Иматиниб капсулы 100, 50 - Нанофарма девелопмент - инструкция по применению

Синонимы, аналоги Статьи

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Иматиниб

Торговое наименование препарата

Иматиниб

Международное непатентованное наименование

Иматиниб

Лекарственная форма

капсулы

Состав

1 капсула 50 мг содержит:

Действующее вещество: иматиниба мезилат - 59,75 мг, соответствует иматинибу - 50,00 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 87,25 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,50 мг; магния стеарат - 1,50 мг.

Состав крышечки капсулы: титана диоксид (Е171) - 2,0000%; желатин - до 100%.

Состав корпуса капсулы: титана диоксид (Е171) - 2,0000%; желатин - до 100%.

1 капсула 100 мг содержит:

Действующее вещество: иматиниба мезилат - 119,50 мг, соответствует иматинибу - 100,00 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 174,50 мг; кремния диоксид коллоидный - 3,00 мг; магния стеарат - 3,00 мг.

Состав крышечки капсулы: титана диоксид (Е171) - 2,0000%; краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,6286%; желатин - до 100%.

Состав корпуса капсулы: титана диоксид (Е171) - 2,0000%; краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,6286%; желатин - до 100%.

Описание

Капсулы 50 мг

Твердые желатиновые капсулы № 3, корпус и крышечка капсулы непрозрачные белого или почти белого цвета. Содержимое капсул - порошок или уплотненная порошковая масса от белого со слабым желтоватым оттенком до светло-желтого с коричневатым оттенком цвета.

Капсулы 100 мг

Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус и крышечка капсулы непрозрачные от желтого с коричневатым до желтого с оранжеватым оттенком цвета. Содержимое капсул - порошок или уплотненная порошковая масса от белого со слабым желтоватым оттенком до светло-желтого с коричневатым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ

L01XE01

Фармакодинамика:

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Аbl-тирозинкиназу образующуюся при слиянии участка гена Вcг (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson) на клеточном уровне селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий экспрессирующих Bcr-Abl-тирозинкиназу включая незрелые лейкозные клетки образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом. Иматиниб селективно ингибирует Всг-Аbl-позитивные колонии полученные из клеток крови пациентов с хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы.

Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток c-Kit-рецептора и Аbl-фрагмента тирозинкиназы.

При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости пациентов (488 мес.) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес.).

Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89% увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес. иматиниб в сравнении с 20 мес. плацебо). Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течении 1 года.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в первый день а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме на 7 или 28 день.

Абсорбция

После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации (С_max) иматиниба в плазме крови на 11% AUC - на 74%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 15 ч).

Распределение

Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется преимущественно в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного) циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение

После приема одной дозы препарат выводится из организма в течение 7 дней преимущественно в виде метаболитов (68% - кишечником и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приемах препарата 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 15-25 раза.

У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается незначительно (на 12%).

Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 85 л/ч а для пациентов с массой тела 100 кг - 118 л/ч. Однако эта различия не являются существенными и не требуют коррекции дозирования препарата в зависимости от тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

Как и у взрослых пациентов у детей и подростков происходит быстрое всасывание препарата при приеме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 мг/м² и 340 мг/м² сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUQ_0-24 на первый и восьмой дни после повторного приема препарата по 340 мг/м² 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 17 раза свидетельствующее о кумуляции иматиниба.

На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (ХМЛ Ph+ ОЛЛ и др.) было показано что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела другие демографические показатели (возраст масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на концентрацию иматиниба. Анализ подтвердил что воздействие иматиниба на детей в диапазоне доз 260 мг/м² (не выше 400 мг) и 340 мг/м² (не выше 600 мг) 1 раз в день сходно с таковым у взрослых пациентов получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг один раз в день.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение концентрации препарата в плазме в 15-20 раза соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы связывающихся с иматинибом).

Поскольку препарат незначительно выводится почками клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между концентрацией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Показания:

- Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;

- Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации или бластного криза у детей и взрослых;

- впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

- рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

- миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов у взрослых пациентов;

- системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;

- гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой;

- неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

- адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

- неоперабельная рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

- до 1-го года у пациентов с Ph+ ОЛЛ;

- до 2-х лет у пациентов с Ph+ ХМЛ;

- до 18 лет по остальным показаниям.

С осторожностью:

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Следует с осторожностью назначать препарат Иматиниб пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью тяжелыми нарушениями функции почек сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа; при одновременном применении с препаратами ингибирующими изофермент CYP3A4 сильными индукторами изофермента CYP3A4 с препаратами являющимися субстратами изофермента CYP3A4 парацетамолом варфарином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Беременность и лактация:

Противопоказано применение иматиниба при беременности и в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Препарат следует принимать во время еды запивая полным стаканом воды чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.

Дозы 400 мг и 600 мг в сутки принимают в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.

Пациентам не имеющим возможности проглотить капсулу целиком например детям препарат можно принимать в разведенном виде: содержимое капсул разводят водой или яблочным соком.

Лечение препаратом проводят до тех пор пока сохраняется клинический эффект.

При хроническом миелолейкозе рекомендуемая доза препарата Иматиниб зависит от фазы заболевания.

В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении не связанных с лейкозом возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии) при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Доза 340 мг/м² в сутки рекомендуется у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

При Рh+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза препарата Иматиниб составляет 600 мг в сутки.

Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м². Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.

При миелодистастических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Иматиниб составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V с-Kit мутации рекомендуемая доза препарата Иматиниб составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При наличии аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназы образующейся в результате слияния генов FIP 1 likel и PDGFR рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор пока сохраняется клинический эффект.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухоляхрекомендуемая доза препарата Иматиниб составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Иматиниб с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Иматиниб следует прекратить.

При применении препарата в качествеадъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная длительность адьювантной терапии не установлена.

При неоперабельной рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Иматиниб составляет 800 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется преимущественно в печени у пациентов с легкими умеренными или тяжелыми нарушениями печени препарат Иматиниб следует применять в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов.

У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов которым требуется систематическое проведение гемодиализа лечение препаратом Иматиниб следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки соблюдая осторожность.

При непереносимости препарата Иматиниб начальная доза может быть снижена при недостаточной эффективности - увеличена.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста не требуется коррекция режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта связанного с приемом препарата терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 15 х ВГН и активности "печеночных" трансаминаз до значения менее 25 х ВГН.

Терапию препаратом Иматиниб возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 мг/м² до 260 мг/м² в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой (начальная доза препарата Иматиниб 100 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов < 1000/мкл и/или числа тромбоцитов < 50000/мкл рекомендуется:

1. отменить препарат Иматиниб до тех пор пока абсолютное число нейтрофилов не станет > 1500/мкл и тромбоцитов > 75000/мкл;

2. возобновить лечение препаратом Иматиниб в дозе применяемой до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза для взрослых 400 мг для детей - 340 мг/м²) злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов < 1000/мкл и/или числа тромбоцитов < 50000/мкл рекомендуется:

1. отменить препарат Иматиниб до тех пор пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥ 75000/мкл;

2. возобновить лечение препаратом Иматиниб в дозе применяемой до прерывания терапии;

3. в случае повторного снижения числа нейтрофилов < 1000/мкл и/или числа тромбоцитов < 50000/мкл следует повторить действия указанные в пункте 1 а затем возобновить лечение препаратом Иматиниб в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м²).

В фазу акселерации и властного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 600 мг для детей - 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов < 500/мкл и/или числа тромбоцитов < 10000/мкл после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

1. проверить является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

2. если цитопения не связана с лейкозом уменьшить дозу препарата Иматиниб до 400 мг (у детей - 260 мг/м²);

3. если цитопения сохраняется в течение 2 недель уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м²);

4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена отменить препарат Иматиниб до тех пор пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥ 1000/мкл и тромбоцитов ≥ 20000/мкл; затем возобновить лечение препаратом Иматиниб в дозе 300 мг (у детей - 200 мг/м2).

При неоперабельной рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Иматиниб 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов < 1000/мкл и/или числа тромбоцитов < 50000/мкл рекомендуется:

1. отменить препарат Иматиниб до тех пор пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥ 75000/мкл;

2. возобновить лечение препаратом Иматиниб в дозе 600 мг;

3. в случае повторного снижения числа нейтрофилов менее 1000/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл следует повторить действия указанные в пункте 1 а затем возобновить лечение препаратом Иматиниб в уменьшенной дозе 400 мг.

Побочные эффекты:

Профиль безопасности препарата Иматиниб хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата испытывают те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми НЯ (> 10%) связанными с приемом препарата были: нейтропения тромбоцитопения анемия головная боль диспепсия отеки увеличение массы тела тошнота рвота диарея миалгии мышечные судороги сыпь слабость боль в животе. В основном эти НЯ были легкими или умеренно выраженными. Только 2-5% пациентов прекращали терапию препаратом Иматиниб из-за развития НЯ.

Типы НЯ и частота их развития схожи при приеме препарата Иматиниб взрослыми и детьми с лейкозами.

Миелосупрессия НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как при ХМЛ так и при злокачественных стромальных опухолях ЖКТ. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия а у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения. Другие нарушения со стороны ЖКТ такие как обструкция ЖКТ перфорация и изъязвление встречаются чаще при стромальных опухолях ЖКТ. Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность острая почечная недостаточность гипофосфатемия нарушения со стороны дыхательной системы синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

Возможна коррекция дозы препарата в зависимости от степени выраженности НЯ вплоть до отмены препарата.

В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались следующие нежелательные явления перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10) часто (≥1/100 <1/10) нечасто (≥1/1000 <1/100) редко (≥1/10000 <1/1000) очень редко (< 1/10000) в том числе отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

нечасто - герпес простой герпес опоясывающий назофарингит пневмония синусит воспаление подкожной клетчатки инфекции верхних дыхательных путей инфекции мочевыводящих путей гастроэнтерит сепсис;

редко - микозы.

Доброкачественные злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

редко - синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто - нейтропения тромбоцитопения анемия;

часто - панцитопения фебрильная нейтропения;

нечасто - тромбоцитемия лимфопения угнетение костномозгового кроветворения эозинофилия лимфаденопатия;

редко - гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто - анорексия;

нечасто - гипокалиемия повышение или снижение аппетита гипофосфатемия дегидратация гиперурикемия подагра гиперкальциемия гипергликемия гипонатриемия;

редко - гиперкалиемия гипомагниемия.

Нарушения психики:

часто - бессонница;

нечасто - депрессия тревога снижение либидо;

редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль²;

часто - головокружение парестезия нарушение вкуса гипестезия;

нечасто - мигрень сонливость обморок периферическая нейропатия нарушения памяти ишиас синдром "беспокойных" ног тремор геморрагический инсульт;

редко - повышение внутричерепного давления судороги неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто - отек век повышение слезоотделения конъюнктивальные кровоизлияния конъюнктивит синдром "сухого глаза" нечеткость (затуманенность) зрения;

нечасто - раздражение глаз боль в глазах орбитальный отек кровоизлияния в склеру глаза ретинальные кровоизлияния блефарит макулярный отек;

редко - катаракта отек диска зрительного нерва глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

нечасто - вертиго шум в ушах снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто - ощущение сердцебиения хроническая сердечная недостаточность³ отек легких тахикардия "приливы"⁴;

редко - аритмии фибрилляция предсердий внезапная остановка сердца инфаркт миокарда стенокардия перикардиальный выпот повышение артериального давления гематомы.

Нарушения со стороны сосудов:

нечасто - кровоизлияния⁴;

редко - гематомы субдуральные гематомы похолодание конечностей снижение артериального давления синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки средостения:

часто - носовое кровотечение одышка кашель;

нечасто - плевральный выпот⁵ боли в глотке или гортани фарингит;

редко - плевральная боль легочный фиброз легочная гипертензия легочные кровоизлияния.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:

очень часто - тошнота рвота диарея диспепсия боли в животе⁶;

часто - вздутие живота метеоризм запор гастроэзофагеальный рефлюкс сухость во рту гастрит;

нечасто - стоматит изъязвление слизистой оболочки полости рта желудочно-кишечные кровотечения⁷ отрыжка мелена эзофагит асцит язва желудка рвота кровью хейлит дисфагия панкреатит;

редко - колит паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто - повышение активности "печеночных" ферментов;

нечасто - желтуха гепатит гипербилирубинемия;

редко - печеночная недостаточность⁹ некроз печени⁹.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто - периорбитальные отеки дерматит экзема кожная сыпь;

часто - отечность лица зуд сухость кожи эритема алопеция ночная потливость реакции фотосенсибилизации;

нечасто - пустулезная сыпь петехии повышенное потоотделение крапивница экхимозы повышенная предрасположенность к образованию гематом гипотрихоз гиперпигментация/гипопигментация кожи эксфолиативный дерматит повреждение ногтей фолликулит псориаз пурпура буллезная сыпь;

редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита) изменение цвета ногтей ангионевротический отек мультиформная эритема лейкокластический васкулит синдром Стивенса-Джонсона острая генерализованная пустулезная экзантема везикулярная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

очень часто - мышечные спазмы и судороги мышечно-скелетные боли включая миалгии артралгии боль в костях⁸;

часто - припухание суставов;

нечасто - скованность мышц и суставов;

редко - мышечная слабость артриты;

частота неизвестна - замедление роста у детей.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто - боль в почках гематурия острая почечная недостаточность частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто - гинекомастия эректильная дисфункция меноррагия нарушения менструального цикла сексуальная дисфункция боль в сосках увеличение молочных желез отек мошонки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто - задержка жидкости и отеки повышенная утомляемость увеличение массы тела;

часто - слабость повышение температуры тела анасарка озноб дрожь снижение массы тела;

нечасто - боль в груди общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования:

нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы креатинфосфокиназы лактатдегидрогеназы и содержания креатинина в сыворотке крови;

редко - повышение активности амилазы в плазме крови.

¹Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

²Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

³Нежелательные явления со стороны сердца включая хроническую сердечную недостаточность чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

⁴"Приливы" наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ; кровотечения (гематомы геморрагии) наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

⁵Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

⁶⁷Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

⁸Мышечно-скелетные боли включая миалгии артралгии боль в костях чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

⁹Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.

При применении препарата Иматиниб в клинической практике а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие НЯ.

Перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10) часто (≥1/100 < 1/10) нечасто (≥ 1/1000 <1/100) редко (≥1/10000 <1/1000) очень редко (<1/10000) в том числе отдельные сообщения. Связь между применением препарата и нижеперечисленными НЯ не установлена (размер популяции пациентов неизвестен).

Нарушения со стороны нервной системы:

нечасто - отек мозга.

Нарушения со стороны органа зрения:

редко - кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны сердца и сосудов:

нечасто - тромбозы/эмболии;

редко - перикардит тампонада сердца;

очень редко - анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки средостения:

нечасто - острая дыхательная недостаточность¹ интерстициальная пневмония.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:

нечасто - илеус (кишечная непроходимость) кровотечения из опухоли ЖКТ некроз опухоли ЖКТ перфорация ЖКТ²;

редко - дивертикулит сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто - ладонно-подошвенная эритродизестезия;

редко - лихеноидный кератоз красный плоский лишай;

очень редко - токсический эпидермальный некролиз;

частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

редко - аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости рабдомиолиз/миопатия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

очень редко - у женщин кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применении препарата в высоких дозах и видимо зависели от стадии ХМЛ. В целом угнетение кроветворения на фоне применения препарата Иматиниб у пациентов с ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления как панцитопения лимфопения и угнетение кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли обусловленное некрозом опухоли). У пациентов с ХМЛ у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром). Установлено что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов получающих иматиниб по всем показаниям составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и по-видимому коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки с несколько меньшей частотой - отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности была выше чем у пациентов других категорий что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (> 65 лет).

Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции

У ряда пациентов получавших иматиниб отмечалась генерализованная эритематозная пятнисто-папулезная и зудящая сыпь которая могла самостоятельно проходить несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых пациентов возникал зуд не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия.

Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и как правило проявляется в виде эритематозных пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении сыпи выраженность ее была незначительной лечения не требовалось.

Однако в более редких тяжелых случаях например при синдроме Стивенса-Джонсона мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомам (DRESS) может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать глюкокортикоидные препараты для системного применения.

Гепатотоксичность

Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени как правило заключаются в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.

Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.

Непроходимость перфорация или язва желудка или кишечника

У небольшой части пациентов получавших иматиниб отмечалось изъязвление ЖКТ которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ у которых ее причиной могут служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения препарата в качестве средства адъювантной терапии).

Тяжелые нежелательные явления со стороны дыхательной системы

Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) НЯ отмечались на фоне приема препарата Иматиниб а именно: острая дыхательная недостаточность легочная гипертензия интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательных систем может усугублять тяжесть НЯ.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в настоящей инструкции сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Опыт применения препарата Иматиниб в дозах превышающих терапевтические ограничен. В клинической практике отмечались случаи передозировки препаратом. В целом исход случаев передозировки препаратом Иматиниб был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов).

Антидот к препарату Иматиниб неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.

Симптомы передозировки у взрослых

При приеме препарата Иматиниб в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней наблюдались тошнота рвота диарея сыпь эритема отеки припухлость в основном лица повышенная утомляемость мышечные спазмы тромбоцитопения панцитопения боль в животе головная боль снижение аппетита.

При приеме препарата в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6-ти дней) отмечались слабость миалгия повышение в крови активности креатинфосфокиназы концентрации билирубина желудочно-кишечные боли.

При применении препарата Иматиниб в дозе 6400 мг однократно (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота рвота боль в животе гипертермия отек лица снижение числа нейтрофилов и повышение активности "печеночных" трансаминаз.

При приеме препарата в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

Симптомы передозировки у детей и подростков

При приеме препарата в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота диарея и анорексия. В другом случае при приеме препарата Иматиниб в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались снижение числа лейкоцитов и диарея.

Взаимодействие:

При одновременном применении препарата Иматиниб с препаратами ингибирующими изофермент CYP3A4 системы цитохрома Р450 (кетоконазол итраконазол эритромицин кларитромицин позаконазол вориконазол телитромицин ингибиторы протеазы - индинавир лопинавир ритонавир саквинавир телапревир нелфинавир боцепревир) возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении препарата Иматиниб с препаратами-ингибиторами изофермента CYP3A4.

Напротив одновременное применение препаратов являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например рифампицина дексаметазона препаратов из зверобоя продырявленного противоэпилептических препаратов: карбамазепина окскарбазепина фенитоина фенобарбитала фосфенитоина примидона) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и как следствие к снижению его концентрации в плазме крови. При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение С_maxи AUC симвастатина в 2 и 35 раза соответственно что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Иматиниб и препаратов являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например циклоспорин пимозид такролимус сиролимус эрготамин фентанил терфенадин бортезомиб доцетаксел хинидин).

Препарат Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке крови других препаратов метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (например триазолобензодиазепины дигидропиридин блокаторы "медленных" кальциевых каналов большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в т.ч. статины).

Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro.

При сочетанном применении препарата Иматиниб с варфарином наблюдалось удлинение протромбинового времени. При одновременном применении кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового временив начале и конце терапии препаратом а также при изменении режима дозирования препарата Иматиниб. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных гепаринов.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с парацетамолом (особенно при использовании высоких доз парацетамола).

У пациентов перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия возможно снижение его плазменной концентрации при совместном использовании с иматинибом.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений таких как гепатотоксичность миелосупрессия и др. Имеются сообщения о совместном развитии поражения печени при применении иматиниба и аспарагиназы.

При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitro препарат Иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 системы цитохрома Р450 в тех же концентрациях в которых он ингибирует изофермент CYP3A4. При применении препарата Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом субстратом изофермента CYP2D6 отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола сопровождающееся повышением С_max и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например метопролола) при их совместном применении с препаратом Иматиниб изменение режима дозирования не требуется.

Особые указания:

Лечение препаратом Иматиниб следует проводить только под наблюдением врача имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза а также вдыхания порошка препарата.

Опыт лечения препаратом Иматиниб детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен опыт применения препарата по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет опыт применения препарата у детей с OЛЛ младше одного года ограничен.

Долгосрочные эффекты длительного воздействия препарата Иматиниб на рост у детей неизвестны. Но так как имеются сообщения о случаях задержки роста рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей применяющих препарат Иматиниб.

При применении препарата Иматиниб рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы билирубин щелочная фосфатаза).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.

В связи с тем что при применении препарата Иматиниб в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Иматиниб и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении препарата отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом застойной сердечной и почечной недостаточностью.

При применении препарата у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять "активность" печеночных ферментов.

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения препарата Иматиниб у пациентов перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии (СГЭ) и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти нежелательные явления купируются после введения системных глюкокортикостероидов принятия мер направленных на поддержание кровообращения и временной отмены препарата Иматиниб.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина. При выявлении отклонении от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями в клинических исследованиях 3 фазы кровотечения различной локализации отмечались в 129% случаев; в исследованиях 2 фазы желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 8 пациентов (54%) кровотечения из опухолевых очагов - у 4 пациентов (27%).

Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости так и в печени в зависимости от локализации опухолевых очагов. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (боль в животе желудочно-кишечные кровотечения запор и др.) на всем протяжении терапии иматинибом.

В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.

Во время терапии препаратом Иматиниб и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.

Выраженное повышение активности "печеночных" трансаминаз или билирубина отмечалось менее чем у 3% пациентов с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели).

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата Иматиниб следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенный уровень мочевой кислоты у пациентов.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Некоторые побочные эффекты препарата такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению потенциально опасных видов деятельности требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим пациентам получающим Иматиниб следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы 50 мг и 100 мг.

Упаковка:

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной или по 24 36 48 96 120 и 180 капсул во флакон или банку укупоренные крышкой с контролем первого вскрытия или без него из полиэтилена высокого давления.

По 1 флакону или банке или по 2 3 4 8 10 12 или 15 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона коробочного.

Условия хранения:

Хранить в защищенном то света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" (ООО "Изварино Фарма"), 142750, г. Москва, д. Изварино, территория ВНЦМДЛ, стр. 1, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО "Изварино Фарма"

Комментарии