Фторурацил-Тева - инструкция по применению

Синонимы, аналоги Статьи

Регистрационный номер

П N011626/01

Торговое наименование препарата

Фторурацил-Тева

Международное непатентованное наименование

Фторурацил

Лекарственная форма

раствор для внутрисосудистого и внутриполостного введения

Состав

В 1 мл раствора содержится:

активное вещество: фторурацил 50 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид - около 14,3 мг, кислота хлористоводородная разбавленная 1:20 - для доведения pH, вода для инъекций - 1 мл.

Описание

Прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета, не содержащий видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - антиметаболит

Код АТХ

L01BC02

Фармакодинамика:

Фторурацил - противоопухолевое (цитостатическое средство), антиметаболит урацила.

Является пролекарством, механизм действия которого связан с превращением в клетках в активные метаболиты: фторуридинмонофосфат, являющийся конкурентным ингибитором фермента тимидилатсинтетазы, необходимой для синтеза тимидинфосфата и нуклеиновых кислот, фторуридинфосфата, встраивающегося в РНК блокируя ее функцию и фтордезоксиуридинтрифосфата, который встраивается в ДНК и вызывает разрывы ее цепей. За счет указанных эффектов Фторурацил нарушает синтез ДНК и вызывает образование структурно несовершенной РНК, угнетая деление раковых клеток. Активные метаболиты локализуются внутри клетки.

Фармакокинетика:

После внутривенного или внутриартериального введения препарат биотрансформируется и распределяется в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и опухолевых тканях.

Объем распределения составляет 0,12 л/кг массы тела, связь с белками плазмы крови составляет около 10%. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, попадая в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга.

Метаболизируется в основном в печени.

Период полувыведения фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8-22 минуты. Около 7-20% препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 6 часов (90% из этого количества выводится в течение 1-го часа) и 60-80% - через дыхательные пути в форме СО₂, незначительное количество выделяется с желчью. Почечный клиренс фторурацила составляет 170-180 мл/мин.

Показания:

- Рак толстой и прямой кишки;

- рак молочной железы; рак пищевода;

- рак желудка;

- рак поджелудочной железы;

- первичный рак печени;

- рак яичников;

- рак шейки матки;

- рак мочевого пузыря;

- злокачественные опухоли головы и шеи;

- рак предстательной железы;

- рак надпочечников;

- рак вульвы;

- рак полового члена;

- карциноид.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к фторурацилу и/или другому компоненту препарата;

- беременность и период кормления грудью;

- комбинация с ингибиторами дигидропиримидин дегидрогеназы (ДПД) (бривудин, соривудин);

- недостаточность дигидропиримидин дегидрогеназы;

- выраженная лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения, активное кровотечение;

- стоматит, изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), псевдомембранозный энтероколит;

- острая тяжелая инфекция (в том числе Herpes Zoster, ветряная оспа);

- тяжелая почечная недостаточность;

- тяжелая печеночная недостаточность; - ослабленные пациенты;

- послеоперационный период менее 30 дней после обширного хирургического вмешательства;

- детский возраст (эффективность и безопасность не доказаны).

С осторожностью:

Почечная и/или печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай), инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводившаяся интенсивная лучевая терапия или химиотерапия.

Беременность и лактация:

При беременности применение фторурацила противопоказано.

При необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы:

Фторурацил входит в состав схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат вводят внутривенно струйно или путем медленной инфузии, внутриартериально, внутриполостно.

Рекомендуются следующие дозы и режимы:

- 500 мг/м² или 12-13,5 мг/кг ежедневно в течение 3-5 дней, интервал между курсами - 4 недели;

- 600 мг/м² или 15 мг/кг (высшая разовая доза 1 г) 1 раз в неделю, 6-10 доз;

- 600 мг/м² в 1 и 8 дни внутривенно в комбинациях с другими цитостатиками;

- 1 г/м²/сутки внутривенно капельно в виде постоянной инфузии в течение 96-120 часов.

При применении в сочетании с кальция фолинатом дозу фторурацила обычно уменьшают на 25-30%.

Побочные эффекты:

Частота развития побочных эффектов, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0,1% и < 1%), редко (≥ 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%)

Аллергические реакции:нечасто - кожная сыпь, дерматит, крапивница, бронхоспазм; редко - анафилактический шок.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, миелосупрессия, в основном дозолимитирующая; редко - тромбоцитопения, анемия. Наиболее значительное падение количества лейкоцитов обычно наблюдается с 9 по 14 день (вплоть до 25 дня), тромбоцитов - с 7 по 17 день лечения; очень редко - панцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: часто - иммуносупрессия с увеличением частоты возникновения инфекционных заболеваний, редко - генерализованные аллергические реакции.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - анорексия, тошнота, рвота, воспаление и/или изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (в т.ч. стоматит, фарингит, эзофагит, проктит); часто - диарея, изжога, изменение вкуса; нечасто - обезвоживание, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, нарушение функции печени, холецистит, мукозит; очень редко - повреждение клеток печени, летальный некроз печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ишемические изменения на ЭКГ, дилатационная кардиомиопатия; редко - боли в области сердца, аритмии, снижение артериального давления, миокардит; очень редко - инфаркт миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, кардиогенный шок, нарушение периферического целебрального кровобращения, синдром Рейно, остановка сердца, внезапная смерть.

Со стороны нервной системы: часто - транзиторный обратимый церебральный синдром (атаксия, спутанность сознания, экстрапирамидные двигательные и кортикальные расстройства), сонливость, нарушение чувствительности, эйфория, нистагм, ретробульбарный неврит, головная боль, дезориентация, астения; нечасто - вертиго; очень редко - лейкоэнцефалопатия с такими симптомами как атаксия, нарушения речи, нарушение ориентации, миастения, афазия, судороги, кома (после применения фторурацила в высоких дозах или у пациентов с недостаточностью дигидропиримидин дегидрогеназы), инфаркт головного мозга (при комбинированной терапии с митомицином или циспластином).

Эндокринные нарушения: частота неизвестна - повышение в крови концентрации общего тироксина (Т4) и общего трийодтиронина (Т3), без повышения содержания свободного тиреотропного гормона (ТТГ) и без клинических признаков гипертиреоза.

Со стороны органов чувств:редко - блефарит, конъюнктивит, раздражение слизистой оболочки глаз, избыточное слезотечение вследствие стеноза слезных протоков, светобоязнь, катаракта, корковая слепота (при высоких дозах), диплопия, нарушение зрения, катаракта, неврит зрительного нерва, ограничение подвижности глаз, выворот века.

Со стороны репродуктивной системы:нечасто - обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто - алопеция (обратимая); нечасто - гиперпигментация кожи, депигментация в виде полос вблизи вен, сухость и трещины кожи, эритема и зуд кожных покровов, телеангиэктазии, фотосенсибилизация; редко - изменения ногтей (онихолизис, боль и утолщение ногтевого ложа, паронихия), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, гиперемии, припухлости и шелушения), схождение ногтевых пластинок (редко).

Прочие: нечасто - слабость, тромбофлебит в месте введения, тромбоэмболия; редко - лихорадка, носовое кровотечение, кашель, одышка, гиперурикемия, развитие вторичных инфекций, сепсис.

Передозировка:

Симптомы: сонливость, тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит и желудочно-кишечное кровотечение, угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз).

Лечение: симптоматическое. Возможно применение трансфузии лейкоцитарного и тромбоцитарного концентратов, необходимо контролировать электролитный баланс. Специфический антидот к фторурацилу неизвестен.

Взаимодействие:

Кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила, выраженная диарея, иногда с летальным исходом может возникнуть, как клиническое проявление данного взаимодействия. Наиболее часто такое осложнение возникало при применении 600 мг/м² фторурацила в комбинации с калия фолинатом.

При комбинированной терапии с другими препаратами, угнетающими функцию костного мозга, требуется коррекция дозы фторурацила.

При применении в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа также может наблюдаться усиление как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила.

При длительном совместном применении с митомицином С наблюдалось появление гемолитико-уремического синдрома.

Одновременное использование антикоагулянтов, производных кумарина, таких, как варфарин, может повышать антикоагулянтный эффект.

Тиазидовые диуретики могут усиливать миелосупрессивные эффекты противоопухолевых препаратов.

Левамизол значительно увеличивает степень гепатотоксичности фторурацила.

При одновременном применении фторурацила и антрациклинов может усиливаться кардиотоксический эффект последних.

При одновременном применении фторурацила с фенитоином повышается токсичность последнего.

Одновременное применение фторурацила с лекарственными препаратами, подавляющими фермент дигидрогеназу, ответственный за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов (оривудин, соривудин) значительно усиливает токсичность фторурацила. Интервал между применением бривудина, соривудина или их аналогов и фторурацила должен составлять не менее 4-х недель.

При одновременном приеме с препаратом соривудин отмечалась выраженная лейкопения, в некоторых случаях приведшая к летальному исходу.

Фторурацил не следует применять после и совместно с терапией аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфонамидами.

Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила.

Метронидазол, циметидин и аллопуринол могут повышать концентрацию фторурацила в плазме, тем самым повышая его токсические эффекты.

У пациентов с раком молочной железы, получавших терапию циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацил увеличивает риск развития тромбоэмболических осложнений.

При применении в комбинации с лучевой терапией фторурацил может потенцировать кожную токсичность последней.

В связи с подавлением естественных защитных механизмов при лечении фторурацилом возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса или снижение выработки антител в ответ на введение вакцины при вакцинации живыми или инактивированными вакцинами, поэтому интервал между окончанием применения препарата и вакцинацией живыми или инактивированными вакцинами составляет от 3 месяцев до 1 года.

При одновременном применении фторурацила, кальция фолината и винорельбина возможно развитие серьезного воспаления слизистых оболочек полости рта и желудочно-кишечного тракта.

При применении фторурацила возможны ложно-положительные результаты при определении билирубина и 5-гидроксииндол уксусной кислоты в моче.

Особые указания:

Фторурацил является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.

Лечение препаратом Фторурацил-Тева должно проводиться под наблюдением врача-онколога, имеющих опыт применения антиметаболитов. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

При появлении стоматита или диареи лечение препаратом необходимо прекратить до исчезновения этих симптомов.

Начальная доза должна быть уменьшена на 1/3 или 1/2 в следующих случаях: снижение массы тела, послеоперационный период не менее 30 дней после обширного хирургического вмешательства, недостаточная функция костного мозга, нарушение функции печени или почек.

Следует соблюдать осторожность при назначении больным, ранее подвергавшимся воздействию высоких доз радиации на область малого таза или получавших алкилирующие препараты.

При применении фторурацила возможно появление признаков кардиотоксичности. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, испытывающих боль в груди во время лечения или пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе.

При совместном применении с пероральными антикоагулянтами необходимо тщательно контролировать свертываемость крови, протромбиновый индекс.

При адекватно подобранной терапии препаратом Фторурацил-Тева обычно развивается лейкопения. Минимальное количество обычно наблюдается в период между 7-14 днями первого курса терапии, но иногда этот минимум может наблюдаться и через 20 дней, который возвращается к норме к 30 дню терапии.

В период лечения необходимо контролировать общее число лейкоцитов, абсолютное число нейтрофилов, тромбоцитов, определять гематокрит, гемоглобин, активность "печеночных" трансаминаз и концентрацию билирубина, осматривать полость рта больного для выявления признаков стоматита.

Вследствие риска повышения токсических эффектов фторурацила при совместном применении с лекарственными препаратами, ингибирующими фермент дигидропиримидин дегидрогеназу (бривудин, соривудин), перед применением препарата необходим перерыв, не менее 4-х недель, для восстановления активности эндогенных и фторированных пиримидинов.

В период применения препарата противопоказано введение живых вакцин; следует также избегать контакта с людьми, недавно вакцинированными против полиомиелита.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

В случае образования осадка под воздействием низких температур раствор перед использованием следует нагреть до 60 °С, энергично встряхивая, и затем охладить до комнатной температуры.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Учитывая возможное развитие побочных реакций, в период лечения фторурацилом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для внутрисосудистого и внутриполостного введения, 50 мг/мл.

Упаковка:

По 250 мг/5 мл, 500 мг/10 мл, 1000 мг/20 мл и 5000 мг/100 мл во флаконах бесцветного гидролитического (класса I) стекла с пробкой из резины хлорбутиловой, алюминиевым колпачком, снабженным защитной крышкой из цветного полипропилена. Флаконы покрыты прозрачной пленкой из ПВХ или ОПС.

1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 15-25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Фармахеми Б.В., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Netherlands, Нидерланды

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Тева Фармацевтические Предприятия Лтд

Комментарии