Интерфаст - инструкция по применению

Официальная инструкция, зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)
См. откуда получены инструкции МЕДИ РУ
Аналоги, статьи Комментарии

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Интерфаст®

Торговое наименование препарата

Интерфаст®

Международное непатентованное наименование

Саквинавир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Действующее вещество: Саквинавир 500 мг

(В виде саквинавира мезилата 571,5 мг)

Вспомогательные вещества

Ядро: Гипромеллоза - 4,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) - 45,0 мг, коповидон - 38,0 мг, кремния диоксид коллоидный - 10,0 мг, кроскармеллоза натрия - 38,0 мг, магния стеарат - 8,0 мг, полисорбат 80 (твин-80) - 3,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 92,0 мг.

Готовая водорастворимая пленочная оболочка- 6,0 мг/ 15,0 мг

(Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) - 11,13 мг, полиэтиленгликоль 6000 (Макрогол 6000) - 2,145 мг, титана диоксид - 0,525 мг, тальк -0,345 мг, краситель железа оксид красный - 0,21 мг, краситель железа оксид желтый -0,645 мг).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, сферической овальной формы, от светло коричневого до коричневого цвета. На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ

J05AE

Фармакодинамика:

Механизм действия

Антиретровирусный препарат ингибитор протеазы ВИЧ.

Протеаза ВИЧ является важнейшим вирусным ферментом необходимым для процесса специфического расщепления вирусных структурных полипептидов Gag и Gag-Pol. Эти вирусные полипептиды содержат участок расщепления который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами.

Саквинавир - пептидоподобный структурный аналог этих участков расщепления -является селективным и обратимым ингибитором протеазы ВИЧ предотвращает образование полноценных инфекционных вирусных частиц.

Антивирусная активность in vitro

Саквинавир проявляет антивирусную активность как в отношении лабораторных штаммов так и клинических изолятов ВИЧ-1 с типичными значениями ЕС50 И ЕС 90 (концентрации подавляющие 50% и 90% активности протеазы ВИЧ) варьирующими от 1 до 10 нмоль/мл и от 5 до 50 нмоль/мл соответственно. Антивирусная активность саквинавира in vitro оценивалась на инфицированной линии Т-клеток и первичных человеческих культурах лимфоцитов и моноцитов. Антивирусная активность in vitro наблюдалась применительно к набору изолятов ВИЧ-1 группы М кроме клэдов В (А АЕ С D G Н) и ВИЧ-2 со значениями ЕС50 03-25 нмоль/мл. В присутствии 50% человеческой сыворотки крови или альфа1-кислого гликопротеина (1 мг/мл) антивирусная активность саквинавира уменьшается в среднем в 25 и 14 раз соответственно.

Резистентность к саквинавиру

Антивирусная активность относительно исходного генотипа и фенотипа

Генотипические и фенотипические клинические критерии прогнозирующие клиническую эффективность саквинавира усиленного ритонавиром были получены после проведения ретроспективных анализов клинических исследований а также анализа большой группы госпитализированных пациентов.

Было показано что исходный фенотип относительно саквинавира (изменение чувствительности относительно эталона; тест PhenoSense) является прогностическим фактором вирусологического ответа. Первое уменьшение вирусологического ответа наблюдалось при уменьшении чувствительности более чем в 23 раза. Положительный вирусологический ответ не наблюдался при снижении чувствительности более чем в 12 раз.

Выявлено 9 кодонов протеазы (L10F/I/M/R/V I15A/V K20I/M/R/T L24I I62V G73S/T V82A/F/S/T I84V L90M) связанных с уменьшением вирусологического ответа на терапию саквинавиром в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) у пациентов ранее не принимавших саквинавир. Наличие 3 и более мутаций обуславливало сниженный ответ на терапию саквинавиром/ритонавиром.

Взаимосвязь между количеством данных мутаций обуславливающих резистентность к саквинавиру и вирусологическим ответом была подтверждена в ходе независимого клинического исследования включающего популяцию пациентов которые ранее получали более интенсивную терапию в том числе 54% пациентов ранее получали саквинавир (р=00133 см. Таблицу 1). Мутация G48V которая ранее была определена in vitro как мутация характерная для саквинавира присутствовала изначально у 3 пациентов. У всех этих пациентов ответа на терапию получено не было.

Таблица 1. Вирусологический ответ на саквинавир/ритонавир стратифицированный по количеству исходных мутаций обуславливающих резистентность к саквинавиру

Количество

Госпитализированные пациенты

Ретроспективный анализ КИ

исходных мутаций

Количество пациентов не

Количество пациентов не

обуславливающих

получавших ранее лечение

получавших/получавших ранее

резистентность к

саквинавиром

лечение саквинавиром

саквинавиру


Изменение


Изменение


N=138

концентрации ВИЧ-1 РНК в плазме крови на 12-20 неделях по сравнению с исходной

N=1 14

концентрации ВИЧ-1 РНК в плазме крови на 4 неделе по сравнению с исходной

0

35

-224

2

-204

1

29

-188

3

-169

2

24

-143

14

-157

3

30

-0.52

28

-141

4

9

-018

40

-075

5

6

-011

17

-044

6

5

-030

9

008

7

0

-

1

024

* Шкала мутаций ассоциированных с саквинавиром: L10F/I/M/R/V I15A/V K20I/M/R/T L24I I62V G73S/T V82A/F/S/T I84V L90M

Канцерогенностъ

Не было выявлено никакой канцерогенной активности саквинавира при введении препарата крысам и мышам на протяжении 2-х лет. Экспозиция саквинавира в плазме (AUC) у этих особей равнялась примерно 37% и 85% экспозиции саквинавира у людей при приеме саквинавира и ритонавира в дозах 1000/100 мг 2 раза в день.

Мутагенность

В исследованиях in vitro на мутагенность и генотоксичность (при необходимости - с метаболической активацией) было показано что саквинавир не оказывает мутагенной активности как на бактериальные клетки (тест Эймса) так и на клетки млекопитающих (клетки легких китайских хомячков V79/HPRT-тecт с гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазой). Саквинавир не вызывает хромосомных мутаций in vivo (микроядерный тест на мышах) или in vitro в человеческих лимфоцитах а также не вызывает первичного повреждения ДНК in vitro (репаративный синтез ДНК).

Влияние на фертильность

В исследованиях на крысах не было обнаружено отрицательного влияния на репродуктивную функцию и фертильность при значениях экспозиции препарата (AUC) составляющих приблизительно 33% от экспозиции у людей при приеме саквинавира в комбинации с ритонавиром в рекомендованных дозах 1000/100 мг 2 раза в день.

Тератогенностъ

В исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось эмбриотоксического или тератогенного влияния саквинавира при значениях экспозиции препарата (AUC) составляющих приблизительно 32% от экспозиции у людей при приеме саквинавира в комбинации с ритонавиром в рекомендованных дозах 1000/100 мг 2 раза в день.

Фармакокинетика:

Всасывание

При приеме однократной дозы препарата 600 мг после приема высококалорийной пищи абсолютная биодоступность саквинавира составляет 4% варьируя от 1 % до 9%. Скорее всего биодоступность лимитирована сочетанием эффекта неполного всасывания и выраженным метаболизмом "первого прохождения" через печень. Было показано что значение рН не играет большой роли в значительном увеличении биодоступности наблюдающемся после приема пищи.

При приеме многократных доз после еды (25-600 мг 3 раза в день) отмечалось большее увеличение экспозиции саквинавира (в 50 раз) чем при пропорциональном увеличении дозы (в 24 раза). После многократного приема саквинавира (600 мг 3 раза в день) у ВИЧ-инфицированных пациентов площадь под кривой "концентрация-время" в равновесном состоянии (AUC) в 25 раза выше (95% доверительный интервал 16-38) чем после однократного приема.

У здоровых добровольцев AUC после приема 600 мг саквинавира натощак составляла 24 нг * ч/мл (коэффициент вариации 33%) после приема пищи (48 г белка 60 г углеводов 57 г жиров 1006 ккал) - 161 нг * ч/мл (коэффициент вариации 35%).

Прием пищи увеличивает максимальную концентрацию саквинавира с 30 нг/мл до 355 нг/мл и время ее достижения с 24 до 38 ч. Подобное влияние пищи продолжается в течение 2 ч после еды. Поэтому прием саквинавира необходимо осуществлять не позднее 2 ч после еды.

Диарея не влияет на всасывание саквинавира а также и сам прием препарата не оказывает влияния на параметры желудочно-кишечной абсорбции.

Саквинавир является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 (Р-гликопротеина).

Распределение

Саквинавир хорошо распределяется в тканях. Средний объем распределения в равновесном состоянии после в/в введения 12 мг - 700 л (коэффициент вариации 39%). Связь с белками плазмы - 98% не зависит от концентрации препарата (15-700 нг/мл). Саквинавир (при приеме 600 мг 3 раза в день) не определяется в спинномозговой жидкости. Метаболизм

Подвергается значительному печеночному метаболизму. Быстрый метаболизм до моно- и ди- гидроксилированных неактивных производных опосредуется через систему цитохрома Р450 и осуществляется изоферментом CYP3A4 который отвечает за более чем 90% печеночного метаболизма (исследования in vitro). После в/в введения 66% циркулирующего саквинавира обнаруживается в неизмененном виде остальная часть - в виде метаболитов что соответствует экстенсивному метаболизму "первого прохождения" в печени.

Системный клиренс после в/в инфузии 6 36 и 72 мг саквинавира высокий и составляет 114 л/ч/кг (коэффициент вариации 12%) что слегка превышает печеночный кровоток. Период полувыведения препарата из организма составляет 7 ч.

Выведение

Через 4 дня после приема 14C-саквинавира внутрь (600 мг) 88% и 1% радиоактивности обнаруживаются в кале и моче соответственно.

Через 4 дня после внутривенного введения 14C-саквинавира (10.5 мг) 81% и 3% радиоактивности обнаруживаются в кале и моче соответственно.

После приема внутрь 13% циркулирующего в плазме саквинавира было представлено в неизмененном виде остальная часть - в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Почечная недостаточность

Фармакокинетика препарата саквинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Печеночная недостаточность

Влияние нарушения функции печени на равновесную фармакокинетику саквинавира в комбинации с ритонавиром изучалось при участии ВИЧ-инфицированных пациентов (N=7) с нарушением функции печени средней степени (класс В (7-9 баллов) по шкале Чайлд-Пью). Данное исследование включало в себя контрольную группу ВИЧ-инфицированных пациентов (N=7) с нормальной функцией печени соответствующих исследуемым пациентам по возрасту полу массе тела и потреблению табака. У ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренным нарушением функции печени средние (% коэффициент вариации) значения AUC0-12 и Cmaxсаквинавира составляли 243 (102%) мг * ч/мл и 36 (83%) мг/мл соответственно. Соответствующие значения в контрольной группе составляли 285 (71%) мг *ч/мл и 43 (68%) мг/мл. Относительно AUC0-12 и Cmax среднее геометрическое фармакокинетических параметров у пациентов с нарушением функции печени к фармакокинетическим параметрам пациентов с нормальной функцией печени (90% доверительный интервал) составляло 07 (03-16) что позволяет предположить приблизительно 30% уменьшение фармакокинетической экспозиции с нарушением функции печени средней степени. У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции печени средней степени коррекции дозы саквинавира не требуется (см. раздел "Особые указания").

Пол

Не выявлено влияния пола на фармакокинетику саквинавира при однократном пероральном приеме 600 мг у здоровых добровольцев. При исследовании биоэквивалентности саквинавира в капсулах 200 мг и таблетках покрытых оболочкой 500 мг в комбинации с ритонавиром обнаружена более высокая экспозиция саквинавира у женщин (AUC на 56% Cmax на 26%) независимо от массы тела и возраста. Клинически значимых различий эффективности и безопасности зарегистрированного режима дозирования саквинавира у мужчин и женщин не выявлено. Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром в дозах 1000/100 мг была признана безопасной и эффективной у обоих полов.

Расовая принадлежность

Влияние расы на фармакокинетику саквинавира не изучалось.

Возраст

Изучение озрафармакокинетических параметров у детей до 16 лет и взрослых старше 65 лет не проводилось.

Показания:

В составе комбинированной терапии с ритонавиром и другими антиретровирусными средствами для лечения взрослых пациентов инфицированных ВИЧ-1.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к саквинавиру или любому другому компоненту препарата ритонавиру.

Одновременный прием терфенадина астемизола цизаприда пимозида амиодарона флекаинида пропафенона кларитромицина (жизнеугрожающие аритмии); рифампицина (тяжелая гепатоцеллюлярная токсичность); алфузозина (артериальная гипотония); кветиапина (риск развития комы); дигидроэрготамина эргометрина эрготамина метилэргометрина (острая токсичность); симвастатина ловастатина (рабдомиолиз); триазолама мидазолама для перорального применения (продолжительная/ чрезмерная седация).

Тяжелая печеночная недостаточность.

Детский возраст до 16 лет.

Саквинавир в комбинации с ритонавиром противопоказан пациентам с:

- врожденным или документально подтвержденным приобретенным удлинением интервала QT;

- электролитными нарушениями особенно с нескорректированной гипокалиемией;

- при одновременном применении с нелфинавиром лопинавиром трициклическими антидепрессантами эритромицином силденафилом тадалафилом варденафилом;

- при использовании с некоторыми другими препаратами которые обладают одновременно фармакокинетическим взаимодействием и способностью удлинять интервалы QT и/или PR (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");

- с клинически значимой брадикардией сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка симптоматической аритмией в анамнезе.

С осторожностью:

Пожилой возраст (старше 60 лет).

Тяжелая почечная недостаточность.

Нарушения функции печени легкой и средней степени.

Саквинавир в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью у пациентов с сопутствующими структурными заболеваниями сердца нарушениями проводимости сердца ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией. Саквинавир в комбинации с ритонавиром с другими лекарственными препаратами обладающими известным пролонгирующим действием в отношении интервалов QT и PR следует применять только в случае крайней необходимости с осторожностью.

Беременность и лактация:

Беременность

Эксперименты на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном повреждающем эффекте саквинавира на развитие эмбриона или плода течение беременности пери- и постнатальное развитие. Опыт клинического применения препарата у беременных женщин ограничен. При применении саквинавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у беременных редко сообщалось о врожденных пороках развития врожденных аномалиях а также других нарушениях не сопровождавшихся врожденными аномалиями.

Во время беременности саквинавир следует применять только в том случае если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данных полученных на животных и у человека относительно возможного проникновения саквинавира в грудное молоко нет. Оценить возможные побочные действия саквинавира у грудных детей не представляется возможным следовательно кормление грудью следует прекратить до начала лечения саквинавиром. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи вируса ВИЧ ребенку.

Способ применения и дозы:

Саквинавир назначается только в комбинации с ритонавиром! Рекомендуется строго соблюдать предписанный режим приема препаратов. Внутрь во время или не позднее 2 часов после приема пищи.

Стандартный режим дозирования

Взрослые и подростки старше 16 лет:

- в комбинации с ритонавиром (усиленный режим): саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки и ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами; саквинавир и ритонавир принимают внутрь одновременно и не позднее 2 часов после приема пищи;

- в комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ: для ознакомления с рекомендованными дозами и возможными побочными эффектами других антиретровирусных препаратов следует изучить инструкции по их применению.

Дозирование в особых случаях

При возникновении тяжелых явлений токсичности лечение саквинавиром следует прервать. Вследствие возможного увеличения плазменных концентраций при комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (например с ритонавиром) может потребоваться изменение доз ингибиторов протеазы ВИЧ.

Дозирование у особых групп пациентов

Беременность и период грудного вскармливания

У беременных женщин саквинавир следует применять только в том случае если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью следует прекратить до начала лечения саквинавиром (см.раздел "Применения при беременности и в период грудного вскармливания").

Пациенты с печеночной недостаточностью

У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции средней степени печени коррекции дозы саквинавира не требуется. Тяжелая печеночная недостаточность является противопоказанием к назначению саквинавира.

Пациенты с почечной недостаточностью

Через почки выводится незначительная часть препарата поэтому первоначально корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек (с легкой и средней степенью почечной недостаточности) не нужно. Однако исследований у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводилось в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении саквинавира такими пациентами.

Детский возраст

Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 16 лет не установлены. Опыт применения саквинавира в детском возрасте ограничен. Данные для рекомендации режима дозирования отсутствуют.

Пожилой возраст

Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен. Данные для рекомендации режима дозирования отсутствуют.

Побочные эффекты:

Для описания частоты побочных реакций возникающих при применении саквинавира усиленного ритонавиром используются следующие категории: очень часто (>1/10) часто (>1/100 <1/10) нечасто (>1/1000 <1/100) редко (>1/10000 <1/1000) очень редко (<1/10000).

Со стороны системы крови и органов кроветворения: очень часто - тромбоцитопения; часто - анемия лимфоцитопения лейкоцитопения; нечасто - нейтропения.

Со стороны органов чувств: нечасто - нарушение зрения.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Нарушения питания и метаболизма: часто - сахарный диабет анорексия повышение аппетита; нечасто - снижение аппетита.

Со стороны психической сферы: часто - снижение либидо нарушение сна.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль периферическая нейропатия парестезия головокружение изменение вкусовых ощущений нечасто - сонливость судороги.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея тошнота; часто - вздутие живота рвота метеоризм абдоминальные боли боль в верхних отделах живота запор сухость во рту диспепсия отрыжка сухость губ неоформленный стул; нечасто -панкреатит.

Со стороны органов гепатобилиарной системы: нечасто - желтуха гепатит.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение активности аланинаминотрансферазы (AЛT) и аспартатаминотрансферазы (ACT) гиперхолестеринемия гипертриглицеридемия повышение липопротеидов низкой плотности; часто - повышение активности амилазы концентрации билирубина креатинина.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушение функции почек.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - приобретенная липодистрофия алопеция сухость кожи экзема липоатрофия сыпь зуд; нечасто - синдром Стивенса-Джонсона буллезный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечный спазм.

Прочие: часто - общая слабость (астения) утомляемость недомогание увеличение жировой ткани изъязвления слизистой оболочки.

Сообщалось о случаях сахарного диабета или гипергликемии иногда сопровождающихся кетоацидозом у пациентов получающих ингибиторы протеазы ВИЧ. У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани - липодистрофией включающей атрофию подкожного жира на лице и конечностях увеличение висцерального и интрабдоминального жира увеличение молочных желез и отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины ("бычий горб").

У пациентов получающих комбинированную антиретровирусную терапию отмечались метаболические нарушения: гипертриглицеридемия гиперхолестеринемия инсулинорезистентность гипергликемия и гиперлактатемия.

У пациентов с гемофилией типа А и В получающих лечение ингибиторами протеазы ВИЧ отмечалось усиление кровотечений в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов.

При применении ингибиторов протеазы ВИЧ особенно в комбинации с нуклеозидными аналогами сообщалось о повышении активности КФК миалгии миозите и редко рабдомиолизе. Зарегистрированы случаи остеонекроза особенно у пациентов с общепринятыми факторами риска распространенной ВИЧ- инфекцией или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота неизвестна.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент инициации комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительный ответ на асимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции (синдром иммунной реактивации).

Передозировка:

В настоящее время клинический опыт передозировки саквинавира у людей ограничен. Острая или хроническая передозировка при монотерапии саквинавиром не приводит к серьезным осложнениям.

В комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ возможны следующие симптомы: общая слабость утомляемость диарея тошнота рвота выпадение волос сухость во рту гипонатриемия снижение веса ортостатическая гипотензия.

Лечение: специфического антидота нет. Мероприятия направленные на поддержание жизненно важных функций включая контроль основных показателей жизнедеятельности электрокардиография (ЭКГ) наблюдение за клиническим состоянием больного. Следует предотвратить последующее всасывание препарата. Так как саквинавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови применение диализа нецелесообразно.

Взаимодействие:

В большинстве проведенных исследований по лекарственному взаимодействию изучалось применение саквинавира в неусиленном режиме. Информация по применению саквинавира в комбинации с ритонавиром (усиленный режим) ограничена. Результаты полученные в ходе исследований по применению саквинавира в неусиленном режиме могут полностью не отражать эффекты применения саквинавира в комбинации с ритонавиром.

Саквинавир метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp).

Препараты которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 или влияют на активность изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина могут изменить фармакокинетику саквинавира. Аналогично саквинавир может изменить фармакокинетику других препаратов являющихся субстратом изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина. Ритонавир как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов. При назначении комбинированной терапии следует учитывать возможные взаимодействия с ритонавиром. Учитывая результаты полученные при применении саквинавира в комбинации с ритонавиром здоровыми добровольцами в отношении дозозависимого удлинения интервалов QT и PR (см. разделы "Противопоказания" "Особые указания") аддитивные эффекты в отношении удлинения интервалов QT и PR могут возникать при применении препаратов следующих классов: антиаритмические средства IA или III класса нейролептики трициклические антидепрессанты ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5) отдельные антибактериальные и антигистаминные препараты а также другие лекарственные препараты (см. ниже). Эти аддитивные эффекты могут привести к увеличению риска возникновения желудочковых аритмий особенно аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade des pointes). Таким образом следует избегать совместного приема саквинавира в комбинации с ритонавиром и перечисленных лекарственных препаратов при наличии других альтернативных терапевтических возможностей. Строго противопоказаны лекарственные препараты одновременно обладающие фармакокинетическим взаимодействием с саквинавиром в комбинации с ритонавиром и способностью удлинять интервалы QT и PR. Не рекомендуется комбинировать саквинавир и ритонавир с другими лекарственными препаратами обладающими известным пролонгирующим действием в отношении интервалов QT и PR. Следовательно в случае крайней необходимости подобная комбинация должна использоваться с осторожностью.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин

Саквинавир/ритонавир (усиленный режим): однократный прием диданозина в дозе 400 мг приводил к уменьшению AUC и Cmaxсаквинавира принимаемого в комбинации с ритонавиром (1600 мг/100 мг 4 раза в день на протяжении 2 недель) здоровыми добровольцами примерно на 30% и 25% соответственно однако не оказывал влияния на минимальную концентрацию (Cmin) саквинавира. Эти изменения вероятно не имеют определенной клинической значимости. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.

Монотерапия саквинавиром (неусиленный режим): взаимодействие между саквинавиром и диданозином не изучалось.

Тенофовир

Саквинавир/ритонавир: одновременный прием тенофовира с саквинавиром в комбинации с ритонавиром не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию саквинавира. Прием тенофовира в дозе 300 мг один раз в день приводил к уменьшению AUC и Cmax саквинавира (саквинавир в комбинации с ритонавиром 1000/100 мг два раза в день) на 1 % и 7% соответственно. Однако эти изменения не являются клинически значимыми. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.

Залцитабин и/или и зидовудин

Монотерапия саквинавиром: одновременный прием залцитабина и/или зидовудина с саквинавиром не оказывает влияния на фармакокинетические параметры этих препаратов. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.

Саквинавир/ритонавир: в настоящее время нет завершенных исследований изучающих изменения фармакокинетических параметров при одновременном назначении данных лекарственных препаратов. Коррекция дозы не требуется.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Делавирдин

Монотерапия саквинавиром: одновременный прием приводит к повышению AUC саквинавира на 348% что в некоторых случаях может сопровождаться увеличением "печеночных" трансаминаз. В настоящее время информация о безопасности применения такой комбинации лекарственных препаратов ограничена а данные по эффективности отсутствуют. При комбинированной терапии с делавирдином рекомендуется контроль функции печени.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и делавирдином не изучалось.

Эфавиренз

Монотерапия саквинавиром: одновременный прием эфавиренза (600 мг) и саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки) уменьшал AUC саквинавира на 62% а Cmax саквинавира на 50%. Концентрации эфавиренза также снижались на 10% однако это снижение не является клинически значимым. В связи с данными результатами саквинавир следует применять в комбинации с эфавирензом только если концентрация саквинавира в крови повышается при приеме других антиретровирусных препаратов например ритонавира.

Саквинавир/ритонавир: клинически значимых отклонений в концентрациях саквинавира или эфавиренза не отмечено. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.

Невирапин

Монотерапия саквинавиром: одновременный прием невирапина и саквинавира уменьшал AUC саквинавира на 24% но не оказывал влияния на AUC невирапина. Эти изменения не являются клинически значимыми. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и невирапином не изучалось.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Атазанавир

При одновременном применении отмечается увеличение концентрации в плазме и AUC саквинавира; концентрация атазанавира не изменяется. Возможно увеличение интервала PR. Одновременное применение атазанавира и комбинации саквинавир/ритонавир противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аримий.

Фосампренавир

Саквинавир/ритонавир: одновременный прием фосампренавира и препарата саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг) не вызывал клинически значимых изменений экспозиции саквинавира (AUC и Cmax саквинавира уменьшались соответственно на 15% и 9% а Cminсаквинавира уменьшалась на 24% но тем не менее оставалась выше порога терапевтической эффективности). Коррекция дозы не требуется.

Индинавир

Монотерапия саквинавиром: одновременное применение индинавира (800 мг 3 раза в день) и однократной дозы саквинавира (600-1200 мг) привело к увеличению AUC0-24 саквинавира в плазме в 46-72 раза. Концентрация индинавира в плазме не изменялась. В настоящее время данные по безопасности и эффективности такой комбинации препаратов отсутствуют. Соответствующие дозы для данной комбинации лекарственных препаратов не установлены.

Саквинавир/ритонавир: прием низких доз ритонавира приводит к увеличению концентрации индинавира что может привести к развитию нефролитиаза.

Лопинавир/ритонавир

Саквинавир/ритонавир: прием лопинавира в дозе 400 мг не приводил к изменению фармакокинетических параметров саквинавира принимаемого в комбинации с ритонавиром (равновесные значения AUC0-12 саквинавира - 15130 и 16977 нг * ч/мл Cmax 2410 и 2300 нг/мл и Cmin 427 и 543 нг/мл соответственно в комбинации с лопинавиром и без него) но значительно уменьшал экспозицию ритонавира. Тем не менее эффективность ритонавира в этом случае оставалась прежней. Концентрации лопинавира в плазме не изменялись (по сравнению с данными предыдущих исследований комбинации лопинавир/ритонавир).

Одновременное применение саквинавира с ритонавиром и лопинавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аримий (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Нелфинавир

Неусиленный саквинавир: схема терапии включающая саквинавир (1200 мг 3 раза в сутки) и нелфинавир (750 мг 3 раза в сутки) дополнительно к 2 нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы приводила к более длительному ответу (пролонгирование времени до вирусологического рецидива). Наблюдалось 392% и 179% увеличение AUC и Cmax саквинавира соответственно. AUC нелфинавира увеличивалась на 18% Cmax не изменялась. При одновременном применении нелфинавира и саквинавира умеренно увеличивалась частота возникновения диареи.

Саквинавир/ритонавир: среднее геометрическое отношение AUC0-12 и Сmахнелфинавира (1250 мг 2 раза в сутки) в присутствии или отсутствии саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в сутки) составили 094 (90% доверительный интервал: 072-122) и 095 (90% доверительный интервал: 077-116) соответственно. В присутствии саквинавира в комбинации с ритонавиром AUC0-12 и Cmax метаболита нелфинавира М8 снижались в 225 раза (90% доверительный интервал: 147-344) и в 174 раза (90% доверительный интервал: 125-24) соответственно. Однако профиль безопасности нелфинавира не изменялся.

Среднее геометрическое отношение AUC0-12 и Cmax саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в сутки) в присутствии или отсутствии нелфинавира (1250 мг 2 раза в сутки) составили 113 (90% доверительный интервал: 073-174) и 109 (90% доверительный интервал: 073-161) соответственно.

Одновременное применение саквинавира в комбинации с ритонавиром и нелфинавиром противопоказано.

Ритонавир

Саквинавир не оказывает влияние на фармакокинетику ритонавира после однократного или многократного приема у здоровых добровольцев. Ритонавир значительно ингибирует метаболизм саквинавира что приводит к более высоким концентрациям саквинавира в плазме. Равновесные значения AUC0-12 и Cmax саквинавира у пациентов после приема препарата в дозе 600 мг 3 раза в день составляли 2598 нг * ч/мл и 197 нг/мл соответственно.

При приеме 1000 мг саквинавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раз в сутки равновесные значения AUC0-12 Cmax и Cminравны 29214 нг * ч/мл 2623 нг/мл и 371 нг/мл соответственно.

При приеме саквинавира в комбинации с ритонавиром в дозе 1000 мг/100 мг 2 раза в день системная экспозиция саквинавира на протяжении 24-часового периода была сходна или превышала его экспозицию при приеме саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза в день.

Типранавир

Саквинавир/ритонавир: не рекомендуется комбинированная терапия так как типранавир усиленный небольшими дозами ритонавира. снижает Cmin саквинавира на 78% (клиническая значимость этого снижения не установлена). Если тем не менее принято решение о необходимости назначения данной комбинации препаратов настоятельно рекомендуется проводить мониторирование концентраций саквинавира в плазме.

Антагонисты рецепторов CCR5

Маравирок

Саквинавир/ритонавир увеличивает концентрации маравирока в плазме крови. При одновременном применении с комбинацией саквинавир/ритонавир маравирок следует назначать в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Рекомендуется клиническое мониторирование состояния пациентов.

Ингибиторы слияния

Энфувиртид

Саквинавир/ритонавир: одновременное применение энфувиртида и саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) не привело к клинически значимым изменениям фармакокинетики данных препаратов. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.

Монотерапия саквинавиром: взаимодействие между саквинавиром и энфувиртидом не изучалось.

Другие лекарственные препараты

Антиаритмические средства (бепридил лидокаин (при системном применении) хинидин)

При одновременном применении возможно увеличение концентраций антиаритмических препаратов в плазме крови. Данные антиаритмические средства противопоказаны для совместного применения с саквинавиром в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизнеугрожающих сердечных аритмий (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Другие антиаритмические средства (амиодарон флекаинид пропафенон соталол ибутилид)

При одновременном применении с саквинавиром/ритонавиром могут увеличиться их концентрации. Одновременное применение указанных препаратов с комбинацией саквинавир/ритонавир противопоказано в связи с риском развития жизнеугрожающих аритмий.

Антикоагуляны (варфарин)

Саквинавир/ритонавир: концентрации варфарина могут изменяться необходимо контролировать международное нормализованное отношение (MHO).

Противоэпилептические средства (карбамазепин фенобарбитал фенитоин)

Монотерапия саквинавиром: карбамазепин фенобарбитал фенитоин - индукторы микросомальных ферментов печени (изофермента CYP3A4) могут снижать концентрацию саквинавира в плазме.

Саквинавир/ритонавир:взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и этими препаратами не изучалось.

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты (амитриптилин имипрамин)

Саквинавир/ритонавир: ритонавир может увеличивать концентрацию трициклических антидепрессантов. Одновременное применение саквинавира и ритонавира с трициклическими антидепрессантами противопоказано в связи с возможным риском развития жизнеугрожающих аритмий

Нефазодон

Монотерапия саквинавиром: Нефазодон как ингибитор изофермента CYP3A4 может увеличивать концентрацию саквинавира и его токсичность. Одновременное применение саквинавира и нефазодона не рекомендуется.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и нефазодоном не изучалось.

Тразодон

Саквинавир/ритонавир: одновременный прием тразодона и саквинавира в комбинации с ритонавиром может приводить к увеличению концентраций тразодона в плазме. При одновременном применении тразодона и ритонавира наблюдались такие нежелательные реакции как тошнота головокружение снижение артериального давления и обморок. Тразодон противопоказан пациентам принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Антигистаминные средства (терфенадин астемизол)

Одновременный прием терфенадина и саквинавира приводит к увеличению AUC терфенадина в плазме что ассоциируется с удлинением интервала QTc. Терфенадин противопоказан пациентам принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром. Из-за высокой вероятности аналогичного взаимодействия саквинавир в комбинации с ритонавиром также не следует назначать вместе с астемизолом.

Противомикробные средства

Кларитромицин

Монотерапия саквинавиром: при одновременном применении кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (по 1200 мг 3 раза в сутки) отмечалось увеличение AUC и Cmaxсаквинавира на 177% и 187% соответственно. Значения AUC и Cmax кларитромицина увеличились примерно на 40% по сравнению с монотерапией кларитромицином. При одновременном применении этих препаратов в изученных дозах на протяжении ограниченного времени коррекции доз не требуется. Применение данной комбинации противопоказано в связи с возможным риском развития жизнеугрожающих аритмий.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и кларитромицином не изучалось.

Эритромицин

Монотерапия саквинавиром: при одновременном применении эритромицина (250 мг 4 раза в день) и саквинавира (1200 мг 3 раза в день) отмечалось увеличение AUC и Cmax саквинавира на 99% и 106%. При одновременном применении этих препаратов коррекции доз не требуется.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и эритромицином не изучалось. Применение данной комбинации противопоказано в связи с возможным риском развития жизнеугрожающих аритмий.

Стрептограмины (хинупристин/далфопристин)

Стрептограмины ингибируют изофермент CYP3A4 могут увеличивать концентрацию саквинавира. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности саквинавира.

Пентамидин спарфлоксацин галофантрин

При одновременном применении с саквинавиром в комбинации с ритонавиром усиливается риск желудочковых аритмий в частности аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade des pointes). Одновременное применение саквинавира и ритонавира с указанными препаратами противопоказано.

Фузидиевая кислота

Хотя взаимодействие с фузидиевой кислотой не изучалось одновременное применение может привести к повышению концентраций как фузидиевой кислоты так и саквинавира/ритонавира.

Противогрибковые средства

Кетоконазол

Монотерапия саквинавиром: при одновременном применении кетоконазола (200 мг в сутки) и саквинавира отмечается увеличение концентрации саквинавира в плазме в 15 раза. Увеличение периода полувыведения или изменение скорости абсорбции не отмечалось. Прием саквинавира в дозе 600 мг три раза в день не влияет на фармакокинетику кетоконазола. Коррекции дозы при одновременном применении этих двух препаратов в изученных дозах не требуется.

Саквинавир/ритонавир: одновременное применение кетоконазола (200 мг в сутки) и саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) не привело к изменению равновесных значений AUC0-12 и Cmax саквинавира и ритонавира. При одновременном применении этих препаратов с кетоконазолом в дозе меньшей или равной 200 мг коррекции доз не требуется. Однако подобное применение (кетоконазол 200 мг в сутки и саквинавир в комбинации с ритонавиром 1000 мг/100 мг 2 раза в день) привело к увеличению равновесных значений Cmax и AUC0-24 кетоконазола на 45% (90% доверительный интервал: 32-59%) и 168% (90% доверительный интервал: 146-193%) соответственно. Эти данные необходимо учитывать при принятии решения о дозе кетоконазола в данной комбинации препаратов. Не рекомендуется назначение кетоконазола в дозах более 200 мг в день.

Итраконазол

Монотерапия саквинавиром: итраконазол подобно кетоконазолу является относительно мощным ингибитором изофермента CYP3A4 в связи с чем может наблюдаться схожее взаимодействие. При одновременном приеме итраконазола и саквинавира рекомендуется контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности саквинавира.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между саквинавиром усиленном ритонавиром и итраконазолом не изучалось.

Флуконазол/миконазол

Флуконазол и миконазол являются ингибиторами изофермента CYP3A4 и могут увеличивать плазменные концентрации саквинавира. Специальные исследования данной комбинации препаратов не проводились.

Антимикобактериальные препараты

Рифабутин

Монотерапия саквинавиром: рифабутин снижает концентрацию саквинавира в плазме на 40%. Монотерапию саквинавиром не следует применять одновременно с рифабутином. Саквинавир/ритонавир: при многократном режиме дозирования рифабутин (150 мг один раз в 3 дня) в комбинации с саквинавиром и ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) несколько уменьшал значения AUC0-12 и Cmax саквинавира на 13% (90% доверительный интервал: -31% - 9%) и на 15% (90% доверительный интервал: -32% - 7%) соответственно у здоровых добровольцев. Однако рифабутин не оказывал влияния на AUC0-12 (90% доверительный интервал: -10% - 9%) и Cmax (90% доверительный интервал: -8% - 7%) ритонавира. Коррекция дозы не требуется.

Проводилась оценка влияния многократного режима дозирования саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) на фармакокинетику рифабутина при применении его в дозе 150 мг один раз в 3 дня или в дозе 150 мг один раз в 4 дня по сравнению с монотерапией рифабутином 150 мг ежедневно. При применении рифабутина в дозе 150 мг один раз в 3 дня в комбинации с саквинавиром и ритонавиром значения AUC0-72 и Сmах активного вещества (рифабутин + 25-О-дезацетил-рифабутин) увеличились на 134% (90% доверительный интервал: 109% - 162%) и на 130% (90% доверительный интервал: 98% - 167%) соответственно. Экспозиция рифабутина увеличилась на 53% (90% доверительный интервал: 36% - 73%) для AUC0-72 и на 86% (90% доверительный интервал: 57% - 119%) для Сmax. При применении рифабутина в дозе 150 мг один раз в 4 дня в комбинации с саквинавиром и ритонавиром значения AUC0-96 и Сmах активного вещества (рифабутин + 25-О-дезацетил-рифабутин) увеличились на 60% (90% доверительный интервал: 43% - 79%) и на 111 % (90% доверительный интервал: 75% -153%) соответственно. При данном режиме дозирования экспозиция рифабутина не изменилась для AUC0-96 (90% доверительный интервал: -10% - 13%) и увеличилась на 68% (90% доверительный интервал: 38% - 105%) для Cmax.

Рекомендованная доза рифабутина при применении в комбинации с саквинавиром и ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) составляет 150 мг один раз в 4 дня. При данном режиме дозирования этих препаратов рекомендуется мониторирование активности "печеночных" ферментов а также числа нейтрофилов (для выявления нейтропении) в крови.

При применении рифабутина в комбинации с саквинавиром и ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) не рекомендуется применять рифабутин 2 раза в неделю. Данный режим дозирования может привести к увеличению экспозиции рифабутина и его метаболитов до значений достигаемых при ежедневном приеме препарата в дозе 300 мг что может привести к увеличению частоты и тяжести нежелательных явлений связанных с приемом рифабутина (см. раздел "Особые указания").

Рифампицин

Монотерапия саквинавиром: одновременный прием рифампицина (600 мг один раз в день) уменьшает концентрацию саквинавира в плазме на 80%. Одновременный прием рифампицина и саквинавира не рекомендуется так как это может привести к снижению концентрации саквинавира ниже терапевтической.

Саквинавир/ритонавир: одновременный прием рифампицина у пациентов с туберкулезом принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром (1600 мг/200 мг в день) уменьшал AUC саквинавира на 50% однако концентрация саквинавира оставалась в пределах терапевтической. Также концентрация саквинавира оставалась в пределах терапевтической у пациентов с туберкулезом принимающих саквинавир усиленный ритонавиром 1000/100 мг 2 раза в день и 450 мг рифампицина ежедневно или саквинавир в комбинации с ритонавиром 400/400 мг два раза в день и рифампицин 600 мг ежедневно. При приеме подобной комбинации препаратов возникает возможность развития острой гепатоцеллюлярной токсичности следовательно рифампицин не следует применять у пациентов принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром в рамках антиретровирусной терапии.

Препараты для лечения подагры

Колхицин

При одновременном применении колхицина с комбинацией саквинавир/ритонавир может увеличиваться концентрация колхицина в плазме крови. В связи с возможным усилением токсических эффектов колхицина (миопатия рабдомиолиз) не рекомендуется применять колхицин одновременно с комбинацией саквинавир/ритонавир особенно у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Нейролептики

Кветиапин

При одновременном применении с саквинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации кветиапина в плазме (за счет ингибирования CYP3A саквинавиром/ритонавиром). В связи с возможным усилением токсических эффектов кветиапина и риском развития комы одновременный прием препаратов противопоказан.

Бензодиазепины

Мидазолам

Монотерапия саквинавиром: при одновременном пероральном приеме мидазолама (7.5 мг) саквинавир (1200 мг 3 раза в день) увеличивал Cmax и AUC мидазолама на 235% и 514% соответственно. Саквинавир увеличивал период полувыведения мидазолама с 43 до 109 ч и абсолютную биодоступность мидазолама с 41 до 90% что сопровождалось нарушением психомоторной активности и усилением седативного эффекта. При одновременном применении мидазолама и саквинавира дозу мидазолама следует существенно уменьшить и применять эту комбинацию с осторожностью. При внутривенном введении мидазолама (005 мг/кг) и приеме саквинавира клиренс мидазолама уменьшался на 56% а период полувыведения увеличился с 41 до 95 ч при этом усиливалось лишь субъективное ощущение действия мидазолама. Саквинавир/ритонавир: при одновременном однократном приеме внутрь мидазолама (75 мг) через 2 недели приема саквинавира/ритонавира (1000/100 мг два раза в день) наблюдалось увеличение Cmax мидазолама в 43 раза и AUC мидазолама в 12.4 раза.

Саквинавир/ритонавир увеличивали период полувыведения мидазолама с 47 до 149 ч. Пероральный прием мидазолама противопоказан пациентам принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при парентеральном введении мидазолама пациентам принимающим саквинавир. Данные по одновременному приему саквинавира в комбинации с ритонавиром и внутривенному введению мидазолама отсутствуют. На основании данных исследований по совместному применению модуляторов изофермента CYP3A4 и мидазолама при внутривенном пути введения можно предположить возможное увеличение плазменных концентраций мидазолама в 3-4 раза. Одновременное применение саквинавира и внутривенное введение мидазолама следует проводить в палатах интенсивной терапии или в отделениях с возможностью своевременного проведения клинического мониторинга и адекватного лечения в случае угнетения дыхания и/или длительной седации. Необходима коррекция дозы особенно в случаях неоднократного введения мидазолама.

Триазолам

Саквинавир/ритонавир: возможно увеличение концентрации триазолама в плазме что повышает риск развития угрожающих жизни побочных эффектов (в т.ч. угнетение дыхания). Прием триазолама противопоказан пациентам принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром.

Алпразолам дикалия клоразепат диазепам и флуразепам

Саквинавир/ритонавир: возможно увеличение концентрации бензодиазепинов и риск усиления их седативного эффекта. Данные препараты рекомендуется применять с осторожностью при необходимости следует уменьшить дозу бензодиазепинов. Блокаторы "медленных" кальциевых каналов

Фелодипин нифедипин никардипин дилтиазем нимодипин верапамил амлодипин низолдипин исрадипин

Саквинавир/ритонавир: возможно увеличение концентрации этих препаратов. Данные препараты в комбинации с саквинавиром/ ритонавиром следует применять с осторожностью рекомендуется клиническое мониторирование состояния пациентов.

Альфа-адреноблокаторы

Алфузозин

При одновременном применении с саквинавиром/ритонавиром возможно увеличение концентрации алфузозина что может привести к артериальной гипотонии. Применение данной комбинации противопоказано.

Бета-адреномиметики

Салметерол

При совместном применении саквинавира и салметерола отмечается повышение концентрации салметерола в плазме крови что увеличивает риск развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы свойственных салметеролу в т.ч. удлинения интервала QT ощущения сердцебиения синусовой тахикардии. Одновременное применение салметерола и саквинавира не рекомендуется.

Антагонисты эндотелиновых рецепторов

Бозентан

При одновременном применении бозентана и комбинации саквинавир/ритонавир возможно повышение концентраций бозентана и снижение концентраций саквинавира/ритонавира в плазме крови. При одновременном применении необходимо осуществлять контроль эффективности терапии ВИЧ а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет токсичности связанной с бозентаном. Может потребоваться коррекция дозы бозентана.

Глюкокортикостероиды

Дексаметазон

Является индуктором изофермента CYP3A4 и может уменьшать концентрации саквинавира. При одновременном приеме эффективность саквинавира может снижаться. Дексаметазон в комбинации с саквинавиром рекомендуется применять с осторожностью.

Взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и дексаметазоном не изучалось.

Флутиказон будесонид

Описаны несколько случаев синдрома Иценко-Кушинга при одновременном применении этих глюкокортикостероидов (ингаляционный или интраназальный путь введения) и небольшой дозы ритонавира. При необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность перевода пациентов на ингаляции бекламетазона.

Сердечные гликозиды

Дигоксин

Одновременный прием однократной дозы дигоксина (05 мг) после двух недель приема саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг2 раза вдень) привел к увеличению Cmax и AUC0-12 дигоксина на 27% и 49% соответственно. Дигоксин в комбинации с саквинавиром рекомендуется применять с осторожностью. Необходимо уменьшить дозу дигоксина и проводить мониторирование его концентраций в плазме.

Алкалоиды спорыньи и их производные

Дигидроэрготамин эргометрин эрготамин метилэргометрин

Одновременное применение этих препаратов с саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказано вследствие возможности развития острой токсичности.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов

Ранитидин

Монотерапия саквинавиром: при одновременном приеме саквинавира ранитидина и пищи увеличивалась экспозиция саквинавира (AUC на 67%) по сравнению с приемом только саквинавира и пищи. Данные изменения не являются клинически значимыми. Коррекция дозы не требуется.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и ранитидином не изучалось.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин такролимус сиролимус

Саквинавир/ритонавир: может увеличиваться концентрация иммунодепрессантов. Рекомендуется мониторинг терапевтических концентраций циклоспорина такролимуса сиролимуса при одновременном приеме с саквинавиром в комбинации с ритонавиром.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Саквинавир/ритонавир: наблюдается значительное увеличение концентрации симвастатина и ловастатина что приводит к рабдомиолизу. Симвастатин и ловастатин не следует применять в комбинации с саквинавиром/ритонавиром.

Метаболизм аторвастатина и церивастатина в меньшей степени зависит от активности изофермента CYP3A4. В комбинации их следует использовать в меньших дозах. Пациентов тщательно наблюдают на предмет развития миопатии (мышечная слабость боль в мышцах увеличение активности КФК).

Правастатин и флувастатин не метаболизируются изоферментом CYP3A4. Если показано применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Наркотические анальгетики

Метадон

Саквинавир/ритонавир: одновременный прием саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) и метадона (60-120 мг один раз в день) привел к уменьшению AUC метадона на 19%. Применение метадона одновременно с комбинацией саквинавир/ритонавир противопоказано из-за возможного аддитивного эффекта на удлинение интервалов QT и/или PR (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол)

Саквинавир/ритонавир: снижает концентрацию этинилэстрадиола. Следует использовать другие или дополнительные методы контрацепции.

Корректоры нарушений мозгового кровообращения

Винкамин

Одновременное применение саквинавира и ритонавира с винкамином (для внутривенного введения) противопоказано в связи с возможным риском развития жизнеугрожающих аритмий.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5)

Силденафил

Одновременное применение саквинавира (1200 мг 3 раза в день) и силденафила (однократный прием 100 мг) являющегося субстратом изофермента CYP3A4 привело к увеличению Cmaxи AUC силденафила на 140% и 210% соответственно. Одновременное применение силденафила и комбинации саквинавир/ритонавир противопоказано в связи с возможным риском развития жизнеугрожающих аритмий.

Тадалафил

Саквинавир/ритонавир: при одновременном приеме возможно увеличение концентраций тадалафила. Применение данной комбинации противопоказано в связи с возможным риском развития жизнеугрожающих аритмий.

Варденафил

Саквинавир/ритонавир: при одновременном приеме возможно увеличение концентраций варденафила. Применение данной комбинации противопоказано в связи с возможным риском развития жизнеугрожающих аритмий.

Препараты повышающие моторику желудочно-кишечного тракта

Цизаприд

Саквинавир/ритонавир: может вызывать увеличение экспозиции цизаприда (AUC) и удлинение интервала QTc. Цизаприд противопоказан у пациентов принимающих саквинавир в комбинации с ританавиром из-за возможного возникновения жизнеугрожающих аритмий (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Препараты замедляющие прохождение пищи по желудочно-кишечному тракту Информация об уменьшении концентрации саквинавира в плазме при совместном приеме с препаратами замедляющими прохождение пищи по желудочно-кишечному тракту (например метоклопрамидом) отсутствует.

Антипсихотические средства (нейролептики)

Пимозид

Саквинавир/ритонавир: может вызывать увеличение экспозиции пимозида (AUC) ассоциирующееся с аддитивным эффектом на удлинение интервала QT и/или PR (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания") Пимозид противопоказан к применению у пациентов принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром в связи с возможным риском развития жизнеугрожающих аритмий.

Сулътоприд сертиндол клозапин тиоридазин мвзоридазин фенотиазин галоперидол

При одновременном применении данных препаратов с саквинавиром в комбинации с ритонавиром возможно увеличение концентраций нейролептиков в плазме и удлинение интервала QT. Одновременное применение указанных антипсихотических препаратов с комбинацией саквинавир/ ритонавир противопоказано в связи с возможным риском развития жизнеугрожающих аритмий.

Ингибиторы протонного насоса (омепразол)

Саквинавир/ритонавир: одновременное применение омепразола (40 мг ежедневно) и саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) привело к увеличению равновесных значений AUC и Cmaxсаквинавира на 82% (90% доверительный интервал: 44% - 131%) и 75% (90% доверительный интервал: 38% - 123%) соответственно. Концентрации ритонавира в плазме значительно не изменились.

Одновременное применение комбинации саквинавир/ритонавир с омепразолом не рекомендуется.

Данные об одновременном применении саквинавира в комбинации с ритонавиром и других ингибиторов протонного насоса отсутствуют. Одновременное применение с комбинацией саквинавир/ритонавир не рекомендуется.

Грейпфрутовый сок

Монотерапия саквинавиром: увеличение экспозиции саквинавира у здоровых добровольцев при однократном приеме грейпфрутового сока на 50% и на 100% при употреблении сока двойной концентрации что не имеет клинического значения и не требует коррекции дозы саквинавира. Саквинавир/ритонавир: взаимодействие не изучалось.

Фитопрепараты содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Монотерапия саквинавиром: некоторые фитопрепараты могут содержать компоненты являющиеся ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина и приводить к изменению фармакокинетики саквинавира. Возможно уменьшение концентрации саквинавира в плазме потеря вирусологического ответа и появление резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии. Фитопрепараты содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) не следует применять у пациентов принимающих саквинавир. Если пациент уже принимает фитопрепараты содержащие зверобой продырявленный то прием этих препаратов необходимо прекратить. Эффект индуцирующего действия на цитохром Р450 может сохраняться в течение еще не менее 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие не изучалось.

Лекарственные препараты и биологически активные добавки (БАД) содержащие экстракт чеснока

Монотерапия саквинавиром: возможно уменьшение концентрации саквинавира в плазме потеря вирусологического ответа и появление резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии. При одновременном приеме лекарственных препаратов или БАД содержащих экстракт чеснока (доза примерно равная двум 4-х граммовым зубчикам чеснока) и саквинавира (1200 мг три раза в день) у здоровых добровольцев наблюдалось уменьшение AUC саквинавира на 51 % уменьшение средней минимальной концентрации саквинавира (8 ч после принятия дозы) на 49% и уменьшение Cmaxна 54%. Лекарственные препараты и БАД содержащие экстракт чеснока не следует применять у пациентов принимающих саквинавир.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие не изучалось.

Другие возможные взаимодействия

Хотя специальных исследований не проводилось одновременный прием саквинавира/ритонавира и других препаратов являющихся субстратами изофермента CYP3A4 (дапсона дизопирамида хинина фентанила альфентанила) может повысить концентрации в плазме этих препаратов поэтому применение таких комбинаций противопоказано в связи с увеличением риска развития жизнеугрожающих сердечных аритмий (см. раздел "Противопоказания").

Одновременный прием саквинавира в комбинации с ритонавиром и препаратов являющихся субстратами Р-гликопротеина (например азитромицина) может привести к увеличению концентраций этих препаратов в плазме поэтому при применении таких комбинаций следует наблюдать за состоянием пациента на предмет появления симптомов токсичности.

К увеличению концентраций саквинавира в плазме приводит также назначение комбинаций с ингибиторами изофермента CYP3A4. В таком случае рекомендуется наблюдать за состоянием пациента на предмет появления симптомов токсичности. Одновременный прием с препаратами являющимися индукторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина напротив может снизить концентрации саквинавира в плазме.

Особые указания:

Перед началом терапии

Саквинавир назначается только в комбинации с ритонавиром.

Пациентов нужно информировать что саквинавир не излечивает ВИЧ-инфекцию и что у них могут развиваться ассоциированные с ней заболевания включая оппортунистические инфекции. Также необходимо сообщить о возможности развития нежелательных явлений при комбинированном применении нескольких препаратов.

Нарушения проводимости сердца и реполяризации

Наблюдалось дозозависимое удлинение интервалов QT и PR у здоровых добровольцев получавших саквинавир в комбинации с ритонавиром.

Саквинавир в комбинации с ритонавиром противопоказан пациентам с врожденным или документально подтвержденным приобретенным удлинением интервала QT электролитными нарушениями особенно с нескорректированной гипокалиемией. Наличие в семейном анамнезе пациента случаев внезапной смерти в молодом возрасте позволяет предположить наличие врожденного удлинения интервала QT. Саквинавир в комбинации с ритонавиром противопоказан при применении с некоторыми препаратами которые обладают одновременно фармакокинетическим взаимодействием и способностью удлинять интервалы QT и/или PR (см. раздел "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Не рекомендуется применение саквинавира в комбинации с ритонавиром пациентами одновременно получающими другие лекарственные препараты обладающими способностью к удлинению интервала QT. В случае необходимости совместного использования следует соблюдать осторожность и провести электрокардиографическое исследование при возникновении симптомов аритмии. Следует соблюдать осторожность при применении саквинавира в комбинации с ритонавиром у пациентов с сопутствующими структурными заболеваниями сердца нарушениями проводимости сердца ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией поскольку такие пациенты имеют повышенный риск развития нарушений сердечной проводимости. Следует прекратить терапию саквинавиром в комбинации с ритонавиром в случае возникновения значимых аритмий удлинения интервала QT или PR. Чаще всего изменения интервала QT связанные с препаратом возможны у женщин и лиц пожилого возраста.

Не следует превышать рекомендованные дозы саквинавира в комбинации с ритонавиром поскольку степень удлинения интервалов QT и PR может возрастать с увеличением концентрации препарата.

Применение саквинавира в комбинации с ритонавиром в дозе 2000 мг 1 раз в сутки/100 мг 1 раз в сутки не рекомендуется поскольку влияние подобной комбинации на риск удлинения интервала QT не изучался.

Пациенты начинающие терапию саквинавиром в комбинации с ритонавиром: до начала терапии следует провести электрокардиографическое исследование. Не следует назначать саквинавир в комбинации с ритонавиром если интервал QT>450 мсек. Пациентам с интервалом QT<450 мсек через 3-4 дня после начала терапии следует провести повторное электрокардиографическое исследование. Терапию саквинавиром в комбинации с ритонавиром следует прекратить если интервал QT>480 мсек или если интервал QT увеличился на более чем 20 мсек по сравнению с исходным значением.

Пациенты продолжающие терапию саквинавиром в комбинации с ритонавиром при необходимости назначения сопутствующей терапии препаратами способными удлинять интервал ОТ; или пациенты получающие терапию препаратами способными удлинять интервач QT при необходимости назначения терапии саквинавиром в комбинации с ритонавиром и если альтернативная терапия отсутствует а польза превышает риск: до начала сопутствующей терапии необходимо провести электрокардиографическое исследование. Не следует назначать сопутствующую терапию если интервал QT>450 мсек (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Необходимо провести повторное электрокардиографическое исследование если исходно интервал QT<450 мсек. Если интервал QT>480 мсек или интервал QT увеличился на более чем 20 мсек после присоединения сопутствующей терапии лечащий врач в зависимости от клинической ситуации должен принять решение об отмене саквинавира в комбинации с ритонавиром или/и сопутствующей терапии.

Информация для пациентов

Пациентам должна быть предоставлена следующая информация о нарушениях сердечной проводимости и реполяризации:

- Пациент начавший терапию саквинавиром/ ритонавиром должен быть предупрежден о возможности развития аритмий связанных с удлинением интервала QT или PR и о том что при появлении симптомов аритмии (таких как сердцебиение обморок предобморочное состояние) необходимо немедленно обратиться к врачу.

- Врач должен быть информирован о случаях внезапной смерти в молодом возрасте в семье пациента так как это может быть признаком врожденного удлинения интервала QT.

- Пациенты должны быть предупреждены о необходимости не превышать рекомендуемую дозу.

Почечная недостаточность

Через почки выводится незначительная часть препарата поэтому первоначально корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек (с легкой и средней степенью почечной недостаточности) не нужно. Однако у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью исследований не проводилось поэтому при применении саквинавира такими пациентами следует соблюдать осторожность.

Заболевания печени

Данные по применению саквинавира у пациентов с заболеваниями печени ограничены.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени. Тяжелая печеночная недостаточность является противопоказанием к назначению саквинавира.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С которые одновременно принимают антиретровирусные препараты находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами должно вестись тщательное наблюдение как клиническое так и лабораторное.

Пациенты с уже существующей дисфункцией печени включая хронический активный гепатит имеют повышенный риск развития нарушения функции печени при проведении комбинированной антиретровирусной терапии и должны наблюдаться в соответствии со стандартной практикой. При появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или отмены терапии.

Требуется тщательный мониторинг безопасности терапии (в том числе признаков сердечной аритмии) и вирусологического ответа у данной категории пациентов.

После начала терапии саквинавиром у пациентов с гепатитом В или С циррозом хроническим алкоголизмом и/или другими заболеваниями печени наблюдались случаи ухудшения заболевания печени или развитие портальной гипертензии сопровождавшейся желтухой асцитом отеками и варикозным расширением вен пищевода (у нескольких пациентов с летальным исходом). Причинно-следственная связь между развитием портальной гипертензии и терапией саквинавиром не установлена.

Гипергликемия и сахарный диабет

У пациентов получающих ингибиторы протеазы ВИЧ описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета гипергликемии или декомпенсации сопутствующего сахарного диабета.

В некоторых случаях гипергликемия была резко выраженной иногда сопровождалась кетоацидозом. При этом у многих пациентов имели место сопутствующие заболевания иногда требовавшие назначения препаратов обладающих способностью повышать концентрацию глюкозы в крови и вызывать развитие сахарного диабета или гипергликемии. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и развитием гипергликемии и сахарного диабета не установлена.

Пациенты с гемофилией

При лечении ингибиторами протеазы ВИЧ описаны случаи усиления кровотечений в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией типа А и В. Некоторым пациентам приходилось увеличивать дозу фактора свертывания крови VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибитором протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено. Можно предположить причинно-следственную связь этих нежелательных явлений с применением ингибиторов протеазы ВИЧ хотя механизм подобного эффекта не изучен. Больных гемофилией необходимо предупредить о возможном усилении кровотечений.

Перераспределение жира

При проведении комбинированной антиретровирусной терапии отмечалось перераспределение или отложение жира в том числе ожирение по центральному типу отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины ("бычий горб") уменьшение подкожно-жировой клетчатки на конечностях увеличение молочных желез за счет жировых отложений а также "кушингоид" (округлое лунообразное лицо гиперемия лица туловищный тип ожирения отложение жировой ткани в надключичных ямках).

Перераспределение жировой ткани ассоциируется с такими метаболическими нарушениями как гипертриглицеридемия гиперхолестеринемия инсулинорезистентность и гипергликемия. Тяжесть этих нарушений варьирует как внутри класса так и между классами антиретровирусных препаратов (ингибиторы протеазы ВИЧ ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы). К факторам повышающим риск развития липодистрофии относятся: пожилой возраст длительность терапии применение ставудина гипертриглицеридемия гиперлактатемия. Диагностика включает оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани исследование гликемии и липидов крови. В случае обнаружения данных изменений следует рассмотреть вопрос об изменении антиретровирусной терапии и/или принять меры направленные на коррекцию подобных отклонений (например назначение гиполипидемических средств). В настоящее время механизм развития метаболических нарушений и отдаленные последствия такие как повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний не известны.

Применение саквинавира в комбинации с ритонавиром в дозах больше 1000/100 мг 2 раза в день обычно сопровождается увеличением частоты нежелательных явлений так как концентрации саквинавира в плазме в присутствии ритонавира увеличиваются. В некоторых случаях совместное применение саквинавира и ритонавира приводило к тяжелым нежелательным явлениям в основном к развитию диабетического кетоацидоза и нарушению функций печени особенно у пациентов ранее страдавших заболеваниями печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременное применение саквинавира (неусиленный режим) принимаемого в комбинации с другими антиретровирусными препаратами с рифабутином рифампицином или эфавирензом приводит к значительному уменьшению концентраций саквинавира в плазме поэтому совместное применение этих препаратов не рекомендуется. Рекомендуемая доза рифабутина принимаемого в комбинации с саквинавиром и ритонавиром составляет 150 мг один раз в 4 дня. Информация по совместному применению саквинавира ритонавира и эфавиренза ограничена. Не следует назначать рифампицин пациентам принимающим саквинавир с ритонавиром в комбинации с другими антиретровирусными препаратами из-за риска развития тяжелой гепатоцеллюлярной токсичности.

Не следует применять фитопрепараты содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) и экстракт чеснока в комбинации с саквинавиром (неусиленный режим) вследствие возможного уменьшения концентраций саквинавира в плазме и его клинической эффективности.

При одновременном применении саквинавира в комбинации с ритонавиром с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в основном с препаратами метаболизируемыми при участии цитохрома Р450 ЗА4 (например симвастатин и ловастатин) возможно увеличение концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. В редких случаях увеличение концентраций симвастатина и ловастатина может стать причиной развития тяжелых нежелательных явлений таких как миалгия и рабдомиолиз. Необходимо избегать совместного применения этих препаратов. С осторожностью рекомендуется применять саквинавир в комбинации с ритонавиром одновременно с аторвастатином и церивастатином (в меньшей степени метаболизируются с помощью цитохрома Р450 ЗА4).

В данном случае следует уменьшать дозу аторвастатина и церивастатина. При необходимости назначения ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы рекомендуется применять флувастатин или правастатин.

Применение саквинавира в комбинации с ритонавиром снижает концентрацию этинилэстрадиола. Поэтому следует использовать другие или дополнительные методы контрацепции при совместном применении саквинавира в комбинации с ритонавиром и эстрогенсодержащими пероральными контрацептивами.

Одновременное применение саквинавира в комбинации с ритонавиром и типранавиром (двойной усиленный режим) приводит к значительному снижению концентраций саквинавира в плазме. Поэтому совместная терапия этими препаратами не рекомендуется. Одновременный прием дигоксина и саквинавира в комбинации с ритонавиром приводит к значительному увеличению концентраций дигоксина в плазме. Данные препараты рекомендуется применять с осторожностью. Необходимо уменьшить дозу дигоксина и проводить мониторирование его концентраций в плазме.

Остеонекроз. Несмотря на то что этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов. потребление алкоголя тяжелую иммуносупрессию высокий индекс массы тела) зарегистрированы случаи остеонекроза в частности у пациентов с распространенной ВИЧ-инфекцией и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу при возникновении боли в суставах скованности в суставах или затруднении движения.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов имеющих тяжелый иммунодефицит на момент инициации комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительный ответ на асимптомную или резидуальную оппортунистическую инфекцию или усиление симптоматики. Как правило данные реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Характерными примерами являются цитомегаловирусный ретинит генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония вызванная Pneumocystis carinii. При возникновении любого симптома воспаления следует провести диагностику и назначить лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Хроническая диарея или мальабсорбция

Информация о применении саквинавира в усиленном режиме у пациентов страдающих хронической диареей или мальабсорбцией отсутствует.

Данные об эффективности и безопасности применения саквинавира в неусиленном режиме у таких пациентов ограничены и не позволяют судить о возможности получения ими субтерапевтичекой концентрации саквинавира.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Специальных исследований не проводилось. Данные о возможности саквинавира оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют.

Однако при работе с машинами и механизмами следует учитывать профиль безопасности препарата. Головокружение усталость нарушение зрения были зарегистрированы при приеме саквинавира при появлении описанных нежелательных явлений от выполнения указанных видов деятельности следует воздержаться.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг.

Упаковка:

Первичная упаковка лекарственного препарата.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной марки и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 60 120 240 360 таблеток в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов самоклеющиеся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата.

По 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром -эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку.

По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром - эрзац или другого аналогичного качества.

Пачки помещают в групповую упаковку.

Условия хранения:

В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Не использовать по истечении срока указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Открытое акционерное общество "Фармасинтез", ~, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Открытое акционерное общество "Фармасинтез"

18 октября 2017 г.

Интерфаст - цена, наличие в аптеках

Указана цена, по которой можно купить Интерфаст в Москве. Точную цену в Вашем городе Вы получите после перехода в службу онлайн заказа лекарств:

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, или зарегистрируйтесь
Аналоги и комбинированные с МНН (действующим веществом)*

Цены / купить Интерфаст:

apteka.ru uteka.ru planetazdorovo.ru zdravcity.ru

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика