Глемихиб - инструкция по применению

Синонимы, аналоги Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004236

Торговое наименование препарата

Глемихиб®

Международное непатентованное наименование

Иматиниб

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 100 мг содержит:

Действующее вещество: иматиниба мезилат, 119,5 мг, эквивалентный иматинибу 100 мг;

Вспомогательные вещества (ядро): магния стеарат 0,5 мг;

Пленочная оболочка таблетки:

Опадрай 03F565018 коричневый 2,25 мг.

Состав Опадрая 03F565018 коричневого:

гипромеллоза (Е464) 62,5 %, тальк (Е553Ь) 6 %, макрогол 6000 6,5 %, краситель железа оксид (желтый) (Е172) 24 %, краситель железа оксид (красный) (Е172) 1 %.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 400 мг содержит:

Действующее вещество: иматиниба мезилат, 478 мг, эквивалентный иматинибу 400 мг;

Вспомогательные вещества (ядро): магния стеарат 2 мг;

Пленочная оболочка таблетки:

Опадрай 03F565018 коричневый 9 мг.

Состав Опадрая 03F565018 коричневого:

гипромеллоза 62,5 %, тальк 6 %, макрогол 6000 6,5 %, краситель железа оксид (желтый) (Е172) 24 %, краситель железа оксид (красный) (Е172) 1 %.

Описание

Для таблеток 100 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, с риской и гравировками "I" и "1" по разные стороны от риски на одной стороне таблетки и гладкие на другой. На поперечном разрезе видны два слоя: оболочка от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета и ядро почти белого цвета.

Для таблеток 400 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, с риской и гравировками "I" и "2" по разные стороны от риски на одной стороне таблетки и гладкие на другой. На поперечном разрезе видны два слоя: оболочка от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета и ядро почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - ингибитор протеин-тирозинкиназы

Код АТХ

L01XE01

Фармакодинамика:

Иматиниб интенсивно подавляет активность Всr-Abl тирозинкиназы (ТК), образующуюся при слиянии участка гена Вcr и протоонкогена Abl (Abelson). Иматиниб также является антагонистом к нескольким рецепторам ТК: c-Kit - рецептора фактора стволовых клеток (ФСК), рецепторов с дискоидиновым доменом (DDR1 и DDR2), рецептора колониестимулирующих факторов (CSF-1R) и рецепторов фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-альфа и PDGFR-бета).

Иматиниб селективно ингибирует пролиферацию и стимулирует апоптоз в Всr-Abl- положительных линиях клеток, а также в новых лейкемических клетках при хроническом миелолейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ). Иматиниб ингибирует пролиферацию и стимулирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках в клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы. При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости больных (48,8 мес) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес).

Адъювантная терапия иматинибом при гастроинтестинальных стромальных опухолях снижает риск развития рецидива, приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без рецидивов.

Фармакокинетика:

Фармакокинетика иматиниба является линейной.

Фармакокинетика оценивалась в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили плазмы анализировались на первый день, и либо на седьмой день, либо на 28-й день, когда концентрация препарата в плазме крови достигала равновесного состояния.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 98%. После перорального приема дозы наблюдался сильный разброс среди пациентов по показателю площади под кривой "концентрация-время" (AUC) иматиниба. На фоне приема пищи с высоким содержанием жира скорость всасывания иматиниба снижалась минимально (снижение С_mах на 11% и увеличение Т_mах на 1,5 часа), с небольшим снижением AUC (7,4%) по сравнению с приемом натощак. Влияние предшествующей хирургической операции на желудочно-кишечном тракте на всасывание не исследовалось.

Распределение

По данным экспериментов invitro при клинически значимых концентрациях иматиниба связывание с белками плазмы крови составляло приблизительно 95%.

Биотрансформация. Основным метаболитом иматиниба в человеческом организме является производное N-деметилированного пиперазина, в экспериментах invitroобладающее активностью, аналогичной активности исходного вещества. Было обнаружено, что AUC этого метаболита в плазме крови составляет только 16% от AUC иматиниба. Связывание N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови аналогично связыванию исходного соединения.

Выведение

После перорального приема иматиниба примерно 81% дозы было обнаружено в течение 7 дней в фекалиях (68% дозы) и моче (13% дозы). На неизмененный иматиниб приходилось 25% дозы (5% в моче и 20% в фекалиях), остальная часть приходилась на метаболиты. Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.

Особенности фармакокинетики у разных популяций

На основании анализа фармакокинетики у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) было обнаружена небольшая зависимость объема распределения от возраста (12% рост у пациентов старше 65 лет). Это изменение не было признано клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба таково, что для пациентов с массой тела, равной 50 кг, ожидаемый средний клиренс составляет 8,5 л/час, при этом для пациентов с массой тела, равной 100 кг, клиренс растет до 11,8 л/час. Эти изменения признаны недостаточными для корректировки дозы в зависимости от массы тела. Влияния пола пациента на кинетику иматиниба не выявлено.

Фармакокинетика у детей

По результатам исследований фазы I и фазы II у детей, как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после перорального приема. Дозы величиной 260 и 340 мг/м' в день, получаемые детьми, давали тот же уровень содержания, что и дозы величиной 400 мг и 600 мг соответственно у взрослых пациентов. После повторного введения иматиниба 1 раз в сутки в дозе 340 мг/м² сравнение AUC(o-24) на первый и восьмой день при дозе 340 мг/м² в день выявлено возрастание этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.

Нарушение функции органов

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени фармакокинетические показатели иматиниба не отличались от показателей пациентов с нормальной функцией печени.

При применении иматиниба с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5-2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Показания:

- Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;

- Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

- Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

- Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

- Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

- Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом:

- Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1- PDGRF альфа-тирозинкиназой;

- Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли, позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов:

- Адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов:

- Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата;

- Беременность и период грудного вскармливания;

- Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены): до 1-го года у пациентов с Ph+острым лимфобластным лейкозом; до 2-х лет у пациентов с Ph+хроническим миелоидным лейкозом; до 18 лет по остальным показаниям.

С осторожностью:

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Следует с осторожностью назначать препарат Глемихиб пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести; пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Беременность и лактация:

Беременность

Данные по применению иматиниба у беременных женщин ограничены. Однако, результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродукционной токсичности, при этом потенциальный риск для плода неизвестен. Применение иматиниба при беременности противопоказано.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использование эффективной контрацепции на протяжении курса терапии.

Кормление грудью

Информация по выделению иматиниба с грудным молоком ограничена. Результаты исследования с участием двух кормящих грудью женщин показали, что как иматиниб, так и его активный метаболит, проникают в грудное молоко. Было определено соотношение содержания в молоке и плазме крови одной пациентки, составившее 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что позволило предположить, что концентрация метаболита в молоке больше. Принимая во внимание суммарную концентрацию иматиниба и метаболита в молоке и суточное потребление молока новорожденными общее ожидаемое содержание иматиниба у новорожденных должно быть низким (~10% от терапевтической дозы). Однако, поскольку воздействие иматиниба в малых дозах на организм новорожденного неизвестно, применение иматиниба при лактации противопоказано.

Репродуктивная функция

Согласно результатам доклинических исследований, нарушений репродуктивной функции у самцов и самок крыс не обнаружено. Исследования с участием пациентов, принимающих иматиниб, по его воздействию на репродуктивную функцию и гаметогенез не проводились.

Способ применения и дозы:

Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.

Дозы 400 и 600 мг в сутки принимают в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, испытывающим затруднения при проглатывании капсулы целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза иматиниба зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после трех месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м² в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

При Ph+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза иматиниба составляет 600 мг в сутки. Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м². Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза иматиниба составляет 400 мг в сутки.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза иматиниба составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов и недостаточности ответа возможно увеличение суточной дозы иматиниба с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию иматинибом следует прекратить.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут.

Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза иматиниба составляет 800 мг в сутки.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза иматиниба составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов FIP1L1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с нарушениями функции печени иматиниб следует назначать в минимальной суточной дозе 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение иматинибом следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.

При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата.

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и повышении активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5*ВГН и активности печеночных трансаминаз до значения менее 2,5*ВГН.

Терапию иматинибом возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг/сут или с 600 мг до 400 мг/сут. или с 800 мг до 600 мг/сут; у детей - с 340 до 260 мг/м²/сут.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения).

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFRα-тирозинкиназой (начальная доза иматиниба 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000 х10⁹/л и/или числа тромбоцитов <50 000 х10⁹/л рекомендуется:

- отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500 х10⁹/л и тромбоцитов ≥75 000 х10⁹/л;

- возобновить лечение иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и РЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000 х10⁹/л и/или числа тромбоцитов <50000 х10⁹/л рекомендуется:

- отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500 х10⁹/л и тромбоцитов ≥75000 х10⁹/л;

- возобновить лечение иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1000 х10⁹/л и/или числа тромбоцитов <50000 х10⁹/л следует снова отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500 х10⁹/л и тромбоцитов ≥75000 х10⁹/л, а затем возобновить лечение иматинибом в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 200 мг/м²).

В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 600 мг, для детей - 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <500 х10⁹/л и/или числа тромбоцитов <10000 х10⁹/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

- проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

- если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу иматиниба до 400 мг (у детей - 260 мг/м²);

- если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м²);

- если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1000х10⁹/л и тромбоцитов ≥20000 х10⁹/л; затем возобновить лечение иматинибом в дозе 300 мг (у детей - 200 мг/м²).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза иматиниба 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000 х10⁹/л и/или числа тромбоцитов <50000 х10⁹/л рекомендуется:

- отменить иматиниб до тех пор. пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500 х10⁹/л и тромбоцитов ≥75000 х10⁹/л;

- возобновить лечение иматинибом в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1000 х10⁹/л и/или числа тромбоцитов <50000 х10⁹/л следует снова отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500 х10⁹/л и тромбоцитов ≥75000 х10⁹/л, а затем возобновить лечение иматинибом в уменьшенной дозе 400 мг.

Побочные эффекты:

Нежелательные реакции перечислены в таблице ниже и систематизированы по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1,000 и <1/100), редко (≥1/10,000 и <1/1,000), очень редко (<1/10,000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония¹, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис: редко - микоз.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия: редко - гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто - бессонница: нечасто - депрессия, тревога, снижение либидо; редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль²; часто - головокружение, парестезия, нарушение вкуса, гипестезия: нечасто - мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт; редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальное кровоизлияние, конъюнктивит, синдром "сухого глаза", нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, хроническая³ сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны сосудов: часто - "приливы"⁴, кровоизлияние⁴; нечасто - артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот⁵, боль в глотке или гортани, фарингит; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе⁶, часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастро­эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение⁷, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия. панкреатит; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" ферментов: нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность⁹, некроз печени⁹.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, кожный зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация / гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь: редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы и судороги, костно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях⁸; часто - припухание суставов; нечасто - скованность мышц и суставов, редко - мышечная слабость, артрит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела; нечасто - боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.

¹ Пневмония наиболее часто наблюдалась у пациентов с измененным ХМЛ и у пациентов с ГИСО.

² Головная боль наиболее часто встречалась у пациентов с ГИСО.

³ В пересчете на пациенто-годы нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с измененным ХМЛ. чем у пациентов с хроническим ХМЛ.

⁴ Гиперемия наиболее часто наблюдалась у пациентов с ГИСО. а кровоизлияния (гематомы, кровотечения) - у пациентов с ГИСО и с измененным ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

⁵ Плевральный выпот чаше наблюдался у пациентов с ГИСО и у пациентов с измененным ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем у пациентов с хроническим ХМЛ.

^6,7 Боли в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто наблюдались у пациентов с ГИСО.

⁸ Сообщалось об отдельных смертельных случаях вследствие печеночной недостаточности и некроза печени.

⁹ Скелетно-мышечные боли и связанные с ними явления чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ. чем у пациентов с ГИСО.

При применении иматиниба в пострегистрационном периоде были получены сообщения о нежелательных реакциях, взаимосвязь которых не установлена с применением иматиниба (размер популяции пациентов неизвестен).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - реактивация вируса гепатита В.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - отек мозга.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - кровоизлияние в стекловидное тело.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбозы/эмболии; частота неизвестна - перикардит, тампонада сердца.

Аллергические реакции: частота неизвестна - анафилактический шок, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - острая дыхательная недостаточность¹, интерстициальная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна - кишечная непроходимость, гастроинтестинальная перфорация², дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE- синдром).

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - ладонно-подошвенная дизестезия, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна -некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия, замедление роста у детей.

Со стороны половых органов: кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

¹ - имеются единичные сообщения о развитии выраженной дыхательной острой недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими сопутствующими заболеваниями.

² - имеются сообщения о случаях развития гастроинтестинальных перфораций с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных реакций

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у больных ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из распадающейся опухоли). Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у больных, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой - отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У больных с поздними стадиями ХМЛ частота сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (> 65 лет).

Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции

У ряда пациентов, получавших иматиниб. отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых больных возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия. Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных поражений на предплечье, туловище или лице. Хотя в большинстве случаев сыпь легкая и проходит без лечения, в более тяжелых случаях может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать глюкокортикостероидные препараты для системного применения.

Гепатотоксичность

Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое воздействие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.

Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.

Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника.

У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со стромальными злокачественными опухолями, у которых причиной могут служить метастазы или спайки, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения препарата в качестве средства адъювантной терапии).

Тяжелые нежелательные явления со стороны дыхательной системы

Тяжелые (иногда приводящие к летальному исходу) нежелательные явления отмечались на фоне приема иматиниба: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно­сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть нежелательного явления.

Передозировка:

Опыт применения иматиниба в дозах, превышающих терапевтические, ограничен.

Передозировка у взрослых. При дозе 1200-1600 мг (длительность приема от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, уменьшение аппетита.

При дозе 1800-3200 мг (длительность приема до шести дней): слабость, миалгия, увеличение активности креатинфосфаткиназы, увеличение билирубина, гастроинтестинальная боль.

При дозе 6400 мг (однократный прием): единственный случай. У пациента отмечена тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, отек лица, уменьшение количества нейтрофилов крови, увеличение активности трансаминаз.

Доза 8-10 г (однократный прием): наблюдалась рвота и гастроинтестинальная боль.

Передозировка у детей. Известно о двух случаях передозировки у детей 3 лет. Дозы составили 400 мг и 980 мг. Отмечались рвота, диарея, анорексия, уменьшение содержания лейкоцитов.

В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

Взаимодействие:

Активные вещества, увеличивающие концентрацию иматиниба в плазме крови:

Препараты, ингибирующие активность CYP3A4, изофермента цитохрома Р450 (например, ингибиторы протеазы [индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир], кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы), могут замедлять метаболизм и повышать концентрацию иматиниба. У здоровых субъектов наблюдалось значительное повышение уровня иматиниба (средние значения С_mах и AUC иматиниба повысились на 26% и 40% соответственно) после совместного приема с однократной дозой кетоконазола (ингибитора CYP3A4). При приеме иматиниба совместно с препаратами семейства ингибиторов CYP3A4 следует соблюдать осторожность.

Активные вещества, уменьшающие концентрацию иматиниба в плазме крови:

Вещества, являющиеся стимуляторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон. фенитоин. карбамазепин. рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин. примидон или Hypericumperforatum, также известный, как зверобой обыкновенный) могут значительно снижать воздействие иматиниба, тем самым увеличивая риск неблагоприятного исхода лечения. Предварительный прием многократной дозы рифампицина, составлявшей 600 мг и последующий прием иматиниба в однократной дозе, составляющей 400 мг, приводили к снижению С_mах и AUC(_0-∞) минимум на 54% и 74% от соответствующих значений, достигаемых без приема рифампицина. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов со злокачественными глиомами, принимавшими иматиниб одновременно с ферментостимулирующими противоэпилептическими препаратами, такими, как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73% по сравнению с результатами у пациентов, не принимавших ферментостимулирующих противоэпилептических препаратов. Следует избегать совместного приема рифампицина или других сильных стимуляторов CYP3A4 и иматиниба.

Активные вещества, концентрация которых в плазме крови может меняться под воздействием иматиниба:

Иматиниб увеличивает средние значения С_mах и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при совместном приеме иматиниба с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может повышать концентрацию других препаратов, метаболизируемых CYP3A4, в плазме крови (например, триазоло- бензодиазепринов, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, отдельных ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, т.е. статинов и т.д.).

Поскольку варфарин метаболизируется CYP2C9, пациентам, которым необходимы антикоагуляционные препараты, следует принимать стандартный гепарин или гепарин с низкой молекулярной массой.

По результатам экспериментов invitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, аналогичных концентрациям, воздействующим на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг дважды в день оказывал ингибирующее воздействие на CYP2D6-зависимый метаболизм метопролола. при этом С_mах и AUC метопролола увеличивались примерно на 23%. В корректировке дозы, очевидно, нет необходимости в том случае, когда иматиниб принимается одновременно с субстратами CYP2D6, однако рекомендуется соблюдать осторожность при приеме CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном, таких как метопролол. Для пациентов, принимающих метопролол, рекомендуется организация клинического наблюдения. Согласно результатам экспериментов invitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола, при этом величина Ki составляет 58,5 мкмоль/л. Подобное ингибирование не наблюдалось при экспериментах invivo после введения иматиниба в дозе 400 мг и парацетамола в дозе 1000 мг. Воздействие более высоких доз иматиниба и парацетамола не изучалось. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении высоких доз иматиниба и парацетамола.

У пациентов с удаленной щитовидной железой, получающих заместительную гормональную терапию (левотироксин), на фоне совместного приема с иматинибом уровень левотироксина в плазме крови может быть снижен, в связи с чем рекомендуется соблюдать осторожность. Однако механизм наблюдаемого взаимодействия в настоящее время не известен.

При совместном применении иматиниба и химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ отмечается увеличение частоты нежелательных явлений, связанных с применением иматиниба, в том числе таких как гепатотоксичность. миелосупрессия. Имеются сообщения о развитии поражения печени при совместном применении иматиниба и аспарагиназы. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов.

Особые указания:

Лечение препаратом Глемихиб следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать его попадания на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше 1 года ограничен, опыт применения иматиниба у детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.

При применении препарата Глемихиб рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль биохимических показателей, связанных с функцией печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.

В связи с тем, что при применении препарата Глемихиб в 1-2% случаев наблюдается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Глемихиб и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В отдельных случаях задержка жидкости может прогрессировать и приводить к летальному исходу. Сообщалось о смерти пациента, принимающего иматиниб, у которого на фоне бластного криза развился плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность.

При применении препарата у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность "печеночных" ферментов. Имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия. У данной категории пациентов необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока / левожелудочковой недостаточности, связанные с дегрануляцией эозинофилов. При этих нежелательных явлениях необходимо применение глюкокортикостероидов и средств поддержки кровообращения, а также прекращение применения (временная отмена) препарата Глемихиб.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем содержания эозинофилов следует выполнять ЭКГ и определять сывороточную концентрацию тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с препаратом Глемихиб.

По данным клинических исследований, у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) кровотечения различных локализаций отмечались в 12,9% случаев; желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 8 пациентов (5,4%), кровотечения из опухолевых очагов у 4 пациентов (2,7%). Необходим контроль состояния ЖКТ у пациентов с ГИСО на протяжении всего курса лечения препаратом Глемихиб.

Во время терапии препаратом Глемихиб и как минимум в течение 3 месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции.

Выраженное повышение активности "печеночных" трансаминаз или билирубина отмечалось у менее чем 3% пациентов с ХМЛ и обычно регрессировало после снижения дозы препарата или временного прерывания лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели).

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата Глемихиб следует при необходимости корректировать дегидратацию и повышение уровня мочевой кислоты.

У пациентов носителей вируса гепатита В на фоне применения ингибиторов Bcr-Abl- тирозинкиназы отмечалась реактивация гепатита В. Сообщалось о нескольких случаях острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, потребовавших пересадки печени или закончившихся летальным исходом. Перед применением иматиниба должен выполняться анализ на носительство вируса гепатита В. Пациенты с носительством вируса гепатитом В перед началом лечения, а также пациенты, у которых вирус гепатита В выявлен в процессе лечения, должны консультироваться специалистами по заболеваниям печени. В таких случаях рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами на предмет возможных симптомов реактивации гепатита В во время терапии и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Пациенты должны быть проинформированы о возможном возникновении таких нежелательных явлений, как головокружение, нечеткое зрение или сонливость на фоне приема иматиниба. Поэтому во время управления транспортным средством и при работе с механизмами следует соблюдать осторожность.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг, 400 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в блистер из ориентированного полиамида, алюминиевой фольги и ПВХ пленки или в блистер из ориентированного полиамида, алюминиевой фольги и полиэтилена, с влагопоглотителем, с ПЭВП покрытием; по 12 блистеров с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 100 таблеток во флакон из ПЭВП с пакетиком активированного силикагеля массой 1 г, с крышкой с вкладышем для индукционной запайки и с функцией защиты от детей; 1 флакон с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд, Village Batamandi, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh – 173 025, India, Индия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд

Комментарии