцитов, которые не подвержены воздействию ингибирования или индуцирования изофермента CYP3A4 (например, прасугрель).

Противогрибковые средства

Флуконазол, позаконазол

Совместное применение не изучено. Комбинация дарунавир/ритонавир может повысить концентрации противогрибковых препаратов в плазме крови (ингибирование Р-гликопротеидов), а позаконазол или флуконазол могут повысить концентрации дарунавира. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препаратов и проводить клинический мониторинг.

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препаратов. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола или итраконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза в сутки), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% и 42% соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. Концентрации вориконазола в плазме могут снижаться при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром. Вориконазол не следует применять одновременно с дарунавиром/ритонавиром, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск. При одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность и проводить клинический мониторинг.

Противосудорожные препараты (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин)

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами изоферментов CYP450. Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза в сутки) и карбамазепином (200 мг 2 раза к сутки) показало, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49%. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45%. Изменения дозы для комбинации дарунавир/ритонавир не требуется. При необходимости одновременного назначения комбинации дарунавир/ритонавир и карбамазепина следует контролировать состояние пациентов в связи с возможностью развития побочных эффектов карбамазепина. Следует контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови и корректировать его дозу в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25-50% при совместном назначении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Антидепрессанты (тразодон, дезипрамин)

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с тразодоном и дезипрамином возможно увеличение концентрации тразодона и дезипрамина в плазме. Это может вызвать такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия, обморок. В случае необходимости совместного применения указанных препаратов и комбинации дарунавир/ритонавир требуется осторожность, следует рассмотреть возможность применения тразодона и дезипрамина в меньших дозах.

Бензодиазепины

Мидазолам

Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с парентерально вводимым мидазоламом может привести к увеличению концентрации мидазолама в плазме. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и внутривенное введение мидазолама следует проводить в палатах интенсивной терапии или в условиях реанимационного отделения с целью своевременного проведения клинического мониторинга и адекватного лечения в случае угнетения дыхания и/или длительной седации. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно в случае длительной терапии. Применение комбинации дарунавир/ритонавир с пероральным мидазоламом противопоказано.

Триазолам

Противопоказано одновременное назначение комбинации дарунавир/ритонавир с триазоламом.

Амитриптилин, имипрамин, нортриптилин

Одновременное применение комбинации дарунавир/ритопавир с данными антидепрессантами может привести к увеличению концентрации антидепрессантов вследствие ингибирования изоферментом CYP2D6 и CYP3A. Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир с данными антидепрессантами. Может потребоваться коррекция дозы антидепрессантов.

Антипсихотические препараты

Рисперидон, тиоридазин

При совместном применении указанных нейролептиков с комбинацией дарунавир/ритонавир их концентрации в плазме могут увеличиваться, поэтому при одновременном применении следует снижать дозы антипсихотических препаратов (нейролептиков).

Пимозид

Дарунавир/ритопавир может вызывать увеличение экспозиции пимозида и удлинение интервала QT. Пимозид противопоказан к применению у пациентов, принимающих комбинацию дарунавир/ритопавир в связи с высоким риском развития угрожающих жизни нарушений сердечного ритма (см. раздел "Противопоказания").

Сертиндол

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с сертиндолом возможно увеличение концентрации сертиндола в плазме. Поэтому сертиндол противопоказано применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир из-за потенциальной опасности удлинения интервала QT и развития нарушений сердечного ритма (см. раздел "Противопоказания").

Кветиапин

При одновременном применении с дарунавиром в комбинации с ритонавиром возможно повышение концетрации кветиапина в плазме (за счет ингибирования изофермента CYP3A). И связи с возможным усилением токсических эффектов кветиапина и риском развития комы одновременный прием кветиапина и комбинации дарунавирритонавир противопоказан.

Перфеназин

Совместное применение не изучено. Ожидается, что комбинация дарунавирритонавир может повышать концентрации перфеназина в плазме крови (вследствие ингибирования изофермента СYP2D6 и Р-гликопротеида). Может потребоваться снижение дозы перфеназина при одновременном назначении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Противомалярийные препараты

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/ 100 мг 2 раза в сутки) и комбинацией артеметер/лумефантрин (80 / 480 мг, 6 доз, принимаемых в 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов) было показано увеличение AUC лумефантрина в 2,75 раза, в то время как воздействие дарунавира не изменялось. AUC артеметера и его активного метаболита дигидроартемизинина уменьшалась на 16% и 18% соответственно. Комбинация артеметер/лумефантрин и дарунавир может применяться без коррекции доз. Однако из-за увеличения воздействия лумефантрина данная комбинация должна использоваться с осторожностью.

Колхицин

Пациентам с нормальной работой функции почек и печени рекомендуется снижение дозы колхицина или приостановление лечение колхицином в случае, если требуется назначение комбинации дарунавир/ритонавир. Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано назначение колхицина с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Амлодипин, дилтиазем, верапамил

Совместное применение с указанными препаратами не изучено. Ожидается, что комбинация дарунавир/ритонавир может привести к повышению концентрации амлодипина, дилтиазема, верапамила в плазме крови (за счет ингибирования CYP3A4, CYP2D6). Рекомендуется клинический мониторинг терапевтического воздействия и нежелательных явлений при одновременном назначении данных препаратов.

Фелодипин, нифедипин, никардипин

Концентрации в плазме фелодипина, нифедипина, никардипина могут повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. В таких ситуациях необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов.

Кларитромицин

С осторожностью назначают кларитромицин в комбинации дарунавир/ритонавир. Для выбора дозы пациентам с почечной недостаточностью следует ознакомиться с инструкцией по применению кларитромицина.

Бозентан

Совместное применение не изучено. Одновременный прием бозентана и комбинации дарунавир/ритонавир может повысить концентрацию бозентана в плазме крови. Ожидается, что бозентан снижает концентрации дарунавира и/или ритонавира в плазме крови (вследствие индукции изоферментов CYP3A). При одновременном назначении с дарунавиром и низкой дозой ритонавира следует мониторировать переносимость пациентом бозентана.

Дексаметазон

Дексаметазон при поступлении в системный кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, следовательно, уменьшает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

Флутиказона пропионат, будесонид

При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации дарунавир/ритонавир возможно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Аналогичное взаимодействие может наблюдаться при применении других глюкокортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например будесонида. Целесообразно применять препараты, альтернативные флутиказона пропионату, не являющиеся субстратом изофермента CYP3A4 (например, беклометазон). В случае прекращения терапии глюкокортикостероидом следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода. Одновременное применение возможно при условии, что ожидаемая польза превышает возможный риск.

Преднизон

Совместное применение не изучено. Комбинация дарунавир/ритонавир может повысить концентрации преднизона в плазме крови (вследствие ингибирования изоферментов СYР3А). Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и преднизона может увеличить риск развития системных эффектов преднизона, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном назначении дарунавира в комбинации с ритонавиром с глюкокортикостероидами.

Противовирусные препараты прямого действия

Ингибиторы NS 3-4 A протеины гепатита С

Боцепревир

В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и боцепревиром (800 мг 3 раза в сутки) воздействие дарунавира уменьшалось на 44%, а воздействие боцепревира уменьшалось на 32%. Таким образом, не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с боцепревиром.

Телапревир

В исследованиях взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и телапревиром (750 мг каждые 8 часов) воздействие дарунавира уменьшалось на 40%, а воздействие телапревира уменьшалось на 35%. Не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с телапревиром.

Симепревир

Доза симепревира в проводившемся исследовании лекарственного взаимодействия составляла 50 мг при одновременном приеме с дарунавиром/ритонавиром по сравнению со 150 мг в группе монотерапии симепревиром. Концентрация симепревира увеличивалась на 159%, а концентрация дарунавира увеличивалась на 18%. Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение комбинации дарунавир/ритонавир с симепревиром.

Препараты из группы статинов

В метаболизме статинов, таких как симвастатин, розувастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Статины в повышенных концентрациях способны вызывать миопатию, включая рабдомиолиз. Противопоказано применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с ловастатином или симвастатином.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз в сутки). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз в сутки. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80%, но только у части пациентов. При необходимости совместного назначения правастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальных возможных доз с последующим повышением до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов препарата. Исследование взаимодействия между розувастатином (10 мг) и комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг) выявило увеличение концентрации розувастатина. При необходимости совместного назначения розувастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать прием розувастатина с наименьшей дозы. Затем дозу розувастатина можно постепенно увеличивать до появления клинического эффекта, постоянно контролируя безопасность терапии.

Антагонисты гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторы протонового насоса

Применение омепразола (20 мг 1 раз в сутки) или ранитидина (150 мг 2 раза в сутки) одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Учитывая это, комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.

Ингаляционные бета-адреномиметики (сальметерол)

Одновременное применение сальметерола и комбинации дарунавир/ритонавир не рекомендуется, т.к. может увеличиться риск возникновения побочных эффектов сальметерола со стороны сердечно-сосудистой системы, в т.ч. удлинение интервала QT, учащенное сердцебиение и синусовая тахикардия.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)

Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме.

Клотримазол

Взаимодействие комбинации дарунавир/ритонавир с клотримазолом не изучалось. При одновременном применении клотримазола и дарунавира и низких доз ритонавира может наблюдаться увеличение концентрации дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и клотримазола следует соблюдать осторожность и проводить клинический мониторинг.

Бета-адреноблокаторы

Метопролол, тимолол

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с метопрололом и тимололом возможно увеличение концентрации бета-адреноблокаторов. При одновременном применении указанных препаратов и комбинации дарунавир/ритонавир следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.

Карведилол

Совместное применение не изучено. Ожидается, что комбинация дарунавир/ритонавир повышает концентрации карведилола в плазме крови (за счет ингибирования изофермента CYP2D6). Рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг при одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир и карведилола. Следует рассмотреть возможность снижения дозы бета-блокатора.

Метадон

В исследовании влияния комбинации дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2раза в сутки) на стабильную поддерживающую терапию метадоном было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов коррекции дозы метадона во время начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, т.к. у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.

Бупренорфин/налоксон

Результаты исследования взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир с бупренорфином/налоксоном продемонстрировали отсутствие влияния комбинации дарунавир/ритонавир на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина - норбупренорфина увеличилась на 46%. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приеме комбинации дарунавир/ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.

Эстрогеносодержащие пероральные контрацептивные средства

Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза в сутки) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, что равновесная концентрация (Css) в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44% и 14%. При применении комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

Ингибиторы фосфодиэстэразы типа 5 (ФДЭ-5)

При терапии эректильной дисфункции

В одном из исследований изучали концентрации силденафила после приема одной дозы этого препарата (100 мг), а также после приема 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 для терапии эректильной дисфункции и комбинации дарунавир/ритонавир. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2,5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч.

Аванафил

Противопоказано одновременное назначение аванафила и комбинации дарунавирритонавир.

При терапии легочной артериальной гипертензии

Безопасная и эффективная доза силденафила для терапии легочной артериальной гипертензии не установлена. Существует повышенный риск развития побочных эффектов силденафила (включая нарушение зрения, артериальную гипотензию, пролонгированную эрекцию и обморок). Таким образом, одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и силденафила при терапии легочной артериальной гипертензии противопоказано. Не рекомендуется одновременное назначение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз в сутки) или сертралином (50 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 /100 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме не зависела от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% и 39% соответственно. При необходимости одновременного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир следует тщательно подбирать дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на основании клинической оценки антидепрессивного эффекта. Помимо этого у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией дарунавир/ритопавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Седативные/снотворные лекарственные средства

Буспирон, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, золпидем

Совместное применение не изучено. Седативные/снотворные препараты в основном метаболизируются посредством изоферментов CYP3A. Одновременный прием с комбинацией дарунавир/ритонавир может вызвать значительное повышение концентраций данных лекарственных препаратов в крови. Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир с данными седативными/снотворными препаратами. Следует рассмотреть снижение дозы седативных/снотворных препаратов.

Обезболивающие препараты

Алфентанил

Совместное применение не изучено. Метаболизм алфентанила опосредован изоферментом CYP3A и, в связи с этим, может ингибироваться при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. При одновременном назначении алфентанила и комбинации дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение дозы алфентанила. Требуется клинический мониторинг в связи с риском развития длительного или отсроченного угнетения дыхания.

Противотуберкулезные препараты

Рифампицин, рифапентин

Совместное применение не изучено. Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами изоферментом CYP3A. Было установлено, что указанные препараты значительно снижают концентрации других ингибиторов протеазы, что может привести к вирусологической неэффективности и развитию резистентности (вследствие индукции изоферментом системы CYP450). Попытки компенсировать снижение концентраций других ингибиторов протеазы в комбинации с низкой дозой ритонавира за счет повышения дозы часто приводили к развитию побочных реакций на рифампицин со стороны печени. Не рекомендуется одновременное назначение рифапентина и комбинации дарунавир/ритонавир. Одновременное применение рифампицина комбинации и комбинации дарунавир/ритонавир противопоказано.

Рифабутин

Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов CYP450. При изучении взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. С учетом профиля безопасности дарунавира в комбинации с ритонавиром при одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир и рифабутина коррекция дозы для комбинации дарунавир/ритонавир не требуется. Было установлено, что при применении рифабутина в дозе 150 мг через день в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) в крови наблюдаются концентрации рифабутина, сопоставимые с таковыми при применении рифабутина в дозе 300 мг 1 раз в сутки без комбинации дарунавир/лопинавир, при этом концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина повышаются. При одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир и рифабутина требуется уменьшение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг в сутки и тщательный контроль побочных эффектов рифабутина.

Противоопухолевые препараты

Дасатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин

Концентрации данных лекарственных средств могут повыситься при одновременном назначении с комбинацией дарунавир/ритонавир, что увеличивает риск развития нежелательных явлений, обычно обусловленных приемом данных препаратов. Рекомендуется с осторожностью назначать один из данных противоопухолевых препаратов одновременно с дарунавиром в комбинации с ритонавиром.

Эверолимус

Одновременное назначение эверолимуса с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется.

Препараты растительного происхождения

Зверобой продырявленный

Совместное применение не изучено. Ожидается, что зверобой продырявленный снижает концентрации дарунавира или ритонавира в плазме крови (вследствие индукции изоферментов системы CYP450). Комбинация дарунавир/ритонавир не должна применяться одновременно с препаратами, имеющими в составе зверобой продырявленный. Если пациент уже принимает зверобой, необходимо прекратить его прием и, по возможности, проверить уровень вирусной нагрузки. При прекращении лечения препаратами зверобоя возможно повышение концентрации дарунавира (а также ритонавира), в связи с чем может понадобиться коррекция дозы. Эффект индуцирующего действия на изофермент CYP3A может сохраняться в течение еще не менее 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного. Поэтому дарунавир в комбинации с ритонавиром рекомендуется назначать через 2 недели после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного.

Лекарственные препараты, которые могут влиять на воздействие дарунавира в комбинации с ритонавиром

Дарунавир и ритонавир метаболизируются изоферментами CYP3A. Лекарственные препараты, которые индуцируют активность изоферментов CYP3A, могут повысить клиренс дарунавира и ритонавира, приводя к снижению концентраций данных препаратов в крови и, следовательно, к потере дарунавиром терапевтической эффективности и развитию резистентности. Противопоказано одновременное применение дарунавира в комбинации с ритонавиром со следующими индукторами изоферментов CYP3A: рифампицином, зверобоем продырявленным и лопинавиром.

Одновременный прием дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, которые ингибируют изоферменты CYP3A, может снизить клиренс дарунавира и ритонавира, что может привести к увеличению концентраций дарунавира и ритонавира в плазме крови. Не рекомендуется одновременный прием с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A, при совместном применении следует соблюдать осторожность. К таким препаратам относятся: индинавир, системные азолы, такие как кетоконазол и клотримазол и др.

Лекарственные препараты, которые могут подвергаться воздействию дарунавира в комбинации с ритонавиром

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина. Одновременный прием дарунавира/ритонавира с лекарственными препаратами, главным образом метаболизируемыми изоферментами CYP3A и/или CYP2D6 или транспортируемыми Р-гликопротеином, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования их терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.

Дарунавир, одновременно принимаемый с низкой дозой ритонавира, не следует применять в комбинации с лекарственными препаратами, клиренс которых зависит от метаболизма изоферментом CYP3A, и повышение концентрации которых может привести к серьезным и/или угрожающим жизни нежелательным явлениям (узкая широта терапевтического действия).

Общий эффект фармакокинетического усиления ритонавира заключается в 14-кратном повышении концентрации дарунавира при однократном введении дарунавира в дозе 600 мг в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг дважды в день. Таким образом, дарунавир может применяться только в комбинации с ритонавиром.

Клиническое исследование взаимодействия лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, и комбинации дарунавир/ритонавир показало повышение активности изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности изофермента CYP2D6 в присутствии дарунавира/ритонавира, что может быть обусловлено присутствием ритонавира в низких дозах. Одновременный прием дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, которые, главным образом, метаболизируются изоферментом CYP2D6 (такими как флекаинид, пропафенон, метопролол) может привести к повышению концентраций данных лекарственных препаратов в плазме крови, а следовательно, к усилению или продлению их терапевтического эффекта и развитию нежелательных реакций. Одновременный прием дарунавира и ритонавира и лекарственных препаратов, главным образом, метаболизируемых изоферментами CYP2C9 (такими как варфарин) и CYP2C19 (такими как метадон) может привести к снижению концентраций таких лекарственных препаратов в крови, вследствие чего возможно ослабление или укорочение их терапевтического эффекта.

Несмотря на то, что влияние на изофермент CYP2C8 было исследовано только в условиях invitro, одновременный прием дарунавира в комбинации с ритонавиром и лекарственных препаратов, главным образом, метаболизирующихся изоферментом CYP2C8 (таких как паклитаксел, росиглитазон, репаглинид) может привести к снижению концентраций таких лекарственных препаратов в крови, вследствие чего возможно ослабление или укорочение их терапевтического эффекта.

Ритонавир является ингибитором транспортеров Р-гликопротеина ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Поэтому одновременный прием с субстратами данных транспортеров может привести к повышению концентраций таких соединении в плазме крови (например, дабигатран этексилата, дигоксина, статинов и бозентана (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами")).

Особые указания:

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена. Необходима осторожность при лечении дарунавиром пациентов данной возрастной группы, поскольку у них чаще наблюдается дисфункция печени, они чаще страдают сопутствующими заболеваниями, либо получают сопутствующую терапию.

Абсолютная биодоступность после однократного приема дарунавира в дозе 600 мг составляет примерно 37% и увеличивается примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Отмечается 14-кратное увеличение концентрации дарунавира в плазме после приема однократной дозы 600 мг в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки). Таким образом, дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира (100 мг) в качестве фармакокинетического усилителя. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, поэтому дозу ритонавира увеличивать не рекомендуется.

Кожные реакции тяжелой степени

У 0,4% пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением уровня печеночных трансаминаз. Синдром Стивенса-Джонсона и DRЕSS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) регистрировались редко (< 0,1%).

В постмаркетинговом периоде токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзентематозный пустулез были зафиксированы очень редко (<0,01%). При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией) прием дарунавира необходимо немедленно прекратить.

Сыпь (всех видов) наблюдалась у 10,3% пациентов, получающих дарунавир. Сыпь в основном была легкой или умеренной и часто наблюдалась в течение первых четырех недель лечения и уменьшалась при продолжении терапии. В 0,5% случаев сыпь была причиной отмены комбинации дарунавир/ритонавир.

Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир. Сыпь, возникновение которой связывали с приемом препарата, возникала с одинаковой частотой во всех трех группах. Сыпь была легкой или умеренной степени тяжести и не ограничивала терапию. Сыпь не была причиной отмены терапии.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. У пациентов с аллергией на сульфонамиды дарунавир следует применять с осторожностью. В клинических исследованиях комбинации дарунавира/ритонавир степень и частота возникновения сыпи были одинаковы как у пациентов с аллергией на сульфонамиды в анамнезе, так и без нее.

Пациенты с заболеваниями печени

Требуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Данные по применения препарата при тяжелом нарушении функции печени отсутствуют.

Гепатотоксичность

При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5% пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.

Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинации дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности ACT и AЛT у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом печени или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии дарунавиром/ритонавиром. При выявлении симптомов нарушений функции печени или их прогрессировании (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Пациенты с заболеваниями почек

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Больные гемофилией

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших лечение ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у пациентов с гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имелись сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется определение содержания липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.

Остеонекроз

Несмотря на многофакторную этиологию (использование ГКС, алкоголь, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или у пациентов, длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае появления болей в суставах или затруднения движений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованных и/или местных микобактериальных инфекции и пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. Однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследований о влиянии применения комбинации дарунавир/ритонавир на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами не проводилось. Однако при рассмотрении способности пациента к управлению автомобилем и движущимися механизмами следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов дарунавира. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг.

Упаковка:

Первичная упаковка лекарственного препарата.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30, 60 или 120 таблеток в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из полимерных материалов, самоклеющиеся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата.

По 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

Условия хранения:

В оригинальной упаковке производителя, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать, по истечении срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез"), г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО "Фармасинтез"

Комментарии