Кардиоксан - инструкция по применению

Синонимы, аналоги Статьи

Регистрационный номер

П N012169/01

Торговое наименование препарата

Кардиоксан

Международное непатентованное наименование

Дексразоксан

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон содержит:

активное вещество: дексразоксана гидрохлорид 598 мг, что соответствует 500 мг дексразоксана;

вспомогательные вещества: 0,1 N раствор кислоты хлористоводородной до pH 1,4-1,8.

Описание

Лиофилизат белого или почти белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

комплексообразующее средство для снижения токсичности химиотерапии

Код АТХ

V03AF

Фармакодинамика:

Дексразоксан (ICRF-187), аналог ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), гидролизуется в кардиомиоцитах с образованием метаболита с открытыми кольцами - ICRF-198. Дексразоксан и его метаболит ICRF-198 способны к образованию хелатных соединений с ионами металлов. Связывание дексразоксана или ICRF-198 с ионами железа препятствует образованию комплекса Fe³⁺-антрациклин и продукции свободных радикалов, которое наблюдается при применении противоопухолевых антибиотиков группы антрациклинов.

Дексразоксан обладает только кардиопротективным эффектом и не предотвращает токсическое действие антрациклинов на другие органы. Вместе с тем его влияние на собственно противоопухолевую активность антрациклинов не установлено.

Комбинация препарата Кардиоксан с противоопухолевыми препаратами (в том числе доксорубицином и эпирубицином) может привести к увеличению риска развития нового злокачественного заболевания.

Фармакокинетика:

При внутривенном введении фармакокинетика дексразоксана в целом описывается двухкамерной моделью со скоростью выведения препарата, прямо пропорциональной концентрации вещества в плазме крови. Максимальная концентрация дексразоксана (С_max) в плазме крови достигается через 12-15 минут после начала введения (в дозе 1000 мг/м² ) и составляет около 80 мкг/мл (площадь под кривой "концентрация - время" 130±15 мг ч/л). Период полувыведения и тотальный клиренс дексразоксана составляют 2,2±1,2 ч и 14,4±1,6 л/ч соответственно. Кажущийся объем распределения дексразоксана составляет 44,0±3,9 л, что предопределяет проникновение препарата в большинство тканей и жидкостей организма. Большая часть препарата выводится с мочой в основном в неизмененном виде (40%). Дексразоксан незначительно связывается с белками плазмы крови (2%) и не проникает в спинномозговую жидкость в клинически значимых концентрациях.

Клиренс препарата может быть снижен у пациентов старше 65 лет и при низком клиренсе креатинина. Особенности фармакокинетики дексразоксана у пациентов старше 65 лет, а также при нарушениях функции почек или печени не установлены. При применении у пациентов со сниженным клиренсом креатинина возможно уменьшение клиренса дексразоксана и его метаболита ICRF-198.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста ( ≥ 65 лет)

Особенности фармакокинетикидексразоксана у пожилых пациентов не изучались, однако существует вероятность снижения его клиренса у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Особенности фармакокинетики не изучались.

Пациенты с нарушением функции почек

По сравнению с пациентами с сохранной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) у пациентов с умеренными (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелыми (клиренс креатинина < 30 мл/мин) нарушениями функции почек экспозиция препарата увеличена вдвое. Для достижения необходимой экспозиции препарата его дозу у пациентов с клиренсом креатинина < 40 мл/мин следует снизить на 50%.

Показания:

Профилактика кардиотоксического действия противоопухолевых антибиотиков группы антрациклинов (доксорубицин или эпирубицин) у взрослых пациентов с распространенным и/или метастатическим раком молочной железы, ранее получивших эти препараты в суммарных дозах: 300 мг/м² для доксорубицина и 540 мг/м² для эпирубицина.

Противопоказания:

- Гиперчувствительность к дексразоксану или к любому другому компоненту препарата;

- беременность;

- период грудного вскармливания;

- возраст до 18 лет.

С осторожностью:

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 40 мл/мин).

Нет опыта применения препарата Кардиоксан у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда (в течение последнего года), с сердечной недостаточностью (включая сердечную недостаточность, связанную с применением антрациклинов), нестабильной стенокардией напряжения и заболеваниями клапанов сердца. Требуется осторожность при применении у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Следует с осторожностью применять препарат у пожилых (≥ 65 лет) пациентов.

Применение Кардиоксана в комбинации со средствами адъювантной терапии рака молочной железы или с химиотерапевтическими препаратами, предназначенными для радикальной терапии, не рекомендуется.

Беременность и лактация:

Так как дексразоксан обладает цитотоксическими свойствами, пациенткам необходимо во время приема препарата и в течение 3 месяцев после прекращения приема использовать средства контрацепции. Данных по применению препарата Кардиоксан при беременности нет. В экспериментальных исследованиях он оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Поскольку неизвестно, оказывает ли препарат отрицательное влияние на плод, Кардиоксан следует применять у беременных только в случае, если польза от терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком, поэтому применение препарат Кардиоксан в период лактации противопоказано.

Способ применения и дозы:

Кардиоксан вводят внутривенно в течение 15 мин при помощи инфузионной системы, примерно за 30 минут до введения доксорубицина или эпирубицина, в дозе, в 10 раз превышающей дозу доксорубицина или эпирубицина. Так, при применении стандартных доз доксорубицина (50 мг/м²) Кардиоксан рекомендуется назначать в дозе 500 мг/м²; при применении стандартных доз эпирубицина (60 мг/м²) препарат следует назначать в дозе 600 мг/м².

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек дозу дексразоксана следует снизить на 50%.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени отношение дозы дексразоксана и химиотерапевтического препарата должно быть сохранено, а именно: при коррекции дозы антибиотиков группы антрациклинов доза препарата Кардиоксан должна быть соответственно изменена.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Учитывая большую вероятность наличия сопутствующих заболеваний, в том числе нарушения функции печени и почек, заболеваний сердечно-сосудистой системы, и необходимость дополнительной терапии, применять препарат у пожилых пациентов и подбирать дозу следует с осторожностью.

Правила приготовления и введения раствора

Приготовление и введение раствора препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда). В случае попадания препарата Кардиоксан (лиофилизата или раствора) в глаза, на кожу или слизистые оболочки следует немедленно промыть это место струей воды.

Несовместимость с другими лекарственными средствами или материалами неизвестна. Не следует вводить другие лекарственные средства во время инфузии препарата Кардиоксан, за исключением описанных ниже растворителей.

К работе с препаратом не допускаются беременные и кормящие женщины.

1. Содержимое одного флакона (500 мг дексразоксана) растворяют в течение нескольких минут в 25 мл стерильной воды для инъекций (осторожно встряхивая). Значение pH полученного восстановленного раствора составляет примерно 1,6.

2. Для получения окончательного раствора для внутривенного введения восстановленный раствор (объем 25 мл) следует развести раствором Рингера. Количество необходимого для разведения раствора Рингера и окончательный объем раствора препарата устанавливается в зависимости от дозы (табл. 1). Разведение раствором Рингера позволяет исключить риск тромбоэмболии в месте введения препарата Кардиоксан.

Таблица 1. Параметры разведения раствора Кардиоксана.

Раствор для разведения	Объем раствора Рингера для разведения 25 мл восстановленного раствора Кардиоксана (на 1 флакон Кардиоксана)	Окончательный объем раствора Кардиоксана после разведения (на 1 флакон Кардиоксана)	Окончательный объем раствора Кардиоксана после разведения (на 4 флакона Кардиоксана)	pH (ориентировочно)
Раствор Рингера лактата	25 мл	50 мл	200 мл	2,2
100 мл	125 мл	500 мл	3,3

Для увеличения pH окончательного раствора препарата для внутривенного введения восстановленный раствор (объем 25 мл) рекомендуется разводить большим количеством раствора Рингера (максимально - 100 мл раствора Рингера). Учитывая гемодинамический статус пациента, для разведения восстановленного раствора (объем 25 мл) можно использовать и меньшее количество раствора Рингера (минимально - 25 мл раствора Рингера). Кардиоксан не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами.

Приготовленный раствор препарата Кардиоксан желательно использовать сразу после приготовления!

Разведенный препарат может быть введен пациенту в течение 4 часов после приготовления только в том случае, если приготовленный раствор препарата Кардиоксан хранился при температуре от 2 до 8°С.

Кардиоксан выпускается в одноразовом флаконе и не содержит антибактериальных консервантов.

До введения препарата следует визуально проконтролировать качество растворения препарата Кардиоксан и цвет раствора. Восстановленный раствор (сразу после растворения 500 мг дексразоксана в 25 мл стерильной воды для инъекций) бесцветный или желтоватый. Препарат нельзя использовать при изменении цвета или появлении не растворившихся видимых частиц.

Неиспользованные остатки препарата и отходы упаковки следует уничтожить общепринятым способом.

Побочные эффекты:

В связи с тем, что Кардиоксан назначают совместно с антрациклинами, вклад в развитие нежелательных явлений (НЯ) непосредственно Кардиоксана оценить не всегда представляется возможным. Наиболее частые НЯ, развивающиеся на фоне терапии препаратом Кардиоксан: анемия, лейкопения, тошнота, рвота, стоматит, астения, алопеция. Миелосупрессивный эффект препарата Кардиоксан может быть дополнительным по отношению к аналогичным эффектам химиотерапии. Есть данные о повышенном риске развития вторичных злокачественных заболеваний (особенно острого миелоидного лейкоза) на фоне терапии препаратом Кардиоксан.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и, вероятно, связанные с приемом препарата Кардиоксан, представлены в таблице 2. Здесь представлены данные восьми клинических исследований, в которых участвовали взрослые пациенты, получавшие терапию препаратом Кардиоксан в комбинации с доксорубицином в соотношении 20:1 или эпирубицином в соотношении 10:1. Для сравнения в таблице представлены данные о частоте НЯ в контрольной группе, где пациенты получали только химиотерапию.

Для оценки частоты нежелательных явлений использованы следующие критерии: "очень часто" (≥1/10), "часто” (≥1/100, <1/10), "нечасто" (≥1/1000, <1/100), "редко" (≥1/10 000, <1/1000), "очень редко" (<1/10 000). В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, нежелательные явления распределены в порядке уменьшения их важности.

Таблица 2. Нежелательные явления при применении препарата Кардиоксан и химиотерапии, выявленные в клинических исследованиях

Нежелательные явления	Кардиоксан + Химиотерапия (n=375)	Химиотерапия (n=157)	Частота
Инфекции и инвазии
Сепсис	0,5%	0	нечасто
Другие инфекционные осложнения	0,8%	0	нечасто
Нарушения со стороны крови
Анемия	14%	18%	очень часто
Лейкопения	18%	24%	очень часто
Нейтропения	9%	20%	часто
Фебрильная нейтропения	4%	8%	часто
Фебрильная аплазия костного мозга	1,1%	0,6%	часто
Тромбоцитопения	5%	8%	часто
Гранулоцитопения	1,1%	0	часто
Снижение числа лейкоцитов	1,1%	0,6%	часто
Снижение числа лимфоцитов	0,8%	0	нечасто
Снижение числа моноцитов	0,5%	0	нечасто
Увеличение числа эозинофилов	0,5%	0	нечасто
Увеличение числа лейкоцитов	0,5%	0	нечасто
Увеличение числа тромбоцитов	0,5%	0	нечасто
Увеличение числа нейтрофилов	0,5%	0	нечасто
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Анорексия	2%	4%	часто
Нарушения со стороны нервной системы
Периферическая нейропатия	1,3%	0,6%	часто
Парестезии	2%	4%	часто
Головокружение	1,1%	0,6%	часто
Головная боль	1,1%	4%	часто
Обмороки	0,5%	0	нечасто
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Инфекции уха	0,8%	0	нечасто
Вертиго	0,8%	0	нечасто
Нарушения со стороны сердца
Снижение фракции сердечного выброса	3%	10%	часто
Тахикардия	1,1%	0,6%	часто
Нарушения со стороны сосудов
Флебит	7%	2%	часто
Венозный тромбоз	0,8%	0	нечасто
Лимфедема	0,5%	0	нечасто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Одышка	2%	3%	часто
Фарингит	1,3%	0,6%	часто
Инфекции дыхательных путей	1,3%	1,3%	часто
Кашель	1,3%	3%	часто
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Тошнота	50%	54%	очень часто
Стоматит	16%	34%	очень часто
Рвота	51%	38%	очень часто
Диарея	9%	17%	часто
Боль в животе	2%	4%	часто
Диспепсия	1,1%	3%	часто
Запоры	4%	10%	часто
Гингивит	0,5%	0	нечасто
Кандидоз полости рта	0,5%	0	нечасто
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Повышение уровня трансаминаз	1,3%	1,3%	часто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Алопеция	72%	75%	очень часто
Поражение ногтей	2%	3%	часто
Эритема	1,1%	0,6%	часто
Воспаление подкожной клетчатки	0,5%	0	нечасто
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Астения	13%	27%	очень часто
Воспаление слизистых оболочек	3%	14%	часто
Лихорадка	9%	13%	часто
Повышенная утомляемость	4%	9%	часто
Отеки	2,1%	1,3%	часто
Общее недомогание	8%	1%	часто
Боль в месте введения	8%	1,2%	часто
Раздражение в месте введения	1,3%	0	часто
Тромбоз в месте введения	0,5%	0	нечасто
Жажда	0,5%	0	нечасто

Описание пациентов, участвовавших в клинических исследованиях

Пациенты, получавшие химиотерапию и Кардиоксан (п=375)

- 76% этих пациентов получали лечение по поводу рака молочной железы, 24% - по поводу других видов распространенного рака.

- Средняя доза препарата Кардиоксан при его сочетании с доксорубицином составляла 1010 мг/м² (медиана 1,000 мг/м²), при его сочетании с эпирубицином - 941 мг/м² (медиана 997 мг/м²).

- Пациенты, получавшие лечение по поводу рака молочной железы: 45% получали доксорубицин 50 мг/м² (преимущественно в комбинации с 5-фторурацилом и циклофосфамидом); 17% получали эпирубицин, 14% эпирубицин в дозе 60 мг/м² или 90 мг/м² в комбинации с 5-фторурацилом и циклофосфамидом.

Пациенты, получавшие только химиотерапию (п=157)

- Все пациенты получали лечение по поводу рака молочной железы.

- 43% пациентов получали ионотерапию эпирубицином в дозе 120 мг/м²; 33% получали комбинированную терапию доксорубицином в дозе 50 мг/м² в комбинации с 5-фторурацилом и циклофосфамидом; 24% комбинированную терапию эпирубицином в дозе 60 мг/м² или 90 мг/м² с 5-фторурацилом и циклофосфамидом.

Нежелательные явления при применении препарата Кардиоксан в клинической практике, выявленные благодаря отдельным сообщениям

Ввиду того, что данные об этих НЯ собраны благодаря отдельным добровольным сообщениям, установить их частоту не представляется возможным. НЯ сгруппированы согласно классификации ВОЗ. В каждой группе НЯ распределены в порядке убывания их значимости.

Доброкачественные и злокачественные новообразования: острый миелоидный лейкоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, гиперчувствительности.

Нарушения со стороны сосудов: тромбоэмболия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: тромбоэмболия легочной артерии.

Описания некоторых нежелательных явлений

Анафилактические реакции

Анафилактические реакции у пациентов, получавших Кардиоксан совместно с антрациклинами, в основном включали: отек Квинке, отек лица, отек носа, отек гортани, генерализованный зуд, макулярную эритему, одышку, кашель, бронхоспазм, выраженное снижение АД, астматический статус, гипоксию, дыхательную недостаточность, стридор, шок/угнетение сознания. До начала лечения необходимо внимательно изучить аллергологический анамнез для исключения аллергии на дексразоксан, разоксан и/или антрациклины.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Вторичный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)/ миелодиспластический синдром (МДС) зарегистрированы у пациентов с лимфомой Ходжкина или острым лимфобластным лейкозом, получающих дексразоксан в комбинации с химиотерапией. В постмаркетинговых сообщениях зафиксированы случаи ОМЛ у взрослых пациентов с раком молочной железы.

Ниже приведены НЯ, выявленные при назначении препарата Кардиоксан в дозе около максимально переносимой: нейтропения, тромбоцитопения, тошнота, рвота, повышение печеночных показателей.

Другие токсические эффекты: недомогание, субфебрилитет, повышение почечного клиренса железа и цинка, анемия, нарушение свертываемости крови, транзиторное повышение концентрации триглицеридов, амилазы и преходящее снижение концентрации кальция в сыворотке.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Симптомы

Наиболее вероятными признаками передозировки препарата являются: лейкопения, тромбоцитопения, тошнота, рвота, диарея, кожные реакции и алопеция.

Лечение

Антидот к препарату Кардиоксан неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.

Взаимодействие:

Влияние дексразоксана на систему цитохрома Р450 1А2 (CYP1A2), а также его взаимодействие с препаратами-транспортерами не изучалось.

Кардиоксан не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами в одной емкости.

Особые указания:

Миелосупрессивный эффект

Поскольку при применении препарата Кардиоксан может усиливаться угнетение кроветворения, вызываемое химио- и радиотерапией, необходимо проводить регулярные клинические анализы крови, особенно первые 2 цикла лечения.

При повышении дозы препарата Кардиоксан выше 1000 мг/м² возможно значительное увеличение частоты развития миелосупрессии.

Вторичные онкологические заболевания

В связи с тем, что Кардиоксан обладает цитотоксическими свойствами вследствие ингибирования топоизомеразы-II, комбинация данного препарата с другими химиотерапевтическими препаратами (например, доксорубицином, циклофосфамидом, этопозидом) может приводить к повышению риска развития вторичных онкологических заболеваний (например, острого миелобластного лейкоза, миелодиспластического синдрома, острого лимфобластного лейкоза).

Взаимодействие с химиотерапевтическими препаратами

Были получены данные о том, что комбинированное лечениедексразоксаном и доксорубицином пациенток с раком молочной железы может снижать опухолевый ответ на химиотерапию. Вследствие этого применение Кардиоксана в комбинации со средствами адъювантной терапии рака молочной железы или с химиотерапевтическими препаратами, предназначенными для радикальной терапии, не рекомендуется.

Воздействие на сердечно-сосудистую систему

При применении препарата Кардиоксан следует проводить мониторинг гемодинамических показателей (стандартный при терапии доксорубицином и эпирубицином).

Пациенты с нарушением функции почек

Почечный клиренс дексразоксана и его активных метаболитов у пациентов с почечной недостаточностью может быть снижен, поэтому доза препарата Кардиоксан у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушением функции почек (клиренс креатинина < 40 мл / мин) должна быть уменьшена на 50%.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени доза антрациклинов должна быть ниже. Доза препарата Кардиоксан должна быть уменьшена так, чтобы сохранялось соотношение 10:1.

Тромбоэмболия

При применении препарата Кардиоксан вместе с химиотерапией может увеличиваться риск развития тромбоэмболии.

Анафилактические реакции

У пациентов, принимающих препарат Кардиоксан и антрациклины, возможно развитие анафилактических реакций, включающих ангионевротический отек, кожные реакции, бронхоспазм, дыхательная недостаточность, артериальная гипотензия и потеря сознания. До начала лечения препаратом необходимо изучить аллергоанамнез для исключения аллергии на дексразоксан или разоксан.

В исследованиях цитотоксичности максимальная переносимая доза (МПД) препарата Кардиоксан зависела от режима дозирования и варьировала от 3750 мг/м² в течение 3-х дней (доза разделена на несколько введений) до 7420 мг/м² (1 раз в неделю в течение 4-х недель). При превышении МПД отмечались миелосупрессия и нарушения лабораторных показателей функции печени. Уменьшение МПД отмечалось у пациентов со сниженным иммунитетом (например, при синдроме приобретенного иммунодефицита), а также у пациентов, получавших интенсивный курс химиотерапии до введения препарата Кардиоксан.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Данных о влиянии препарата Кардиоксан на способность управлять транспортными средствами и /или работать с механизмами нет.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 500 мг.

Упаковка:

По 500 мг во флаконе темного стекла типа I.

1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С, в защищенном от света и влаги месте.

Условия хранения для восстановленного и разбавленного раствора: от 2 до 8 °С, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Препарат не следует использовать после истечения срока годности.

Восстановленный и разбавленный растворы необходимо использовать в течение 4 часов.

Неиспользованный раствор должен быть уничтожен.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Сенекси - Лабораториз Тиссен С.А., Rue de la Papyree 2-4-6, Braine L'Alleud, Brabant Wallon, B-1420, Belgium, Бельгия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Клиниджен Хелскеа Лимитед

Комментарии