Калетра - официальная инструкция по применению

Аналоги, статьи


Регистрационный номер ЛП-000116

Торговое название препарата Калетра®

Группировочное название Лопинавир+Ритонавир

Лекарственная форма
Таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав
Каждая таблетка содержит:
Активные вещества:
Лопинавир - 100 мг, ритонавир - 25 мг;
Вспомогательные вещества:
Коповидон К 28 - 426,9 мг; сорбитана лаурат - 41,95 мг; кремния диоксид коллоидный - 6,0 мг; второй слой: натрия стсарилфумарат - 6,15 мг; кремния диоксид коллоидный - 4,0 мг;
пленочное покрытие: Опадрай® II розовый 85 F 14399 - 15,0 мг (поливиниловый спирт - 40,00 %, титана диоксид - 24,85 %, тальк - 14,80 %, макрогол 3350 - 20,20%, краситель железа оксид красный E172 - 0,15%.

Описание
Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета. На одной стороне таблетки нанесена гравировка логотипа компании Эбботт «Эббот» и «АС».

Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное (ВИЧ) средство

АТХ код [J05AE]

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Препарат Калетра® — это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.
Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата.
Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.
Резистентность
Изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру были отобраны in vitro. Наличие ритонавира не влияло на выделение лопинавир-резистентных вирусов in vitro.
В исследовании фазы III в ходе антиретровирусного (АРВ) лечения пациентов, ранее не получавших терапию, были проанализированы вирусные изоляты от каждого пациента с концентрацией РНК ВИЧ в плазме крови более 400 копий/мл на 24, 32, 40 и/или 48 неделе. У всех 37 оцениваемых пациентов, получавших лечение лопинавиром/ритонавиром, отсутствовали признаки генотипической или фенотипической резистентности к лопинавиру/ритонавнру. У детей, не получавших ранее АРВ терапию, резистентность к лопинавиру/ритонавиру также не выявлена.
Во II фазе клинических исследований препарата Калетра® среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ >400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии препаратом Калетра®; 3 из 4 пациентов получали ранее один из ингибиторов протеазы ВИЧ (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов - комбинированную терапию ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ до начала терапии препаратом Калетра®. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеаз ВИЧ.
Однако, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.
Перекрестная резистентность
На сегодняшний день недостаточно данных о развитии перекрестной резистентности на фоне терапии лопинавиром/ритонавиром.
Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии трех и более из перечисленных далее аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, I84V.
Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС50 (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0,5-96 раз выше ЕС50 для вируса «дикого» типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма было в 27,9 раза.
Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозиднымн ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) больных, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.
Однако, для идентификации мутаций, обуславливающих развитие резистентности к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Фармакокинетика
Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных больных в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7 % от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.
При приеме пищи концентрация лопинавира и ритонавира в плазме крови после приема двух таблеток 200/50 мг эквивалентна трем капсулам по 133/33 мг с минимальной вариабельностью фармакокинетики.
Всасывание
В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ-положительных пациентов (n=19), при приеме 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день совместно с пищей в течение трех недель, определено среднее значение максимальной концентрации лопинавира в плазме (Сmax) 9,8 ± 3,7 мкг/мл, отмечающейся спустя приблизительно четыре часа после приема препарата. Средняя равновесная концентрация перед утренней дозой составляла 7,1 ± 2,9 мкг/мл и минимальная концентрация в пределах интервала дозирования составляла 5,5 ± 2,7 мкг/мл.
Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) лопинавира в течение 12 часов после приема препарата составляла в среднем 92,6 ± 36,7 мкг⋅ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.
Распределение
В равновесном состоянии приблизительно 98 - 99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг лопинавира/рнтонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных больных.
Метаболизм
В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14C- лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопиновира перед приемом следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-16 дней.
Выведение
После приема 400/100 мг 14C-лопинавира/ритонавира через восемь дней приблизительно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% от принятой дозы 14С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале, соответственно. Причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2 и 19,8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируются в неизмененном виде через почки. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98 +/- 5,75 л/ч.
Прием один раз в день
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приема один раз в день была оценена у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром 300 мг один раз в день ежедневно. При длительном приеме 800/200 мг лопинавира/рнтонавира один раз в день в течение 4 недель во время приема пищи средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (Cmax) составила 11,8 ± 3,7 мкг/мл, и достигалась приблизительно через 6 часов после приема. Средняя равновесная концентрация лопинавира перед приемом утренней дозы составляла 3,2 ± 2,1 мкг/мл, минимальная концентрация в пределах интервала дозирования составляла 1,7 ± 1,6 мкг/мл. AUC лопинавира при 24 часовом интервале приема составляла в среднем 154,1 ± 61,4 мкг⋅ч/мл.
Особые группы
Пол, раса и возраст
Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не наблюдалось. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы также не установлено.
Дети
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 300/75 мг/м2 два раза в день и 230/57,5 мг/м2 два раза в день была изучена в общей сложности у 53 пациентов возрасте до 12 лет. Схема дозирования по 230/57,5 мг/м2 два раза в день без невирапина и 300/75 мг/м2 два раза в день с невирапином обеспечила концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших по 400/100 мг два раза в день (без невирапина). Прием лопинавира/ритонавира один раз в день у детей не изучался.
Средние равновесные AUC, Cmax, и Cmin лопинавира после приема лопинавира/ритонавира 230/57,5 мг/м2 два раза в день без невирапина (n=12) составляли 72,6 ± 31,1мкг⋅ч/мл; 8,2 ± 2,9 и 3,4 ± 2,1 мкг/мл, соответственно; и 85,8 ± 36,9 мкг⋅ч/мл, 10,0 ± 3,3 и 3,6 ± 3,5 мкг/мл, соответственно, после приема 300/75 мг/м2 два раза в день с невирапином (n=12). Схема приема невирапина составляла 7 мг/кг два раза в день (у пациентов от шести месяцев до восьми лет) или 4 мг/кг два раза в день (у пациентов старше восьми лет).
Почечная недостаточность
Фармакокинетика лопинавира не была изучена у больных с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.
Печеночная недостаточность
Лопинавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Комбинированное дозирование лопинавира/ритонавира по 400/100 мг два раза в день у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с печеночной недостаточностью средней степени приводило к 30%-ому увеличению AUC лопинавира и 20%-ому увеличению Cmax по сравнению с ВИЧ- инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99,09 по сравнению с 99,31 %, соответственно). Лопинавир/ритонавир не был изучен у больных с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).
Лекарственное взаимодействие
(См. также разделы: «Противопоказания», «С осторожностью», «Особые указания», «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
Лопинавир/ритонавир in vitro ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение лопинавира/рнтонавира и препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A, может привести к увеличению концентраций этого лекарственного препарата в плазме, что может усилить или продлить его терапевтическое или побочное действие (см. раздел «Противопоказания»).
Лопинавир/ритонавир не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1А2 в терапевтических концентрациях.
Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизируемых цитохромом Р450 и путем глюкуронирования.
Лопннавир/ритонавир метаболизируется с участием изофермента CYP3A. Ожидается, что препараты, которые индуцируют активность изофермента CYP3A, могут увеличивать клиренс лопинавира, что может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира.
Клинические рекомендации указаны в разделе «Взаимодействия с другими лекарственными средствами».

Показания к применению
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3-х лет в составе комбинированной терапии.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или вспомогательным компонентам препарата.
  • Тяжелая печеночная недостаточность.
  • Одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. К таким препаратам относятся: астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, рифампицин, салметерол, силденафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), варденафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы редуктазы З-гидрокси-З-метилглутарил- СоА (ловастатин, симвастатин), препараты зверобоя продырявленного, фосампренавир.
  • Детский возраст до 3-х лет (детям в возрасте от 6 месяцев до 3-х лет назначают препарат в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).
  • Применение препарата Калетра® один раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином. С осторожностью
  • Вирусный гепатит В и С.
  • Цирроз печени.
  • Легкая и умеренная печеночная недостаточность.
  • Повышение активности «печеночных» ферментов.
  • Панкреатит.
  • Гемофилия А и В.
  • Дислипидемия (гиперхолестеринемня, гипертриглицеридемия).
  • Пожилой возраст (старше 65 лет).
  • Больные с органическими заболеваниями сердца, и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или больные, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир).
  • Одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. «Противопоказания»), тадалафилом.
  • Одновременное применение с фентанилом, розувастатином, аторвастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами. (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Применение при беременности и лактации
    Во время беременности препарат следует принимать только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание во время применения лопинавира/рнтонавира. Способ применения и дозы
    Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки Калетра® следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая или измельчая.
    Взрослые пациенты
    Рекомендуемая пероральная доза препарата Калетра® составляет:
  • По четыре таблетки Калетра® 100/25 мг (400/100 мг) два раза в день независимо от приема пищи.
  • По восемь таблеток Калетра® 100/25 мг (800/200 мг) один раз в день независимо от приема пищи для пациентов, у которых выявлено менее 3-х мутаций, связанных с развитием резистентности к лопинавиру. Недостаточно данных для применения лопинавира/рнтонавира один раз в день у взрослых пациентов с 3-мя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.
    Сопутствующая терапия
    Применение таблеток Калетра® в сочетании с омепразолом и раннтндином не требует коррекции дозы.
    У пациентов с подозреваемой пониженной чувствительностью к лопинавиру (показанной клинически или лабораторно), получавших ранее антиретровирусную терапию, в сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром необходимо увеличить дозу таблеток Калетра® до 500/125 мг (5 таблеток по 100/25 мг) 2 раза в день. При одновременном применении с данными препаратами таблетки Калетра® не следует назначать 1 раз в день.
    Дети
    Режим приема таблеток Калетра® один раз в день пациентами детского возраста не изучался. Взрослая доза таблеток Калетра® (400/100 мг дважды в день) без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира может применяться у детей с массой тела 35 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ) 1,4 м2 и более. Для определения дозы для детей с массой тела менее 35 кг или с ППТ от 0,6 до 1,4 м2 рекомендуется использовать приведенные ниже таблицы.
    Для детей с ППТ менее 0,6 м или для детей младше 3-х лет существует раствор препарата Калетра® для приема внутрь. Таблицы 1 и 2 содержат руководства по дозированию таблеток Калетра®® 100/25 мг, основанные на ППТ. Таблицах № 1
    Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира
    Площадь поверхности тела* (м2)Рекомендуемое количество таблеток по 100/25 мг при приеме два раза в день
    ≥0,6 до <0,92 таблетки (200/50 мг)
    ≥0,9 до <1,43 таблетки (300/75 мг)
    ≥1,44 таблетки (400/100 мг)
    *Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле: ППТ (м2) = √[Рост (см) X Масса тела (кг)] / 3600 Таблица № 2
    Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, при одноврменном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир
    Площадь поверхности тела (м2)Рекомендуемое количество таблеток по 100/25 мг при приеме два раза в день
    ≥0,6 до 0,82 таблетки (200/50 мг)
    ≥0,8 до 1,23 таблетки (300/75 мг)
    ≥1,2 до 1,74 таблетки (400/100 мг)
    ≥1,75 таблеток (500/125 мг)
    Таблицы № 3 и 4 содержат руководства по дозированию таблеток Калетра® 100/25 мг по массе тела. Таблица № 3
    Принципы дозирования для детей по массе тела, без одновременного применения препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир
    Масса тела (кг)Количество таблеток 100/25 мг для приема два раза в день
    От 7 до <15 кгПрием таблеток не рекомендуется. Следует применять раствор для приема внутрь.
    От 15 до 25 кг2
    >25 до 30 кг3
    >35 кг4#
    # Альтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую таблетку, можно применять две таблетки 200/50 мг.
    Таблица № 4
    Принципы дозирования для детей по массе тела, при одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир
    Масса тела (кг)Количество таблеток 100/25 мг для приема два раза в день
    От 7 до <15 кгПрием таблеток не рекомендуется. Следует применять раствор для приема внутрь.
    От 15 до 20 кг2
    >20 до 30 кг3
    >30 до 45 кг4#
    >45 кг5
    # Альтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую таблетку, можно применять две таблетки 200/50 мг.
    Побочное действие
    Взрослые пациенты
    Самым частым побочным эффектом, связанным с приемом лопинавира/рнтонавира, была диарея от легкой до средней степени тяжести.
    Побочные эффекты возможно причинно-связанные с применением препарата, как клинические, так и лабораторные, приведены ниже с указанием частоты (очень часто ≥1/10, часто ≥1/100, но <1/10, нечасто ≥1/1000, но <1/100, редко ≥1/10000, но <1/1000).
    Со стороны иммунной системы
    Нечасто: реакции гиперчувствительности.
    Редко: синдром восстановления иммунитета.
    Со стороны системы пищеварения
    Очень часто: диарея.
    Часто: боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, нерегулярный стул.
    Нечасто: диспепсия, дискомфорт в животе, сухость во рту, геморрагический энтероколит, недержание кала, гастрит, гастроэзофагальный рефлюкс, панкреатит, гепатит.
    Редко: дисфагия, боль внизу живота, запор, дуоденит, энтероколит, энтерит, отрыжка, эзофагит, язва желудка, геморрой, образование язв во рту, периодонтит, ректальное кровотечение, стоматит, гепатомегалия, холецистит, желтуха, стеатоз печени и боли в области печени.
    Менее чем у 2% наблюдался холангит.
    Со стороны нервной системы
    Часто: головная боль.
    Нечасто: бессонница, парестезия, снижение либидо, депрессия, нарушение сна, беспокойство, нервозность, головокружение, периферическая нейропатия, сонливость, извращение вкуса.
    Редко: возбуждение, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, дезориентация, нарушения мышления, амнезия, атаксия, дискинезия, энцефалопатия, экстрапирамидальный синдром, парез лицевого нерва, мышечный тонус, мигрень, нейропатия, потеря вкуса и тремор.
    Менее чем у 2% наблюдались: апатия, церебральный инфаркт и судороги.
    Со стороны сердечно-сосудистой системы
    Нечасто: сосудистые нарушения.
    Редко: повышение артериального давления, стенокардия, атрио-вентрикулярная блокада, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, варикозное расширение вен и васкулит.
    Менее чем у 2% наблюдались: фибрилляция предсердий, ортостатическая гипотензия.
    Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки
    Часто: липодистрофия.
    Нечасто: сыпь, акне, алопеция, аллергический дерматит, макулопапулезная сыпь, зуд и гипергидроз.
    Редко: сухость кожи, экзема, идиопатичекский капиллярит, эксфолиативный дерматит, отек лица, нарушения структуры ногтей, себорея, изменение цвета кожи, стрии, язвы на коже.
    Менее чем у 2% наблюдалась гипертрофия кожи.
    Со стороны опорно-двигательного аппарата
    Нечасто: миалгия, артралгия,
    Редко: остеоартрит, боль в пояснице и некроз кости, болезнь суставов.
    Менее чем у 2% наблюдалась мышечная слабость.
    Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы
    Нечасто: дегидратация, сахарный диабет, синдром Иценко-Кушинга, ожирение, анорексия, снижение или повышение массы тела.
    Редко: мужской гипогонадизм, снижение или усиление аппетита, гиперамилаземия, гиперлипаземия, гиперурекемия, гипофосфатемия, гипохолестеринемия, гиповитаминоз и гипотиреоз, лактатацидоз, липоматоз.
    Со стороны почек и мочевыводящих путей
    Редко: гематурия, нефролитиаз, нефрит и отклонения лабораторных показателей мочи, изменения запаха мочи.
    Со стороны репродуктивной системы
    Нечасто: эректильная дисфункция.
    Редко: аменорея, расстройство эякуляции, увеличение молочных желез, гинекомастия, меноррагия.
    Со стороны дыхательной системы
    Нечасто: бронхит.
    Редко: кашель, одышка, отек легких
    Менее чем у 2% наблюдался бронхоспазм.
    Со стороны системы крови и кроветворных органов
    Редко: анемия, лейкопения и лимфаденопатия.
    Со стороны органов чувств
    Нечасто: шум в ушах.
    Редко: нарушения зрения, гиперакузия, и головокружение, нарушения равновесия.
    Инфекции
    Редко: бактериальная инфекция, бронхопневмония, воспаление подкожно-жировой клетчатки, фоликулит, фурункулез, гастроэнтерит, средний отит, перинеальный абсцесс, фарингит, ринит, сиалоаденит, синусит и вирусная инфекция (в том числе грипп).
    Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
    Редко: новообразования (в т.ч. доброкачественные новообразования кожи), кисты.
    Общие
    Часто: астения.
    Нечасто: боль, боль в загрудинной области, лихорадка, отеки, недомогание.
    Редко: озноб, переферический отек, боль в груди, спленомегалия.
    Изменения лабораторных показателей
    Очень часто: поышение концентрации общего холестерина, триглицеридов; повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы (ГТТП);
    Часто: Увеличение концентрации глюкозы, отклонения от нормы «печеночных» тестов, повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), амилазы.
    Нечасто: повышение концентрации общего билирубина, отклонения от нормы тестов по определению концентраций гормонов и других лабораторных тестов, повышение активности липазы, снижение клиренса креатинина, снижение толерантонсти к глюкозе.
    Редко: нейтропения, повышение активности щелочной фосфотазы.
    Менее чем у 2% наблюдались: увеличение концентрации мочевой кислоты, увеличение активности креатинфосфокиназы, снижение концентраций неорганического фосфора, гемоглобина.
    Дети
    Профиль побочных явлений у детей был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались извращение вкуса, рвота, диарея и сыпь.
    Часто также наблюдались: вирусные инфекции, запор, панкреатит, гепатомегалия, сухость кожи, лихорадка, повышение активированного частичного тромбопластннового времени, снижение гемоглобина, снижение числа тромбоцитов, повышение натрия, повышение калия, повышение кальция, повышение билирубина, повышение СГПТ/АЛТ, повышение СГОТ/АСТ, повышение общего холестерина, повышение амилазы, повышение мочевой кислоты, снижение натрия, снижение калия, снижение кальция, снижение нейтрофилов.
    При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы случаи токсического эпидермального некролиза, гепатита, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема и брадиаритмия. Передозировка
    В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен. Специального антидота не существует. Лечение должно включать общую поддерживающую терапию, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. При необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывания желудка и назначают активированный уголь. Так как лопннавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
    Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo является ингибитором изофермента CYP3A.
    Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, нммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)), может привести к увеличению плазменных концентраций других препаратов, терапевтическое или побочное действие которых может усилиться или продлиться. У препаратов, которые широко метаболнзируются изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм, при приеме одновременно с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем 3-кратное).
    Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, представлены в разделе «Противопоказания».
    Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3A.
    Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, которые индуцируют изофермент CYP3A, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира и снизить его терапевтический эффект, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.
    Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира.
    Препараты для лечения ВИЧ
    Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
    Ставудип и ламивудин
    Не наблюдалось изменении фармакокинетики лопинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира с ставудином и ламивудином.
    Диданозин
    Рекомендуется принимать диданозин натощак; поэтому в комбинации с диданозином таблетки лопинавира/ритонавира следует принимать отдельно от приема пищи.
    Зидовудин и абакавир
    Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому препарат может снизить концентрации зидовудина и абакавира в плазме. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.
    Тенофовир
    Исследование показало, что лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациентов, принимающих лопинавнр/ритонавир и тенофовир, следует наблюдать на предмет возникновения связанных с тенофовиром побочных эффектов.
    Другие НИОТ
    Сообщалось об увеличении активности креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозите и, редко, о рабдомиолизе при приеме ингибиторов протеаз ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ.
    Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
    Невирапин
    Не отмечалось изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапина и лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ-положительных детей показали уменьшение концентраций лопинавира во время одновременного применения с невирапином. Полагают, что влияние невирапина на ВИЧ- положительных взрослых пациентов может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно. Лопннавир/ритонавир в комбинации с невирапином не следует применять один раз в день.
    Эфавиренз
    Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 500/125 мг дважды в день не влияет на концентрацию лопинавира в плазме крови в сравнении с применением лопинавира/рнтонавира по 400/100 мг дважды в день без эфавиренза. Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (шесть (6) таблеток 100/25 мг) дважды в день при одновременном применении с эфавирензом значительно увеличивало плазменные концентрации лопинавира приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно от 56% до 92% по сравнению с дозой таблеткок лопинавира/рнтонавира 400/100 мг (четыре (4) 100/25 мг) при приеме дважды в день без эфавиренза (см. раздел «Способ применения и дозы»).
    Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов протеаз ВИЧ при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Лопннавир/ритонавир с эфавирензом не следует принимать один раз в день.
    Делавирдин
    Делавнрдин способен увеличивать концентрации лопинавира в плазме.
    Ингибиторы протеаз ВИЧ
    Ампренавир
    Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации ампренавира (прием ампренавира в дозе 750 мг дважды в день плюс лопннавир/ритонавир ведет к увеличению AUC, схожей Cmax, увеличению Cmin относительно ампренавира в дозе 1200 мг дважды в день). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира способствует снижению концентрации лопинавира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Препарат лопинавир/ритонавир в комбинации с ампренавиром не следует принимать один раз в день.
    Фосампренавир
    Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром снижает концентрации фосампренавира и лопинавира.
    Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации установлены не были. Одновременное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг 2 раза в день) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг 2 раза в день) у пациентов принимавших ранее антиретровирусную терапию приводило к повышенению частоты возникновения желудочно-кишечных побочных эффектов и повышению концентраций триглицеридов при комбинированном режиме без усиления противовирусной эффективности по сравнению со стандартными дозами фосампринавира/ритонавира. Одновременное применение прием этих двух препаратов не рекомендован.
    Индинавир
    Лопинавнр/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг два раза в день при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение Cmax, увеличение Cmin по сравнению с приемом индинавира три раза в день в дозе 800 мг, при этом AUC наблюдаются схожая). Доза индинавира, возможно, должна быть уменьшена при одновременном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в день. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром один раз в день не был изучен.
    Нелфинавир
    Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира М8 (при приеме нелфинавира 1000 мг дважды в день и лопинавира/ритонавира по сравнению с приемом нелфинавира 1250 мг дважды в день наблюдаются схожая AUC, схожая Cmax увеличенная Cmin). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентраций лопинавира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лопинавир/ритонавир в комбинации с нелфинавиром не следует принимать один раз в день.
    Ритонавир
    При применении с лопинавиром/ритонавиром с дополнительными 100 мг ритонавира два раза в день, AUC лопинавира увеличилась на 33%, Cmin увеличилась на 64% по сравнению с приемом лопинавира/рнтонавира 400/100 мг.
    Саквинавир
    Лопннавир/ритонавир увеличивает концентрации саквинавира (прием саквинавира 800 мг дважды в день плюс лопннавир/ритонавир по сравнению с приемом саквинавира 1200 мг три раза в день ведет к увеличенной AUC, Cmax и Cmin). Доза саквинавира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг дважды в день, возможно, должна быть уменьшена Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром при схеме дозирования одни раз в день изучен не был.
    Типранавир
    При одновременном применении типранавира (500 мг два раза в день) с ритонавиром (200 мг два раза в день) и с лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг два раза в день) отмечалось 47%-ое и 70%-ое снижение AUC и Cmin лопинавира, соответственно. Поэтому одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.
    Другие препараты
    Наркотические анальгетики
    Фентанил: Так как лопннавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови.
    При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).
    Антиаритмические препараты (амиодарон, бепридил, лидокаин (системно) и хинидин)
    При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром могут увеличиться их концентрации. Необходима осторожность при применении препаратов и контроль терапевтических концентраций, если возможно.
    Дигоксин
    Анализ литературы показал, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 часов) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Необходима осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином с адекватным контролем концентраций дигоксина в сыворотке.
    Противоопухолевые препараты (например, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)
    Возможно увеличение их сывороточных концентраций при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, обычно связываемых с данными противоопухолевыми препаратами.
    Антикоагулянты
    Возможно влияние на концентрации варфарина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется контролировать МНО (международное нормализованное отношение).
    Антидепрессанты
    Бупропион
    Одновременное применение бупропнона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем за эффективностью бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.
    Тразодон
    Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, гипотензия и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью и снизив дозу тразодона.
    Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)
    Известно, что эти препараты могут индуцировать изофермент CYP3A4 и, таким образом, уменьшить концентрацию лопинавира. Лопннавир/ритонавир не следует применять один раз в день в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином.
    Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/рнтонавира приводит к умеренным уменьшениям стационарных концентрации фенитоина.
    Концентрации фенитоина следует контролировать при применении препарата одновременно с лопинавиром/ритонавиром.
    Противогрибковые препараты
    Кетоконазол, итраконазол
    Сывороточные концентрации кетоконазола и итраконазола могут повыситься под влиянием лопинавира/ритонавира. Не рекомендуется применение больших доз кетоконазола и итраконазола (более 200 мг/сут).
    Вориконазол
    Исследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 часов уменьшает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39%; поэтому одновременного применения лопинавира/ритонавира и вориконазола необходимо избегать.
    Антибактериальные препараты
    Отмечаются умеренное увеличение AUC кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Следует уменьшить дозу кларитромицина у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
    Противотуберкулезные препараты
    Рифабутин
    При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение десяти дней Cmax и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное средство и активный 25-О-дезацетил метаболит) увеличились в 3,5 и в 5,7 раз, соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (то есть прием 150 мг через день или три раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно, будет необходимо дальнейшее снижение дозы рифабутина.
    Рифалтицин
    По причине значительного снижения концентрации лопинавира рифампицин не следует принимать в комбинации со стандартной дозой лопинавира/ритонавира.
    Применение рифампицина со стандартной дозой лопинавира/ритонавира может привести к потере вирусологического ответа и возможному формированию резистентности к лопинавиру/ритонавиру или к классу ингибиторов протеаз ВИЧ или других применяемых одновременно антиретровирусных препаратов.
    Повышение активности АЛТ и ACT было отмечено в исследованиях с более высокими дозами лопинавира/ритонавира при одновременном применении с рифампицином, это явление может зависеть от последовательности приема дозы.
    При одновременном применении прием лопинавира/ритонавира в стандартных дозах должен быть начат в течение приблизительно 10 дней до применения рифампицина. Доза лопинавира/ритонавира должна быть увеличена. Рекомендован тщательный контроль функции печени.
    Противопаразитарпые средства
    Возможно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно, необходимо увеличение доз атовахона.
    Глюкокортикостероиды
    Дексаметазон может индуцировать изофермент CYP3A4 и может уменьшить концентрацию лопинавира.
    Флутиказон: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Применять следует с осторожностью. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при длительном применении.
    О системных эффектах глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение коры надпочечников, сообщалось при одновременном применении ритонавира с вдыханием или введением через нос флутиказона.
    Схожие результаты наблюдались при одновременном применении лопинавира/ритонавира и других вдыхаемых глюкокортикостероидов, которые метаболизируются аналогично флутиказону, например, будесонида. Особую осторожность следует проявлять при одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого из вдыхаемых или вводимых через нос глюкокортикостероидов.
    Следует рассматривать возможность уменьшения дозы глюкокортикостероида при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на глюкокортикостероид, который не является субстратом для CYP3A4 (напр., беклометазон). А также, в случае прекращения терапии глюкокортикостероидом следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.
    Дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов (например, фелодипин, нифедипин, никардипин). Может наблюдаться увеличение серологических концентраций данных препаратов при приеме лопинавира/ритонавира.
    Препараты, принимаемые при эректильной дисфункции (ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)
    Особую осторожность следует проявлять при применении силденафила, тадалафила с целью лечения эректильной дисфункции пациентам, принимающим лопинавир/ритонавир. Одновременное применение лопинавира/рнтонавира с этими препаратами может значительно увеличить их концентрации, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов, таких как гипотензия и пролонгированная эрекция.
    Силденафил: с осторожностью применять силденафил для лечения эректильной дисфункции в сниженных дозах по 25 мг каждые 48 часов с особым контролем побочных эффектов.
    Применение силденафила одновременно с лопинавиром/ритонавиром противопоказано при легочной гипертензии.
    Тадалафил: с осторожностью применять тадалафил в сниженных дозах, не более 10 мг каждые 72 часа, с тщательным контролем побочных эффектов.
    Варденафил: одновременное применение противопоказано.
    Лекарственные препараты на основе трав
    Пациентам, получающим лечение лопинавиром/ритонавиром противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный, так как данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.
    Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА
    Плазменные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в высокой степени зависимых от метаболизма изофермента CYP3A4, таких, как ловастатин и симвастатин, могут значительно увеличиваться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Так как увеличение концентрации ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА может способствовать возникновению миопатии, включая рабдомиолиз, одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ловастатином и симвастатином протипоказан. Метаболизм аторвастатина и розувостатина в меньшей степени зависит от изофермента CYP3A. При применении аторвастатина одновременно с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось в среднем 4,7-кратное увеличение Cmax и 5,9-кратное AUC аторвастатина, а при одновременном применении розувостатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось 2-кратное повышение AUC и 5-кратное Cmax поэтому в комбинации с лопинавиром/ритонавиром следует применять самые низкие дозы аторвастатина и розувостатина. Результаты исследования лекарственного взаимодействия лопинавира/ритонавира и правастатина не показали клинически значимого взаимодействия. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому для данных препаратов не свойственно взаимодействие с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибитором редуктазы ГМГ-КоА, то рекомендуется применение правастатина или флувастатина.
    Иммунодепрессанты
    Концентрации этих препаратов (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.
    Метадон
    Было показано, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется контроль плазменных концентраций метадона.
    Бупренорфин
    Бупренофрин в дозе 16 мг 1 раз в день не требует изменения дозы.
    Пероральные контрацептивы или противозачаточные средства в форме пластыря
    Так как концентрации этинилэстрадиола могут быть снижены при одновременном применении лопинавира/ритонавира и основанных на эстрогене оральных контрацептивов или противозачаточных средств в форме пластыря, следует принимать альтернативные или дополнительные меры контрацепции.
    Препараты клинически значимые взаимодействия с которыми не ожидаются.
    Исследования взаимодействия лекарственного препарата не показывают клинически значимого взаимодействия с дезипрамином, омепразолом и ранитидином.
    На основании известных метаболических профилей не отмечаются клинически значимые лекарственные взаимодействия между препаратом Калетра® и флувастатином, дапсоном, триметоприм/сульфаметоксазоном, азитромицином, или флуконазолом у больных с нормальной функцией печени и почек. Особые указания
    Печеночная недостаточность
    Лопинавир/ритонавир преимущественно метаболизируется печенью. Поэтому следует проявлять особую осторожность при применении этого лекарственного средства у пациентов со сниженной функцией печени. Лопинавир/ритонавир не изучался у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.
    Фармакокинетические данные показывают увеличение плазменных концентраций лопинавира приблизительно на 30%, а также уменьшение степени связывания с белками плазмы у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С и печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.
    Пациенты с основным заболеванием гепатитом В или С или значительными повышениями активности «печеночных» трансаминаз до лечения могут находиться в группе повышенного риска по дальнейшему повышению активности трансаминаз.
    После вывода препарата на рынок отмечались случаи печеночной дисфункции, включая несколько летальных исходов, которые, главным образом, встречались среди пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, одновременно принимающих препараты для лечения основного заболевания, - хронического гепатита или цирроза. Причинно-следственная связь с лечением лопинавиром/ритонавиром не была установлена. У данных пациентов необходим более тщательный контроль активности АСТ/АЛТ, особенно в течение первых нескольких месяцев лечения лопинавиром/ритонавиром.
    Сахарный диабет/гипергликемия
    О первичной диагностике сахарного диабета, обострении диагностированного ранее сахарного диабета и гипергликемии сообщалось в ходе постмаркетннговых наблюдений у ВИЧ-положительных пациентов, получавших лечение ингибиторами протеаз ВИЧ. Некоторым пациентам потребовалось назначать или регулировать дозы инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз. У тех пациентов, которые прекращали лечение ингибиторами протеаз ВИЧ, гипергликемия иногда сохранялась. Поскольку о данных эффектах сообщалось добровольно во время клинической практики, невозможно оценить частоту возникновения данных эффектов и установить причинно-следственную связь между лечением ингибиторами протеаз ВИЧ и данными эффектами.
    Панкреатит
    У пациентов, получавших лечение лопинавиром/ритонавиром, зарегистрированы случаи панкреатита, в том числе у тех пациентов, у которых отмечались значительные повышения концентрации триглицеридов. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя причинно-следственная связь с лопинавиром/ритонавиром не была установлена, значительное повышение концентрации триглицеридов является риском развития панкреатита. Пациенты с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией могут находиться в группе повышенного риска увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита, а пациенты с панкреатитом в анамнезе могут находиться в группе риска развития рецидива панкреатита во время лечения лопинавиром/ритонавиром.
    Гемофилия
    Были зарегистрированы случаи увеличения кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартрозов, у пациентов с гемофилией типа А и В, получающих лечение ингибиторами протеаз ВИЧ.
    Некоторым пациентам назначались дополнительные дозы фактора свертывания крови VIII. В более, чем половине случаев, о которых сообщалось, лечение ингибиторами протеаз ВИЧ было продолжено или начато повторно. Причинно- следственная связь или механизм действия между лечением ингибиторами протеаз ВИЧ и упомянутыми явлениями установлены не были.
    Удлинение интервала PR
    На фоне приема лопинавир/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме лопинавира/ритонавира редко сообщалось о случаях атриовентрикулярной блокады второй и третьей степени у больных с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов лопинавнр/ритонавир следует применять с осторожностью.
    Электрокардиограмма
    Интервал QTcF (корректированный по Fridericia) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (мокснфлоксацин 400 мг один раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 часов на 3 день исследования. Средний максимум отличия QTcF по сравнению с плацебо составил 3,6 (6,3) мс и 13,1 (15,8) мс для дозировок 400/100 мг два раза в день и 800/200 мг два раза в день лопинавира/ритонавира, соответственно. Изменения, наблюдаемые при приеме выше указанных двух схем, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдаемые при приеме рекомендуемых доз лопинавира/ритонавира один раз в день или два раза в день в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF > 60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.
    В том же самом исследовании на 3 день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено увеличение интервала PR в средней степени. Максимальный интервал PR составлял 286 мс, не наблюдалось развитие предсердно-желудочковой блокады II или III степени.
    Перераспределение жировой клетчатки
    Перераспределение/накопление жировой клетчатки, включая центральное ожирение, увеличение отложения жировой клетчатки в дорсоцервикальной области ("бычий горб"), периферическое истощение (уменьшение жировой клетчатки в области конечностей), лицевое истощение, увеличение грудной клетки и “кушингоидный внешний вид”, наблюдалось у больных, получающих антиретровирусную терапию. Механизм и отдаленные последствия этих эффектов в настоящее время неизвестны. Причинно-следственная связь установлена не была.
    Повышение концентрации липидов
    Лечение лопинавиром/ритонавиром может привести к увеличению концентрации холестерина и триглицеридов. Концентрации триглицеридов и холестерина следует исследовать до начала приема лопинавира/ритонавира и периодически в ходе лечения. При необходимости следует проводить соответствующее лечение нарушений липидного обмена
    Синдром восстановления иммунитета
    У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую лопннавир/ритонавир, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимтомных или остаточных опортунистических инфекций (инфекция, вызванная Mycobacterium avium и/или Pneumocystis jiroveci, цнтомегаловирусная инфекция, пневмония, или туберкулез), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.
    Остеонекроз
    Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий индекс массы тела, выраженная имунносупрессия и др.) в частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому этим пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.
    Прием препарата пациентами пожилого возраста
    Клинические исследования лопинавира/ритонавира не включали пациентов старше 65 лет и более, в достаточном количестве для определения особенностей ответных реакций для данной возрастной категории. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых пациентов следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию.
    Применение у детей
    У ВИЧ-инфицированных пациентов до 12 лет картина побочных эффектов, отмеченная во время клинического испытания, была схожа с таковой у взрослых пациентов. В клинических испытаниях продолжается проведение оценки противовирусной активности лопинавира/ритонавира у детей. Прием лопинавира/рнтонавира по схеме дозирования один раз в день не был оценен у пациентов детского возраста.
    Другое
    При увеличении концентрации лекарственного препарата толерантность к глюкозе уменьшается. Влияние на способность к вождению автотранспорта, управлению механизмами.
    В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности. Исследования способности к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились. Форма выпуска
    Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 25 мг.
    60 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с завинчивающимся колпачком. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. Срок годности
    2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. Условия хранения
    При температуре от 15 до 30 °С. Хранить в местах, недоступных для детей. Условия отпуска из аптек
    Отпускают по рецепту. Владелец регистрационного удостоверения
    Эбботт ГмбХ и Ко.КГ, Германия Представительство компании ООО Эбботт Лэбораториз в России:
    141400 Московская область, г. Химки, ул. Ленинградская, владение 39, стр.5, Химки Бизнес Парк. Производитель
    Эбботт ГмбХ и Ко.КГ, Кнольштрассе 50, 67061 Людвигсхафен, Германия
    Abbott GmbH &Co.KG, Knollstrabe 50, 67061 Ludwigshafen, Germany
  • 1 декабря 2012 г.
    Лекарства по показаниям к применению:
    Аналоги и комбинированные с МНН (действующим веществом):
    Фарм. группа препарата:

    Цены / купить Калетра в:

    
    МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика