Иматиниб медак - инструкция по применению
См. откуда получены инструкции МЕДИ РУ
Регистрационный номер
ЛП-003010
Торговое наименование препарата
Иматиниб медак
Международное непатентованное наименование
Иматиниб
Лекарственная форма
капсулы
Состав
1 капсула препарата содержит:
Активное вещество:
Иматиниба мезилат 119,47 мг 477,88 мг
(соответствует иматинибу) 100 мг 400 мг
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат 12,518 мг 50,072 мг
Кросповидон (тип А) 10,241 мг 40,964 мг
Магния стеарат 0,738 мг 2,952 мг
Масса содержимого капсулы 142,967 мг 571,868 мг
Оболочка капсулы:
Желатин 47,0192 мг 115,4512 мг
Титана диоксид (Е171) 0,64 мг 1,18 мг
Железа оксид желтый (Е172) 0,312 мг 1,18 мг
Железа оксид красный (Е172) 0,0288 мг 0,1416 мг
Железа оксид черный (EI72) ---- 0,0472 мг
Масса оболочки капсулы 48,00 мг 118,00 мг
Описание
Капсулы 400 мг: твердые желатиновые капсулы № 00 с корпусом и крышечкой коричневато-оранжевого цвета.
Капсулы 100 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом и крышечкой оранжевого цвета.
Содержимое капсулы - порошок или смесь порошка и гранул белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы
Код АТХ
L01XE01
Фармакодинамика:
Иматиниб избирательно ингибирует активность фермента Всr-Abl-тирозинкиназы и ряда рецепторов тирозинкиназ: Kit (рецептора фактора столовых клеток SCF, кодированного протоонкогеном c-Kit), рецепторов домена дискоидина (DDR1 и DDR2), колониестимулирующего фактора (CSF-IR) и факторов роста тромбоцитов аир (PDGFR-а и PDGFR-P). Иматиниб подавляет клеточные реакции, вызванные активацией этих рецепторов.
Ингибирующая активность иматиниба в отношении тирозинкиназ, в частности Всг-АЫ- тирозинкиназы, подтверждена в исследованиях на клеточных линиях in vitro и in vivo. Селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрсссирующих Всr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки у больных с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом (XMЛ) и острым лимфобластным лейкозом (OЛЛ).
На лабораторных моделях in vivo препарат проявляет противоопухолевую активность при монотерапии новообразований, содержащих Всr-Abl-позитивные колонии из клеток крови больных ХМЛ.
Известно, что активация с-Кit-рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназ может быть причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферагивных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозннофильного лейкоза, а также выбухающей дерматофибросаркомы.
In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), экспрсссирующих тирозинкниазу с мутацией с-К it-рецептора.
Фармакокинетика:
Фармакокинетические параметры изучались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг иматиниба, анализ фармакокинетического профиля проводился в первый день, а также по достижении равновесных концентраций в плазме (дни 7, 28).
Всасывание. После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации площади под кривой концентрация-время (AUC) характеризуется значительной изменчивостью от пациента к пациенту. При одновременном приеме препарата с пищей, характеризующейся высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени (уменьшение значения максимальной концентрации в плазме крови на 11 % и значения AUC на 7,4 %) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации в плазме на 1,5 ч). При этом влияние предшествующих хирургических операций на желудочно-кишечном факте на всасывание иматиниба не изучалось.
Распределение. При клинически значимых концентрациях связывание с белками плазмы составляет около 95 % (главным образом с альбумином и кислыми альфа- гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм. Иматиниб метаболизируется в основном в печени; основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровеносном русле, является N-деметилированнос пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC для этого метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба; связывание с белками плазмы аналогично этому параметру иматиниба.
Выведение. Около 81 % принятой разовой дозы иматиниба выводится в виде метаболитов в течение 7 дней после приема (68 % с калом, 13 % с мочой). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % с калом, 5 % с мочой).
Период полувыведения иматиниба после приема однократной дозы внутрь у здоровых добровольцев составляет около 18 часов. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг внутрь зависимость значения AUC от величины дозы является линейной. При приеме повторных доз, назначаемых 1 раз в день, фармакокинстические параметры иматиниба не изменяются; при этом значение равновесной концентрации превышает значение исходной в 1,5 - 2,5 раза.
У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) при дозе иматиниба 400 мг в сутки значение равновесной концентрации выше в 1,5 раза аналогичного показателя у больных XMJI.
Наличие метастазов в печени у больных ГИСО является фактором риска нарушения нормального метаболизма иматиниба ввиду риска развития печеночной недостаточности. У больных XMЛ с возрастом несколько увеличивается объем распределения (около 12 % у пациентов старше 65 лет), однако эти изменения не считаются клинически значимыми. Клиренс иматиниба коррелирует с массой тела (МТ): у пациентов с МТ 50 кг среднее значение этого показателя составляет 8,5 л/ч, у пациентов с МТ 100 кг - 11,8 л/ч. Однако, эти изменения не считаются существенными и не являются основанием для коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола пациента.
У детей и подростков младше 18 лет, как и у взрослых пациентов, после приема внутрь иматиниб быстро всасывается. Зависимость концентрации иматиниба в плазме от дозы после приема внутрь препарата в диапазоне доз от 260 до 340 мг/м2 в сутки аналогична данному показателю у взрослых при дозах от 400 до 600 мг/м2 в день. Сравнение значений AUC0-24 на день 1 и 8 после повторного приема иматиниба в дозах 340 мг/м2 в сутки показало 1,7-кратную кумуляцию препарата.
На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.
Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
Иматиниб и его метаболиты выводятся почками лишь в небольшом объеме;у пациентов с легкими и средней степени нарушениями функции почек несколько увеличена концентрация препарата в плазме; при этом увеличение экспозиции препарата в плазме в 1,5-2 раза сопровождается повышением в 1,5 раза концентрации альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб выводится почками незначительно, клиренс свободного иматиниба у пациентов с нормальной и нарушенной почечной функцией существенно не различается.
Показания:
- впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (XMЛ) у детей и взрослых;
- Ph+ XMЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа, или в фазе акселерации или властного криза, у детей и взрослых;
- впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
- рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
- миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
- системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;
- гиперэозииофильиый синдром и/или хронический эозинофнльный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа- тирозинкиназой;
- неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли, позитивные по c-Kit (CD 117), у взрослых пациентов;
- адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей, позитивных по c-Kit (CD 117), у взрослых пациентов;
- неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к иматинибу или другим компонентам препарата;
- Детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность не установлены);
- Беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью:
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.
Пациенты с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозиой мальабсорбции, при одновременном применении с сильными индукторами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Беременность и лактация:
Беременность: в настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Исследования, проведенные на животных, выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен. Применение иматиниба противопоказано во время беременности. Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом и как минимум в течение 3 месяцев после следует использовать надежные методы контрацепции.
Кормление грудью: иматиниб и его метаболиты выделяются с грудным молоком. В связи с отсутствием данных о влиянии иматиниба на новорожденных, женщинам, принимающим имтиниб, следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы:
Препарат следует принимать внутрь во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.
Дозы 400 и 600 мг в сутки принимают в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например, детям, препарат следует принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При XMЛ:
- У взрослых пациентов с XMЛ рекомендуемая доза Иматиниба медак зависит от фазы заболевания. В хронической фазе ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазе акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Вопрос о повышении дозы с 400 мг до 600 мг или с 600 мг до максимальной 800 мг в сутки (2 раза в сутки по 400 мг) может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых побочных реакций и тяжелых нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием. Такое повышение дозы может быть необходимо в следующих случаях: прогрессирование заболевания (на любой стадии); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; недостаточный цитогенстический ответ после 12 месяцев терапии; утрата достигнутого ранее гематологического и/или цитогенетического ответа. После повышения дозы необходимо проведение тщательного клинического наблюдения за больными ввиду потенциального риска проявления побочных реакций.
- У детей старше 2 лет дозу рассчитывают исходя из площади поверхности тела. У больных ХМЛ в хронической фазе и в фазе акселерации рекомендуемая доза составляет 340 мг/м2 в сутки. Общая суточная доза при этом не должна превышать 600 мг. Суточную дозу следует принимать однократно или же разделять на два приёма - утром и вечером.
При отсутствии выраженных побочных реакций на препарат и тяжелой, не связанной с лейкозом, нейтропении или тромбоцитопении в некоторых случаях возможно повышение дозы с 340 мг/м2 до 570 мг/м2 в сутки (в любом случае не более 600 мг в сутки), а именно: при прогрессировании заболевания (в любой фазе); отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; отсутствии цитогенетического ответа через 12 месяцев от начала лечения; утраты достигнутого ранее гематологического и/или цитогенетического ответа. После повышения дозы пациентам необходимо обеспечить тщательное клиническое наблюдение ввиду увеличения риска побочных реакций.
При Ph+ ОЛЛ:
Рекомендуемая доза Иматиниба медак у взрослых пациентов составляет 600 мг в сутки. В этой дозе препарат эффективен и безопасен при применении в схемах комбинированной химиотерапии в фазе индукции, консолидации и поддерживающей терапии у взрослых пациентов с впервые выявленным РН+ ОЛЛ. На всех фазах терапии препаратом пациенту должно быть обеспечено клиническое наблюдение врача-гематолога. Длительность лечения зависит от выбранной схемы химиотерапии, при этом, как правило, чем дольше применяется иматиниб, тем лучших результатов лечения удается достичь.
При рецидивирующем или рефрактерном Ph+ ОЛЛ рекомендуется проведение монотерапии Иматинибом медак в дозе 600 мг в сутки до момента прогрессировать болезни.
При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (МДЗ/МПЗ): Рекомендуемая доза Иматиниба медак у взрослых составляет 400 мг/сутки.
При системном мастоцитозе (СМ):
Рекомендуемая доза Иматиниба медак у пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутаций составляет 400 мг в сутки. При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1- PDGFRa-тирозинкиназой и сопровождающемся явлениями эозинофилии, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно увеличение дозы со 100 мг до 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.
При гиперэозинофилыюм синдроме и/или хроническом эозинофильиом лейкозе (ГЭС/ХЭЛ): При ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а- тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки. Лечение проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При неоперабельных и/или метастатических гастроинтестинальных стромалъных опухолях (ГИСО):
Рекомендуемая доза Иматиниба медак составляет 400 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно увеличение дозы до 600 мг или до 800 мг. Лечение иматинибом проводят до первых признаков прогрессировать заболевания.
При применении Иматиниба медак в адъюваитной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года.
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (ВДФС):
Рекомендуемая доза составляет 800 мг в сутки.
Рекомендации по коррекции режима дозирования Иматиниба медак при развитии побочных эффектов
Негематологические побочные реакции: в случае развития тяжелых негематологических реакций при применении иматиниба лечение должно быть приостановлено до разрешения этих реакций, после чего следует рассмотреть вопрос возобновления терапии с учетом тяжести имевших место побочных эффектов.
При превышении верхней границы нормы (ВГИ) концентрации билирубина более, чем в 3 раза или ВГН активности "печеночных" трансаминаз более, чем в 5 раз, лечение Иматииибом медак следует прервать до момента снижения этих показателей ниже 1,5 ВГН и ниже 2,5 ВГН, соответственно, после чего лечение препаратом может быть продолжено в уменьшенной дозе. У взрослых пациентов суточная доза должна быть снижена с 400 мг до 300 мг, или с 600 мг до 400 мг, или с 800 мг до 600 мг; у детей следует уменьшить дозу с 340 мг/м2 до 260 мг/м2 в сутки.
Побочные реакции со стороны системы кроветворения: рекомендации по снижению дозы и прерыванию лечения при тяжелых явлениях нейтропении и тробоцитопении приведены в следующей таблице.
|
Патология (режим дозирования) |
Гематологические показатели |
Рекомендации |
|
СМ и ГЭС/ХЭЛ, обусловленные аномальной FIPlLl-PDGFRa- тирозинкиназой (начальная доза иматиниба 100 мг/сутки) |
АЧН* < 1 х 109/л и/или ЧТ**<50х 109/л |
1. Прервать терапию иматинибом до АЧН≥1,5 х109/л и ЧТ≥75х 109/л 2. Возобновить лечение препаратом в дозе, применявшейся до возникновения тяжелой побочной реакции |
|
ХМЛ в хронической фазе, злокачественные ГИСО, МДС/МПЗ, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза 400 мг/еутки) |
АЧН < 1,0 х 109/л и/или ЧТ < 50 х 109/л |
1. Прервать терапию иматииибом до АЧН ≥1,5 х 109/л и ЧТ ≥75 х 109/л 2. Возобновить лечение препаратом в дозе, применявшейся до возникновения тяжелой побочной реакции 3. В случае повторного снижения АЧН < 1 х 109/л и/или ЧТ < 50 х 10 /л повторить шаг 1 и возобновить терапию со сниженной дозой 300 мг/сутки |
|
ХМЛ в хронической фазе у детей (доза 340 мг/м'/сутки) |
АЧН < 1,0 х 109/л и/или ЧТ < 50 х 109/л |
1. Прервать терапию иматинибом до АЧН ≥1,5 х 109/л и ЧТ ≥75 х 109/л 2. Возобновить лечение препаратом в дозе, применявшейся до возникновения тяжелой побочной реакции 3. В случае повторного снижения АЧН < 1,0 х 109/л и/или |
|
XMJI в фазе акселерации или бластиого криза, РЫ- ОЛЛ (начальная доза 600 мг/сутки) |
1АЧН < 0,5 х 109/л и/или ЧТ< 10 х 109/л |
1. Убедиться, что цитопения вызвана лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга) 2. Если цитопения не связана с лейкозом, снизить дозу иматиниба до 400 мг/сутки 3. Если цитопения продолжается в течение 2 недель, снизить дозу иматиниба до 300 мг/сутки 4. Если цитопения иродолжаегся в течение 4 недель и не связана с лейкозом, прервать лечения иматииибом до восстановления АЧН ≥1,0 х 109/л и ЧТ≥20 х 109/л, затем возобновить лечение в дозе 300 мг/сутки. |
|
ХМЛ в фазах акселерации и бластиого криза у детей (начальная доза 340 мг/м /сутки) |
1АЧН<0,5х 109/л и/или ЧТ< 10 х 109/л |
1. Убедиться, что цитопения вызвана лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга) 2. Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу иматиниба до 260 мг/м2/сутки 3. Если цитопения иродолжаегся в течение 2 недель, снизить дозу иматиниба до 200 мг/м2. 4. Если цитопения иродолжаегся в течение 4 недель и не связана с лейкозом, прервать лечение иматииибом до восстановления АЧН ≥1,0 х 109/л и ЧТ ≥20 х 109/л. затем возобновить лечение в дозе 200 мг/м . |
|
ВДФС (доза 800 мг/сутки) |
АЧН < 1,0 х 109/л и/или ЧТ < 50 х 109/л |
1. Прервать терапию иматииибом до АЧН ≥1,5 х 109/л и ЧТ ≥75 х 109/л 2. Возобновить лечение препаратом в дозе 600 мг/сутки. 3. В случае повторного снижения АЧН < 1 х 109/л и/или ЧТ < 50 х 109/л повторить шаг 1 и возобновить терапию со сниженной дозой 400 мг/сутки |
|
*АЧН = абсолютное число нейтрофилов ** ЧТ= число тромбоцитов | ||
|
1 по меньшей мере через 1 месяц терапии |
Применение в особых группах пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с легкими, средней степени или тяжелыми нарушениями функции печени иматиниб следует применять в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу следует уменьшить. Следует соблюдать осторожность при применении Иматиниба медак у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Классификация степени печеночной недостаточности
|
Легкая |
Общий билирубин = 1,5 ВГН ACT >ВГН (м.б. в норме или < ВГН, если общий билирубин >ВГИ) |
|
Умеренная |
Общий билирубин >1,5-3 ВГН ACT: любое значение |
|
Тяжелая |
Общий билирубин >3-10 ВГН ACT: любое значение |
ACT = аспартатаминотрансфераза
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с нарушением функции почек и пациентам, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, препарат назначают в минимальной начальной дозе 400 мг в сутки. При применении препарата у пациентов этой группы следует соблюдать осторожность. При непереносимости дозу препарата следует снизить. При хорошей переносимости и недостаточной эффективности терапии дозу Иматиниба медак можно повысить.
Пожилые пациенты
Коррекции режима дозирования у пожилых пациентов не требуется.
Побочные эффекты:
На развернутых стадиях заболеваний оценка причинной связи побочных реакций с проводимой терапией затруднена из-за развития у больных множественных нарушений, связанных с сопутствующей патологией, ее прогрессированием и применением различных лекарственных препаратов.
У большинства пациентов Иматиниб медак характеризуется хорошей переносимостью; отмена препарата в связи с развитием побочных действий отмечалась лишь у незначительного (не более 5 %) числа пациентов.
При применении препарата при различных показаниях отмечались сходные побочные эффекты. У пациентов с XMJI чаще развивается миелосупрессия, что, вероятно, связано с основным заболеванием, а у пациентов с ГИСО чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.
Наиболее частыми (≥10 %) нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, являлись легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, повышенная утомляемость, миалгия, мышечные судороги, кожная сыпь. Часто отмечались периорбитальные отеки или отеки нижних конечностей, однако они редко носили выраженный характер и купировались при применении диуретиков, поддерживающей терапии, либо при снижении дозы иматиниба.
При применении иматиниба в составе высокодозной химиотерапии у пациентов с Ph+ OJIJI отмечали транзиторную печеночную токсичность, проявляющуюся повышением активности трансаминаз и гипербилирубинемией.
Такие побочные действия как плевральный выпот, асцит, отек легких, быстрая прибавка массы тела, с развитием периферических отеков или в их отсутствие, могут быть в целом определены как проявления синдрома "задержки жидкости". Они обычно купируются путем прерывания терапии иматинибом, назначением диуретиков и проведением других необходимых поддерживающих мероприятий. Тем не менее, в некоторых случаях эти явления могут приобретать характер серьезных и даже жизнеугрожающих осложнений; зафиксировано несколько летальных исходов среди пациентов с бластным кризом, осложненным плевральным выпотом, застойной сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью.
Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей, не имели специфических отличий от таковых у взрослых.
Далее приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при терапии иматинибом, сгруппированные по органам и системам, с указанием частоты их возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - простой герпес, опоясывающий герпес, ринофарингит, пневмония1, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микозы.
Доброкачественные; злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром распада опухоли.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфадснопатня; редко - гемолитическая анемия.
Нарушения обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, обезвоживание, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нарушения психики: часто - бессонница, нечасто - депрессия, снижение либидо, ощущение тревоги; редко - спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль2, часто - головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия; нечасто - мигрень, сонливость, потеря сознания, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт; редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, усиление слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром сухого глаза, нечеткость зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва.
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение (вплоть до потери) слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы3: часто - приливы, кровоизлияния; нечасто - повышение артериального давления, гематомы, субдуральные гематомы, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно, тахикардия, ощущение сердцебиения, застойная сердечная недостаточность, отек легких; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, носовое кровотечение, кашель; нечасто - плевральный выпот4, боли в глотке, гортани, фарингит; редко - плевральные боли, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровотечение.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе; часто - вздутие живота, метеоризм, гастроэзофагсальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, кишечная непроходимость, воспаление кишечника.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" ферментов; нечасто - гипербилирубинемия, гепатит, желтуха; редко - печеночная недостаточность5, некроз печени.
Со стороны колеи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, гематомы, повышенная потливость, крапивница, экхимозы, повышенная склонность к кровоизлияниям, гипотрихоз, гипопигментация/гиперпигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повышенная ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротнческий отек, везикулярная сыпь, мультиформиая эритема, лейкоцитокластичеекий васкулит, синдром Стивенса- Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы и судороги, костно-мышечные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях6, часто - припухлость суставов; нечасто - скованность суставов и мышц; редко - мышечная слабость, артрит, миопатии/рабдомиолиз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание.
Нарушения со стороны репродуктивной и эндокринной систем: нечасто - гинекомастия, эрсктильиая дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки; редко - у женщин кровотечение из желтого тела, кровотечение из кисты яичника.
Прочие: очень часто - задержка жидкости и отек, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела; нечасто - боль в груди, чувство недомогания.
Влияние на результаты лабораторных исследований: нечасто - повышение концентрации креатинина и активности креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы в крови; редко - повышение активности амилазы в крови.
1 Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с XMЛ в фазе акселерации, властного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
2 Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. Побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза по сравнению с больными с XMЛ в хронической фазе.
3 Кровоизлияния и гематомы чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе.
4 Плевральный выпот чаще отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе.
5 Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности с летальным исходом и некроза печени.
6 Костно-мышечные боли чаще отмечались у больных ХМЛ.
Приведенные далее нежелательные реакции наблюдались в ограниченных популяциях пациентов в основном в пострегистрационный период, включая данные сообщений о побочных реакциях, описания отдельных клинических случаев, данные клинико- фармакологических исследований, наблюдений по применению иматиниба вне зарегистрированных показаний; в этих случаях определение частоты проявления этих побочных эффектов и подтверждение их возникновения в связи с применением иматиниба не представляется возможным.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): внутриопухолевое кровотечение / некроз опухоли.
Со стороны иммунной системы: анафилактический шок.
Со стороны нервной системы: отек мозга.
Со стороны органа зрения: кровоизлияние в стекловидное тело.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тромбозы/эмболии, перикардит, тампонада сердца.
Со стороны дыхательной системы: острая дыхательная недостаточность, интерстициальные заболевания легких.
Со стороны пищеварительной системы: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, дивертикулит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: ладонно-подошвенный синдром, лихеноидный кератоз, плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.
Со стороны костно-мышечной системы: аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, задержка роста у детей.
Сообщалось о случаях развития дыхательной недостаточности с летальным исходом у больных с распространенным заболеванием, с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
Влияние на результаты лабораторных исследований
Гемограмма
У больных ХМЛ обычно наблюдается цитопения, особенно нейтропения и тромбоцитопения, с большей частотой при назначении препарата в высоких дозах (≥750 мг, данные исследования I фазы). Частота развития цитопении четко зависела от фазы заболевания; частота нейтропений 3-4-й степени тяжести (АЧН <1,0x109/л) и тромбоцитопений (ЧТ <50 х 109/л) была в 4-6 раз выше при властном кризе и в фазе акселерации (59-64% и 44-63% для иейтропении и тромбоцитопепии, соответственно) по сравнению с хронической фазой впервые выявленного ХМЛ (16,7% для нейтропении и 8,9% для тромбоцитопении).
При хронической фазе впервые выявленного ХМЛ нейтропения 4-й степени (АЧН < 0,5 х 109/л) и тромбоцитопения (ЧТ < 10 х 109/л) наблюдались у 3,6 % и менее чем 1 % больных, соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно варьировала от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель, соответственно. Рассматриваемые реакции обычно купировали путём снижения дозы или прерывания лечения иматинибом; в редких случаях приходилось отменять лечение. У детей с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности являлась цитопения 3-4-й степени, включавшая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, и проявлявшаяся обычно в течение первых нескольких месяцев лечения.
Биохимические анализы
Выраженное повышение активности траисаминаз (менее 5 % случаев) или концентрации билирубина (менее 1 % случаев) отмечали у больных с ХМЛ и обычно контролировали снижением дозы иматиниба или временным прерыванием терапии (медиана продолжительности эпизодов составляла около 1 недели). Отмена терапии в связи с изменением лабораторных показателей функции печени у больных ХМЛ производилась менее чем в 1 % случаев.
Имеются отдельные сообщения о развитии цитолитического и холестатического гепатита, а также печеночной недостаточности, в некоторых случаях приводивших к летальному исходу; в одном из случаев пациент принимал высокие дозы парацетамола.
Передозировка:
Известны единичные случаи передозировки иматиниба.
При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и проведение симптоматической терапии. Обычно исход передозировки благоприятен, отмечалось улучшение состояния пациентов или полное исчезновение симптомов. Ниже приводится описание симптомов передозировки различными дозами препарата.
Передозировка у взрослых пациентов
При приеме иматиниба в дозе 1200 - 1600 мг в течение 1-10 дней: тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь, эритема, отеки, припухлость (в основном лица), повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.
При приеме иматиниба в дозе 1800 - 3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней): общая слабость, миалгии, желудочно-кишечные боли, повышение активности креатинфосфокиназы и концентрации билирубина в сыворотке крови. В литературе описан один случай приема пациентом иматиниба однократно в дозе 6400 мг: у пациента развились тошнота, рвота, боли в животе, лихорадка, отек лица, нейтропения и повышение активности трансаминаз.
При случайном однократном приеме иматиниба в дозе 8 - 10 г развивались рвота и желудочно- кишечные боли.
Передозировка у детей
После приема иматиниба однократно в дозе 400 мг у 3-летнего мальчика развились рвота, диарея и анорексия. У другого мальчика в возрасте 3 лет после приема иматиниба однократно в дозе 980 мг наблюдались лейкопения и диарея.
Взаимодействие:
Лекарственные средства, способствующие увеличению концентрации иматиниба в плазме крови
При одновременном применении иматиниба с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, позаконазол, вориконазол, телитромицин, ингибиторы протеазы (индинавир, лоппнавир, ритонавир, саквинавир, телапрсвир, нелфинавир, боцепревир)) возможно увеличение концентрации иматиниба в плазме крови вследствие замедления метаболизма иматиниба. У здоровых добровольцев однократное применение кстоконазола совместно с иматинибом вызвало увеличение Сmах и AUC иматиниба на 26 % и 40 % соответственно.
При назначении иматиниба с препаратами - ингибиторами изофермента CYP3A4 необходимо соблюдать осторожность.
Лекарственные средства, способствующие снижению концентрации иматиниба в плазме крови
Одновременное применение иматиниба с лекарственными средствами, являющимися индукторами CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом, фосфенитоином, примидоном или лекарственными средствами на основе зверобоя продырявленного) может привести к существенному ускорению метаболизма иматиниба, уменьшению его концентрации в плазме крови, и, как следствие, снижению эффективности проводимой терапии. Многократный прием рифампицина в дозе 600 мг снижает Cmax and AUC иматиниба после его однократного приема в дозе 400 мг на величины не менее 54 % и 74 % соответственно по сравнению с аналогичными величинами для иматиниба без предшествующего приема рифампицина. У пациентов со злокачественными глиомами, получающих терапию иматинибом, сочетанное применение противоэпилептических препаратов, являющихся индукторами фермента CYP3A4 (таких как карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин), приводит к снижению AUC иматиниба примерно на 73%.
Следует избегать совместного назначения иматиниба с рифампицииом и другими мощными индукторами CYP3A4.
Лекарственные средства, концентрация которых в плазме может изменяться под действием иматиниба
При совместном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmах и AUC симвастатина (являющегося субстратом CYP3A4) в крови в среднем соответственно в 2 и 3,5 раза, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при назначении иматиниба совместно с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и имеющими узкий диапазон терапевтических концентраций (например, с циклоспорином, пимозидом, такролимусом, сиролимусом, эрготамином, фентанилом, терфенадином, бортезомибом, доцетакселом, хинидином). Иматиниб может увеличивать концентрацию в плазме лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3A4 (таких как триазоло-бензодиазепины, дигидропиридииовые блокаторы кальциевых каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы, в т.ч. статины).
Поскольку метаболизм варфарина происходит при участии CYP2C9, пациентам, нуждающимся в антикоагуляитной терапии, следует назначать низкомолекулярный или стандартный гепарины.
Иматиниб in vitro ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, что подавляют активность CYP3A4. При применении иматиниба дважды в сутки в дозе 400 мг, СП1ах и AUC метопролола, метаболизм которого происходит с участием CYP2D6, увеличиваются приблизительно на 23%. Применение препаратов, являющихся субстратами CYP2D6 и имеющих узкий диапазон терапевтических концентраций, совместно с иматинибом не требует проведения коррекции дозы, однако в таких случаях следует соблюдать осторожность. Пациентам, получающим мстопролол и иматиниб, должно быть обеспечено клиническое наблюдение.
Иматиниб in vitro ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола. Этот эффект не наблюдался in vivo после применения иматиниба в дозе 400 мг и парацетамола в дозе 1000 мг. Взаимодействие этих препаратов в больших дозах не изучалось. Таким образом, при совместном применении иматиниба с парацетамолом следует соблюдать осторожность.
У пациентов, перенесших тиреоидэктомию, сочстанное применение иматиниба и левотироксина натрия может вызывать уменьшение концентрации последнего в плазме крови, что требует соблюдения мер предосторожности при назначении препаратов в этом сочетании. Механизм данного взаимодействия в настоящее время неизвестен. Несмотря на накопленный к настоящему времени клинический опыт применения иматиниба в составе комплексной химиотерапии, взаимодействие иматиниба с другими се компонентами до настоящего времени детально не изучено. В частности, могут усиливаться такие побочные действия иматиниба, как гепатогоксичность, миелосупрессия и т.д. Так, сообщалось об усилении гепатотоксичности иматиниба при его сочетанном применении с L-аспарагиназой. Поэтому при применении иматиниба в составе комплексной химиотерапии необходимо соблюдать особую осторожность.
Особые указания:
Лечение Иматинибом медак должен проводить врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.
При обращении с препаратом, особенно женщинам детородного возраста, необходимо соблюдать осторожность: следует избегать вдыхания и попадания содержимого капсул на кожу и в глаза. Если необходимо произвести открывание капсул, сразу после этой процедуры необходимо тщательно вымыть руки.
При сочетанном применении иматиниба с другими препаратами существует риск лекарственного взаимодействия. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при применении иматиниба совместно с кетоконазолом и другими активными ингибиторами изофермента CYP3A4, препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и имеющими узкий диапазон терапевтических концентраций (такими как циклоспорин, пимозид), а также субстратами CYP2C9 с узким диапазоном терапевтических концентраций (варфарином и другими кумариновыми производными).
Сочетанное применение иматиниба с лекарственными средствами, являющимися индукторами CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом, препаратами на основе зверобоя продырявленного), может приводить к уменьшению его концентрации в плазме крови и, как следствие, снижению эффективности проводимой терапии. Следует избегать сочетанного применения иматиниба с индукторами CYP3A4.
Сообщалось о случаях развития гипотиреоза при применении иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, в связи с этим при применении иматиниба у таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень тиреотропного гормона в плазме крови. Иматиниб метаболизируется главным образом в печени; при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени (даже незначительным) необходимо регулярно проводить клинические анализы периферической крови и осуществлять контроль функции печени (активность "печеночных" грансаминаз, щелочной фосфатазы и концентрация билирубина в сыворотке крови).
Сообщалось о случаях тяжелого нарушения функции печени и некроза печени при применении иматиниба. При использовании иматиниба в схемах высокодозной комбинированной химиотерапии отмечалось увеличение печеночной токсичности. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует тщательно контролировать функцию печени. В связи с тем, что при применении иматиниба возможна выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости предпринять адекватные меры, включая проведение симптоматической терапии. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. При применении иматиниба у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями необходимо соблюдать осторожность. Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, повышенным риском сердечной или почечной недостаточности или указаниями на них в анамнезе необходимо обеспечить тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, своевременное лечение. У пациентов с ГЭС с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/ левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены иматиниба. При назначении иматиниба пациентам с ГЭС/ХЭЛ необходимо оценивать отношение ожидаемой пользы лечения к потенциальному риску.
Миелодиспластические/ миелопролиферативные заболевания (МДЗ/МПЗ) могут быть ассоциированы с высоким уровнем эозинофилов. У пациентов с МДЗ/МПЗ, ассоциированными с высоким уровнем эозинофилов, как и у пациентов с ГЭС/ХЭЛ, перед применением иматиниба следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина, а также обеспечить консультацию кардиолога. При выявлении отклонений от нормы, в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 нед одновременно с иматинибом и обеспечить наблюдение кардиолога.
Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенный уровень мочевой кислоты.
У пациентов с ГИСО могут возникать желудочно-кишечные кровотечения как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО при начале терапии иматииибом.
Во время терапии иматииибом и как минимум в течение 3 мес после ее завершения следует использовать надежные способы контрацепции.
Лабораторные исследования
Во время лечения иматииибом необходимо регулярно проводить развернугый клинический анализ крови. У пациентов с XMЛ вероятность иейтропении и тромбопении выше в фазе акселерации и бластиого криза, нежели в хронической фазе. Необходимо осуществление регулярного контроля функции печени (активность "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, концентрация билирубина в сыворотке крови).
У пациентов с нарушением функции почек возможно повышение концентрации иматиниба в крови, лечение таких пациентов необходимо начинать с минимальной эффективной стартовой дозы. При лечении пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек необходимо проявлять осторожность. При плохой переносимости иматиниба его дозу рекомендуется уменьшить.
Применение иматиниба у детей
Сообщалось о задержке роста у детей и подростков, принимавших иматиниб. Долгосрочные эффекты влияния иматиниба на рост до настоящего времени не изучены; у пациентов данной группы рекомендуется тщательный контроль динамики роста.
Фертильность
Специальных исследований влияния препарата на фертильную функцию у людей не проводилось. Женщинам и мужчинам детородного возраста перед началом лечения иматинибом необходимо обеспечить консультацию с врачом.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития головокружения, расстройств зрения, сонливости в период терапии иматинибом. При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от вождения автомобиля и управления механизмами.Форма выпуска/дозировка:
Капсулы 100 мг и 400 мг.Упаковка:
Дозировка 100 мг: по 15 капсул в блистере полиамид/алюминий/ПВХ//алюмнний. По 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Дозировка 400 мг: по 10 капсул в блистере полиамид/алюминий/ПВХ//алюминий. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности:
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
медак ГмбХ, Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany, Германия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
медак ГмбХ
