Иматиниб-Альвоген - инструкция по применению
См. откуда получены инструкции МЕДИ РУ
Регистрационный номер
ЛП-003841
Торговое наименование препарата
Иматиниб-Альвоген
Международное непатентованное наименование
Иматиниб
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 100 мг содержит:
активное вещество: иматиниба мезилат (в пересчете на иматиниб) 119,5 мг (100,0 мг);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 141,4 мг, гипролоза низкозамещенная 41,5 мг, повидон К-30 8,5 мг, кросповидон 24,0 мг, кремния диоксид коллоидный 1,7 мг, магния стеарат 3,4 мг;
оболочка: гипромеллоза 6,9 мг, макрогол 0,7 мг, тальк 2,2 мг, краситель железа оксид красный 0,1 мг, краситель железа оксид желтый 1,1 мг.
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 400 мг содержит:
активное вещество: иматиниба мезилат (в пересчете на иматиниб) 478,0 мг (400,0 мг);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 565,6 мг, гипролоза низкозамещенная 166,0 мг, повидон К-30 34,0 мг, кросповидон 96,0 мг, кремния диоксид коллоидный 6,8 мг, магния стеарат 13,6 мг;
оболочка: гипромеллоза 27,5 мг, макрогол 2,9 мг, тальк 8,9 мг, краситель железа оксид красный 0,3 мг, краситель железа оксид желтый 4,4 мг.
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от темно-желтого до оранжево-коричневого цвета, с риской на одной стороне и гравировкой "100" на другой стороне. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от темно-желтого до оранжево-коричневого цвета, с риской на одной стороне и гравировкой "400" на другой стороне. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор
Код АТХ
L01XE01
Фармакодинамика:
Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr- Аb1-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.
Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови пациентов с хроническим миелолейкозом.
Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.
Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Аb1-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Аb1-фрагмента тирозинкиназы.
При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости пациентов (48,8 месяцев) и выживаемости без признаков заболевания (21 месяц).
Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей снижает риск развития рецидивов на 89%, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 месяцев иматиниб в сравнении с 20 месяцами плацебо). Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.
Фармакокинетика:
Абсорбция
После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Сmах в плазме крови на 11% и AUC - на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации препарата Иматиниб-Альвоген в плазме крови на 1,5 ч).
Распределение
Около 95% препарата связывается с белками плазмы (преимущественно с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм
Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. В условиях in vitro фармакологическая активность метаболита сходна с таковой исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% AUC иматиниба, а связывание с белками плазмы подобно таковому для исходного вещества.
Выведение
После приема внутрь одной дозы препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% - кишечником, и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (5% - почками и 20% - кишечником). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.
При повторных приемах препарата 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.
Популяционная фармакокинетика
По данным популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с ХМЛ объем распределения препарата незначительно изменяется с возрастом (у пациентов старше 65 лет отмечено повышение показателя на 12%).
Влияние массы тела: при массе тела 50 кг ожидаемое среднее значение клиренса - 8,5 л/час; при массе тела 100 кг это значение повышается до 11,8 л/час. Однако эти различия не столь существенны, т.е. коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется.
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата при приеме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUQ0-24) на первый и восьмой дни после приема препарата по 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.
На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph + ОЛЛ и др.), было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что воздействие иматиниба на детей в диапазоне доз 260 (не выше 400 мг) и 340 мг/м2 (не выше 600 мг) 1 раз в день сходно с таковым у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг один раз в день.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
Лишь незначительная часть иматиниба и его метаболитов выводится почками. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек концентрация препарата в плазме крови примерно в 1,5-2 раза выше, чем у больных с нормальной функцией почек, и соответствует повышению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат в незначительной степени выводится почками, клиренс свободного иматиниба у пациентов с нарушением функции почек и больных с нормальной функцией почек, скорее всего, одинаков.
Показания:
Препарат Иматиниб-Альвоген предназначен для лечения:
- впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ХМЛ) у детей и взрослых;
- Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
- впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
- рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
- миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
- системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;
- гиперэозинофильный синдром (ГЭС) и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой;
- неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов;
- неоперабельные или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), позитивные по c-Kit (CD117), у взрослых пациентов;
- адъювантная терапия c-Kit+ (CD117) ГИСО у взрослых пациентов.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата;
- детский возраст (эффективность и безопасность не установлены): до 1-го года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом; до 2-х лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом; до 18 лет по остальным показаниям;
- беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью:
Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.
Следует с осторожностью применять препарат Иматиниб-Альвогенпациентам: с тяжелой печеночной недостаточностью, с тяжелыми нарушениями функции почек (включая пациентов, нуждающихся в регулярном проведении гемодиализа), с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или наличием факторов риска развития сердечной недостаточности.
При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Беременность и лактация:
Противопоказано назначение препарата при беременности и в период кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста должны принимать эффективные меры контрацепции в течение всего периода лечения препаратом Иматиниб-Альвоген и в течение трех месяцев после прекращения лечения.
Иматиниб и его активные метаболиты проникают в грудное молоко, при необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Способ применения и дозы:
Дозы 400 мг и 600 мг в сутки принимают за 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку целиком, например, детям, препарат можно принимать в разведенном виде, для чего таблетки разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл - для таблетки 400 мг) и размешивают ложкой, в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ)рекомендуемая доза препарата Иматиниб- Альвоген зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг в сутки; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг в сутки.
В случае прогрессирования ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного ответа на терапию (отсутствие полного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического - через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого ответа), если отсутствуют выраженные побочные эффекты и нейтропения/тромбоцитопения, не связанные с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе.
Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.
При Ph+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза препарата Иматиниба- львоген составляет 600 мг в сутки.
При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях у взрослыхрекомендуемая доза препарата Иматиниб-Альвоген составляет 400 мг в сутки.
При применении препарата Иматиниб-Альвоген в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет - 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.
При неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Альвоген составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточного ответа возможно увеличение суточной дозы препарата Иматиниб-Альвоген с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Иматиниб-Альвоген следует прекратить.
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Альвоген составляет 800 мг в сутки.
При системном мастоцитозепри отсутствии D816V c-Kit мутации или неизвестном мутационном статусе или недостаточной эффективности предшествующей терапии рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Альвоген у взрослых составляет 400 мг в сутки. При системном мастоцитозе обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки.
При ГЭС и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ХЭЛ)у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки.
При рецидивирующем или рефрактерном Ph+ ОЛПу взрослых пациентов рекомендованная доза составляет 600 мг в сутки.
Применение препарата Иматиниб-Альвоген у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с нарушениями функции печени препарат Иматиниб-Альвоген следует назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии выраженных нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с особой осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пациенты с нарушением функции почек
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Иматиниб-Альвоген следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.
При непереносимости препарата Иматиниб-Альвоген начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата. Коррекция режима дозирования при развитии не гематологических побочных эффектов препарата:
При развитии любого серьезного не гематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено с использованием дозы препарата, величина которой зависит от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
При увеличении концентрации билирубина и активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови, соответственно в 3 и 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (ВГН), лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности "печеночных" трансаминаз до значений менее 2,5хВГН.
Терапию препаратом Иматиниб-Альвоген возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 мг/м2 до 260 мг/м2 в сутки.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения):
При системном мастоцитозе (СМ) и (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1- PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза препарата Иматиниб-Альвоген 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов в крови до уровня <1x109/л и/или количества тромбоцитов в крови до уровня <50x109/л рекомендуется отменить препарат Иматиниб-Альвоген до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет ≥ 1,5х109/л, а число тромбоцитов не увеличится до ≥75 х109/л, затем возобновить лечение препаратом Иматиниб-Альвоген в дозе, применявшейся до прерывания терапии.
При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, ГИСО у взрослых пациентов, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов(начальная суточная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <1х109/л и/или количества тромбоцитов до уровня 50x109/л рекомендуется отменить препарат Иматиниб-Альвоген до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет до ≥ 1,5х109/л, а количество тромбоцитов не увеличится до ≥75 х109/л, затем возобновить лечение препаратом Иматиниб-Альвоген в дозе, применявшейся до прерывания терапии.
В случае повторного снижения числа нейтрофилов до уровня <1х109/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50x109/л следует повторить вышеуказанные действия, а затем возобновить лечение препаратом Иматиниб-Альвоген в уменьшенной дозе 300 мг (у детей 260 мг/м2).
В фазу акселерации и властного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых - 600 мг, для детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <0,5x109/л и/или числа тромбоцитов до уровня после одного и более месяцев лечения рекомендуется:
1. проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
2. если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Иматиниб-Альвоген до 400 мг (у детей - 260 мг/м2);
3. если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м2);
4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Иматиниб-Альвоген до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет до >1х109/л, а число тромбоцитов не увеличится до >20x109/л; затем возобновить лечение препаратом Иматиниб-Альвоген в дозе 300 мг (у детей - 200 мг/м2).
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Иматиниб-Альвоген 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1x109/л и/или количества тромбоцитов <50x109/л рекомендуется отменить препарат Иматиниб-Альвоген до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет до ≥ 1,5х109/л, а количество тромбоцитов не увеличится до ≥75 х 109/л, затем возобновить лечение препаратом Иматиниб-Альвоген в дозе 600 мг.
В случае повторного снижения числа нейтрофилов до уровня менее <1х109/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50x109/л следует вышеуказанные действия повторить, а затем возобновить лечение препаратом Иматиниб-Альвоген в уменьшенной дозе 400 мг.
Побочные эффекты:
Профиль безопасности препарата Иматиниб-Альвоген хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата испытывают те или иные нежелательные явления (НЯ).
Наиболее частыми НЯ (>10%), связанными с приемом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгия, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. В основном эти НЯ были легкими или умеренно выраженными, только 2-5% пациентов прекращали терапию препаратом Иматиниб-Альвоген из-за развития НЯ. Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как при ХМЛ, так и при ГИСО. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов с ГИСО чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения, другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как кишечная непроходимость, перфорация и изъязвление слизистой оболочки. Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушение со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.
Часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностях.
Типы НЯ и частота их развития схожи при приеме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами.
Сочетанные побочные эффекты, такие, как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела (с периферическими отеками или без них), которые могут быть классифицированы как "задержка жидкости", в некоторых случаях способны достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).
В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Инфекционные и паразитарные заболевания
нечасто: герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония1, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей (в т.ч. грипп), инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис;
редко: микозы.
Со стороны системы кроветворения
очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия;
часто : панцитопения, фебрильная нейтропения;
нечасто: тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфоаденопатия;
редко: гемолитическая анемия.
Со стороны обмена веществ
часто: анорексия;
нечасто: гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия;
редко: гиперкалиемия, гипомагниемия.
Со стороны нервной системы
очень часто - головная боль2;
часто: бессонница, головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезии;
нечасто: депрессия, тревога, снижение либидо, мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт;
редко: спутанность сознания, повышенное внутричерепное давление, судороги, неврит зрительного нерва.
Со стороны органа зрения
часто: отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром "сухого" глаза, нечеткость (затуманенность) зрения;
нечасто: раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру глаза, кровоизлияния в сетчатку, блефарит, макулярный отек;
редко: катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
нечасто: вертиго (головокружение), шум в ушах, снижение слуха.
Нарушения со стороны сердца
нечасто: ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность3, отек легких, тахикардия, "приливы"4;
редко: аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение артериального давления.
Нарушения со стороны сосудов
нечасто: кровоизлияние4;
редко: гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно;
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения
часто: носовое кровотечение, одышка, кашель;
нечасто: плевральный выпот5, боли в глотке или гортани, фарингит;
редко: плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.
Со стороны пищеварительной системы
очень часто: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе6;
часто: вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит;
нечасто: стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, изъязвление слизистой оболочки желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит;
редко: колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспалительные заболевания кишечника.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
часто: повышение активности "печеночных" трансаминаз;
нечасто: желтуха, гепатит, гипербилирубинемия,
редко: печеночная недостаточность8, некроз печени8.
Со стороны кожных покровов
очень часто: периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь;
часто: отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;
нечасто: пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь;
редко: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), везикулярная сыпь, лейкокластический васкулит, острая генерализованная пустулезная экзантема.
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани
очень часто: мышечные спазмы и судороги, костно-мышечные боли (миалгии, артралгии, боль в костях9);
часто: припухлость суставов;
нечасто: скованность мышц и суставов;
редко: мышечная слабость, артриты;
частота неизвестна: замедление роста у детей.
Со стороны эндокринной системы, половых органов и молочных желез
Нечасто: гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
очень часто: задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела;
часто: слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела;
нечасто: боль в груди, общее недомогание.
Лабораторные и инструментальные исследования
Нечасто: повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и содержания креатинина в плазме крови;
редко : повышение активности амилазы в плазме крови.
Пострегистрационный опыт применения
Редко: сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).
1 - Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.
2 - Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими опухолями ГИСО.
3 - Нежелательные явления со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения - 1 год).
4 - "Приливы" наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными ГИСО.
5 - Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения - 1 год).
6/7 - Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.
8 - Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.
9 - Мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.
В ходе применения препарата Иматиниб-Альвоген также отмечалисьв клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследованийотмечались следующие побочные действия (их связь между применением препарата и нижеперечисленными НЯ не установлена, размер популяции пациентов неизвестен):
Со стороны нервной системы
нечасто: отек мозга.
Со стороны органа зрения
редко: кровоизлияния в стекловидное тело.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
нечасто - тромбозы/эмболии;
редко - перикардит, тампонада сердца;
очень редко - анафилактический шок.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки, средостения
нечасто: острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная болезнь легких.
Со стороны пищеварительной системы:
нечасто: паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ2;
редко: дивертикулит, расширение сосудов антрального отдела желудка.
Со стороны кожи и подкожных тканей
нечасто: ладонно-подошвенная эритродистезия;
редко: лихеноидный кератоз, красный плоский лишай;
очень редко: токсический эпидермальный некролиз.
частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани
редко: аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия;
частота неизвестна: задержка роста у детей.
Со стороны половых органов
очень редко: кровотечение из кисты желтого тела/кисты яичника.
Прочие нарушения
редко: синдром лизиса опухоли.
Описание отдельных нежелательных реакций
Касательно кровоизлияний/кровотечений: в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE- синдром).
Тяжелые нежелательные явления со стороны дыхательной системы:
Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) нежелательные явления отмечались на фоне приема иматиниба: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких.
Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть нежелательного явления.
1 - Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
2 - Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.
Если любые из указанных в инструкции побочных действий усугубляются, или Вы заметили любые побочные действия, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка:
Антидот к препарату Иматиниб-Альвоген неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и проведение симптоматической терапии.
Передозировка у взрослых:
При приеме препарата Иматиниб-Альвоген в дозе 1200-1600 мг в сутки в течение 10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, местная припухлость, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.
При приеме препарата в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней) отмечались слабость, миалгия, повышение активности креатинфосфокиназы и концентрации билирубина, боли в животе.
При однократном применении препарата Иматиниб-Альвоген в дозе 6400 мг у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови.
При однократном приеме препарата в дозе 8-10 г отмечались рвота и боли в животе.
Передозировка у детей и подростков:
При однократном приеме препарата в дозе 400 мг у трехлетнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия.
При однократном приеме препарата в дозе 980 мг у ребенка в возрасте трех лет наблюдались снижение количества лейкоцитов в крови и диарея.
Взаимодействие:
Одновременное применение иматиниба с препаратами, являющимися индукторами изоферментами CYP3A4 (рифампицин, дексаметазон, препараты из зверобоя продырявленного, противоэпилептические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, к снижению его концентрации в плазме крови. Согласно результатам исследований, концентрация иматиниба снижается на 54-74%.
Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови:
При одновременном применении препарата иматиниба с препаратами ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450, например, ингибиторы протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличения его концентрации в плазме крови (Сmах увеличивается на 26%, AUC - на 40%).
Необходимо соблюдать осторожность при необходимости совместного назначения комбинаций иматиниба с этими препаратами или другими ингибиторами CYP3A4.
Препараты, концентрация которых может изменяться при назначении иматиниба:
Иматиниб способен ингибировать некоторые изоферменты цитохрома Р450. При совместном назначении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmах и AUC симвастатина увеличивается в 2 и 3,5 раза соответственно, что обусловлено ингибированием CYP3A4 иматинибом.
Иматиниб способен увеличивать концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы "медленных" кальциевых каналов (амлодипин, нифедипин и т.д.), большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов).
Рекомендуется соблюдать особую осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, которые являются субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий терапевтический диапазон (например, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин, циклоспорин и пимозид.) Иматиниб также ингибирует in vitro изоферменты CYP2C9 CYP2C19.
При совместном применении препарата Иматиниб-Альвоген с варфарином наблюдалось увеличение протромбинового времени (ПВ). При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг ПВ в начале и в конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть возможность использования низкомолекулярных гепаринов.
При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной гепатотоксичности, проявляющейся повышением активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови и гипербилирубинемией.
Следует контролировать функцию печени при комбинации иматиниба и гепатотоксичных режимов химиотерапии.
In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом (субстратом изофермента CYP2D6), отмечается повышение Сmах и AUC приблизительно на 21%, однако, учитывая несущественное усиление эффектов субстратов изофермента CYP2D6 при их совместном применении с иматинибом, изменения режима дозирования подобных препаратов не требуется.
In vitro иматиниб ингибирует О-глюкоронидацию ацетаминофена/парацетамола (константа ингибирования- Ki 58,5 мкМ). Однако, применение препарата Иматиниб-Альвоген (в дозе 400 мг в сутки в течение 8 дней) с ацетаминофеном/парацетамолом (однократный прием 1000 мг на восьмой день) у пациентов с ХМЛ не приводило к изменению фармакокинетики ацетаминофена/парацетамола. Фармакокинетика иматиниба не изменялась при однократном приеме ацетаминофена/парацетамола. Сведения о фармакокинетике или безопасности одновременного применения иматиниба в дозах >400 мг/ день с ацетаминофеном/ парацетамолом или длительного одновременного применения ацетаминофена/ парацетамола и иматиниба отсутствуют.
У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при совместном применении с иматинибом.
Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ.
Необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании препарата Иматиниб-Альвоген и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др.
Имеются сообщения о развитии поражения печени при совместном применении иматиниба и аспарагиназы.
Особые указания:
Опыт применения препарата Иматиниб-Альвоген у детей с ОЛЛ младше 1 года ограничен, опыт применения иматиниба у детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет.
Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.
При применении препарата Иматиниб-Альвоген рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.
При применении иматиниба в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, поэтому рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию и/или назначить диуретики.
Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом.
При применении иматиниба отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью. При применении иматиниба у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность "печеночных" ферментов. Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.
У пациентов с синдромом гиперэозинофилии (СГЭ) и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии препаратом Иматиниб-Альвоген отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти нежелательные явления купируются после добавления к терапии системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены иматиниба.
У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в плазме крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.
У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались кровотечения различной локализации. Кроме того, в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями.
Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии препаратом Иматиниб-Альвоген. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом.
Во время терапии иматинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции. Выраженное повышение активности "печеночных" трансаминаз или концентрации билирубина отмечалось менее, чем у 3% пациентов с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели). Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Некоторые побочные эффекты, такие как головокружение и нечеткость зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг и 400 мг.
Упаковка:
По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в блистер из Ал/ПВХ/ПЭ/ПВДХ.
По 3 или 12 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
Условия хранения:
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Ремедика Лтд, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Building 1-main, building 2-penicillins, building 4-cephalosporings, building 5 - Anti-cancer/Hormones, Building 10-Anti-cancer, limassol 3056, Cyprus, Кипр
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Алвоген Фарма Трейдинг Юроп ЕООД
