Форсиглекс - инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое наименование:

Форсиглекс

Группировочное наименование:

метформин + ситаглиптин

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка (500 мг + 50 мг) содержит:

Действующие вещества: метформина гидрохлорид – 500,00 мг; ситаглиптина гидрохлорида моногидрат 56,69 мг (в пересчете на ситаглиптина гидрохлорид 54,48 мг), что эквивалентно ситаглиптину 50,00 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон К-30, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат; пленочная оболочка (Покрытие I): поливиниловый спирт, макрогол 3350, тальк, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид черный (Е172).

Одна таблетка (850 мг + 50 мг) содержит:

Действующие вещества: метформина гидрохлорид – 850,00 мг; ситаглиптина гидрохлорида моногидрат 56,69 мг (в пересчете на ситаглиптина гидрохлорид 54,48 мг), что эквивалентно ситаглиптину 50,00 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон К-30, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат;пленочная оболочка (Покрытие II): поливиниловый спирт, макрогол 3350, тальк, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид черный (Е172).

Одна таблетка (1000 мг + 50 мг) содержит:

Действующие вещества: метформина гидрохлорид – 1000,00 мг; ситаглиптина гидрохлорида моногидрат 56,69 мг (в пересчете на ситаглиптина гидрохлорид 54,48 мг), что эквивалентно ситаглиптину 50,00 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон К-30, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат; пленочная оболочка (Покрытие III): поливиниловый спирт, макрогол 3350, тальк, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (E172), краситель железа оксид черный (Е172).

Описание

Таблетки 500 мг + 50 мг:

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Таблетки 850 мг + 50 мг:

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «850» на одной стороне. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Таблетки 1000 мг + 50 мг:

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, с гравировкой «1000» на одной стороне. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное (бигуанид + дипептидилпептидазы-4-ингибитор).

Код ATX:

A10BD07

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Препарат Форсиглекс представляет собой комбинацию двух гипогликемических препаратов с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: ситаглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина, представителя класса бигуанидов.

Ситаглиптин

Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, высоко селективным ингибитором ДПП-4, предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Фармакологические эффекты класса препаратов-ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая таким образом синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низких концентрациях глюкозы крови, что чревато развитием сульфонил-индуцированной гипогликемии не только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых лиц. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), ингибиторов альфа-гликозидазы и аналогов амилина.

Метформин

Метформин является гипогликемическим препаратом, повышающим толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови. Его фармакологические механизмы действия отличаются от механизмов действия пероральных гипогликемических препаратов других классов.

Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств, см. раздел «С осторожностью») и не вызывает гиперинсулинемии. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение плазменной концентрации инсулина могут снизиться.

Пероральный прием одной дозы ситаглиптина пациентами с сахарным диабетом 2 типа приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 на 24 ч, что сопровождается двух-трехкратным увеличением концентрации циркулирующих активных ГПП-1 и ГИП, увеличением плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижением концентрации глюкагона и плазменной концентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитуды колебаний гликемии после глюкозной или пищевой нагрузки.

Прием ситаглиптина в суточной дозе 100 мг в течение 4-6 месяцев значительно улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, о чем свидетельствовали соответствующие изменения таких маркеров, как НОМА-β (оценка гомеостаза в модели-β), соотношение проинсулин/инсулин, оценка реакции бета-клеток поджелудочной железы по данным панели повторных тестов на толерантность к пище. По данным клинических исследований II и III фазы эффективность гликемического контроля ситаглиптина в режиме 50 мг 2 раза в сутки была сопоставимой с эффективностью режима 100 мг один раз в сутки.

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом с двойной имитацией 4-периодном перекрестном исследовании у здоровых добровольцев изучали влияние ситаглиптина в комбинации с метформином, либо только ситаглиптина, либо только метформина, либо плацебо на изменение плазменных концентраций активного и общего ГПП-1 и глюкозы после приема пищи. Средневзвешенные значения концентрации активного ГПП-1 через 4 ч после приема пищи увеличивались примерно в 2 раза после приема только ситаглиптина или только метформина в сравнении с плацебо. Сочетанный прием ситаглиптина и метформина обеспечивал суммирование эффекта с 4-х кратным увеличением концентрации активного ГПП-1 по сравнению с динамикой в группе плацебо. Прием только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрации только активного ГПП-1 вследствие ингибирования фермента ДПП-4, в то время как прием только метформина сопровождался симметричным увеличением концентрации общего и активного ГПП-1. Полученные данные отражают различные механизмы, лежащие в основе увеличения концентрации активного ГПП-1 после приема этих двух препаратов. Результаты исследования также продемонстрировали, что именно ситаглиптин, а не метформин обеспечивает прирост концентрации активного ГПП-1.

В исследованиях у здоровых добровольцев прием ситаглиптина не сопровождался снижением концентрации глюкозы и не вызывал гипогликемии, что подтверждает глюкозозависимый характер инсулинотропного действия и подавления синтеза глюкагона.

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)

В исследовании по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) пациенты принимали препарат ситаглиптин 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходный показатель расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) был ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²), или плацебо, которые добавлялись к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по определению целевых уровней HbA_1С и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. По завершении среднего периода наблюдения, составляющего 3 года, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием ситаглиптина в дополнение к стандартному лечению не увеличил риск серьезных нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы (соотношение рисков 0,98; 95% доверительный интервал, 0,89-1,08; р<0,001 для доказательства отсутствия превосходства) или риск госпитализации по причине сердечной недостаточности (соотношение рисков 1,00; 95% доверительный интервал 0,83-1,20; р=4),98 для различия частоты рисков), по сравнению со стандартным лечением без дополнительного приема препарата ситаглиптин.

Фармакокинетика

Всасывание

Ситаглиптин

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

Метформин

После приема внутрь метформин абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) достаточно полно. Абсолютная биодоступность метформина у здоровых добровольцев составляет 50-60%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (ТС_max) после перорального приема составляет 2,5 часа. После приема внутрь 20-30% неабсорбированной фракции метформина выводится через кишечник. Процесс всасывания метформина характеризуется насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна. При применении в рекомендуемых дозах равновесная концентрация метформина в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Распределение

Ситаглиптин

Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного в/в введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38%).

Метформин

Метформин быстро распределяется в ткани, связывание метформина с белками плазмы незначительно. Метформин распределяется в эритроцитах. Вероятно, эритроциты представляют собой вторичный компартмент распределения метформина. Среднее значение С_max метформина в цельной крови ниже, чем С_max в плазме и достигается через такое же время. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63-276 л.

Метаболизм

Ситаглиптин

Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками, метаболическая трансформация препарата минимальна.

После приема ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь примерно 16% введенной радиоактивности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Были выявлены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не вносящие какого-либо вклада в плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro изоферменты системы цитохрома CYP3A4 и CYP2C8 определены в качестве основных, участвующих в ограниченном метаболизме ситаглиптина.

Метформин

Метаболиты метформина у человека не идентифицированы.

Выведение

Ситаглиптин

После приема ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь здоровыми добровольцами практически вся введенная радиоактивность была выведена из организма в течение недели, в том числе 13% – через кишечник и 87% – почками. Средний период полувыведения (Т_1/2) ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 ч, почечный клиренс – примерно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-З), участвующего в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клинически значимость участия hOAT-З в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие Р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (в качестве субстрата), однако ингибитор Р-гликопротеина циклоспорин не уменьшает почечный клиренс ситаглиптина.

Метформин

Метформин выводится почками в неизмененном виде. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что указывает на выведение метформина за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема период полувыведения (Т_1/2) составляет 6,5 ч. При нарушении функции почек клиренс метформина снижается пропорционально клиренсу креатинина, увеличивая Т_1/2, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме крови.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

Ситаглиптин

Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа подобна фармакокинетике у здоровых добровольцев.

Метформин

При сохранной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторных приемов метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и здоровых добровольцев одинаковы, кумуляции препарата при приеме терапевтических доз не происходит.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат Форсиглекс не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»),

Ситаглиптин

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести отмечали примерно 2-кратное увеличение плазменной AUC ситаглиптина, а у пациентов с тяжелой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у добровольцев с нормальной функцией почек.

Метформин

У пациентов со сниженной почечной функцией (по клиренсу креатинина) период полувыведения препарата удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени

Ситаглиптин

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и С_max ситаглиптина после однократного приема 100 мг увеличиваются примерно на 21% и 13%, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Подобная разница не является клинически значимой.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако, исходя из преимущественно почечного пути выведения препарата, значимые изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не прогнозируются.

Метформин

Исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Пол

Ситаглиптин

По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы половая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Метформин

Фармакокинетические параметры метформина не отличались существенно у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа исходя из половой принадлежности. По данным контролируемых клинических исследований гипогликемические эффекты метформина у мужчин и женщин были аналогичными.

Пожилые пациенты

Ситаглиптин

По данным популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований I и II фазы возраст пациентов не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Концентрация ситаглиптина у пожилых пациентов (65-80 лет) была примерно на 19% выше, чем у молодых.

Метформин

Ограниченные данные из контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых добровольцев позволяют заключить, что общий плазменный клиренс препарата у них снижается, период полувыведения удлиняется, а значение С_max увеличивается по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Эти данные означают, что возрастные изменения фармакокинетики препарата обусловлены снижением выделительной функции почек.

Лечение препаратом Форсиглекс не показано пожилым пациентам в возрасте >80 лет, за исключением пациентов, у которых клиренс креатинина свидетельствует о том, что функция почек не снижена (см. раздел «Особые указания»).

Дети и подростки до 18 лет

Исследований фармакокинетики фиксированной комбинации метформин+ситаглиптин у детей и подростков в возрасте до 18 лет не проводилось.

Расовая принадлежность

Ситаглиптин

По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы расовая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина, в том числе у представителей европеоидной и монголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и других этнических и расовых групп.

Метформин

Исследований по потенциальному влиянию расовой принадлежности на фармакокинетические параметры метформина не проводили. По данным контролируемых исследовании метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа гипогликемическое действие препарата было сравнимым у представителей европеоидной, негроидной рас и представителей латиноамериканских стран.

Индекс массы тела (ИМТ)

Ситаглиптин

По данным сложного и популяционного анализов фармакокинетических параметров из клинических исследований I и II фазы ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше.

Монотерапия

Препарат Форсиглекс показан в качестве стартовой терапии у пациентов с СД2 для улучшения гликемического контроля при неэффективности диетотерапии и соблюдения режима физических нагрузок.

Препарат Форсиглекс показан в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения гликемического контроля у пациентов с СД2, не достигших адекватного контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, либо у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию этими двумя препаратами.

Комбинированная терапия

Для улучшения гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим нагрузкам:

• в комбинации с производным сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины) у пациентов, ранее получавших терапию производным сульфонилмочевины и метформином без достижения адекватного гликемического контроля;
• в комбинации с тиазолидиндионами (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + тиазолидиндион (агонист PPARy-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом)) у пациентов, ранее получавших терапию тиазолидиндионами и метформином без достижения адекватного гликемического контроля;
• в комбинации с инсулином (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + инсулин) у пациентов, ранее получавших терапию стабильными дозами инсулина и метформина без достижения адекватного гликемического контроля.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к ситаглиптину, метформину и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Нарушение функции почек с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м² (см. раздел «Особые указания»),
• Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек:
  - дегидратация (повторная рвота, диарея) лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания,
  - состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания).
• Диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома, кома.
• Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда).
• Обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел «Особые указания»),
• Печеночная недостаточность, нарушение функции печени.
• Хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Лактоацидоз (в т. ч. в анамнезе).
• Прием препарата в течение 48 ч до и не менее 48 ч после внутрисосудистого введения йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут).
• Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата у детей и подростков до 18 лет).

С осторожностью

• у пациентов с нарушением функции почек с рСКФ 45-59 мл/мин/1,73 м²;
• у пожилых пациентов (см. раздел «Особые указания»);
• у пациентов с наличием панкреатита в анамнезе (см. раздел «Особые указания»);
• при одновременном применении с дигоксином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Клинических данных о применении комбинации метформина и ситаглиптина в период беременности нет. Исследования на животных при применении ситаглиптина в высоких дозах показали его эмбрио- и фетотоксическое действие. Применение препарата Форсиглекс в период беременности противопоказано. В случае планирования или наступления беременности прием препарата следует прекратить, пациентка должна быть переведена на инсулинотерапию.

Данные о проникновении в молоко лактирующих животных комбинации метформина и ситаглиптина отсутствуют. Исследования на животных при введении монопрепаратов показали, что метформин и ситаглиптин (в значительном количестве) проникают в молоко лактирующих крыс. Нет данных о проникновении ситаглиптина в грудное молоко человека, метформин проникает в небольших количествах. В связи с невозможностью исключения риска возникновения HP у ребенка, применение препарата Форсиглекс в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозы

Принимают внутрь.

Общая информация

Режим дозирования препарата Форсиглекс должен подбираться индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу ситаглиптина 100 мг и метформина 2000 мг.

Препарат Форсиглекс следует принимать 2 р/сут во время еды, целиком, не разжевывая, с постепенным увеличением дозы метформина при необходимости с целью минимизации возможных ИР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), характерных для метформина.

Стартовая терапия

Пациентам с СД2 с неадекватным гликемическим контролем на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок рекомендуемая начальная доза препарата Форсиглекс составляет 500 мг метформина + 50 мг ситаглиптина 2 р/сут. Пациентам, не достигшим адекватного гликемического контроля при приеме указанной дозы, показана постепенная титрация препарата с целью минимизации HP со стороны ЖКТ, ассоциированных с метформином, до дозы 1000 мг метформина + 50 мг ситаглиптина 2 р/сут.

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии максимально переносимой дозой метформина

Рекомендуемая начальная доза препарата Форсиглекс для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии метформином должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 р/сутки плюс текущая доза метформина.

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии ситаглиптином

Рекомендуемая начальная доза препарата Форсиглекс для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии ситаглиптином, составляет 500 мг метформина + 50 мг ситаглиптина 2 р/сут. В дальнейшем доза может быть увеличена до 1000 мг метформина + 50 мг ситаглиптина 2 р/сут для достижения гликемического контроля. Рекомендуется постепенная титрация дозы для минимизации связанных с метформином побочных эффектов со стороны ЖКТ. Пациентам, принимающим скорректированную ввиду нарушения функции почек дозу ситаглиптина, лечение препаратом Форсиглекс противопоказано (см. раздел «Противопоказания»),

Для пациентов, ранее получавших комбинированную терапию ситаглиптином и метформином в виде монопрепаратов

При переходе от комбинированной терапии метформином и ситаглиптином в виде монопрепаратов начальная доза препарата Форсиглекс должна соответствовать принимаемым дозам монопрепаратов метформина и ситаглиптина.

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля при применении комбинации производного сульфонилмочевины и метформина

Начальная доза препарата Форсиглекс должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг, т. е. по 50 мг ситаглиптина 2 р/сут. Начальную дозу метформина определяют исходя из уровня гликемического контроля и текущей (если пациент принимает этот препарат) дозы метформина. Увеличение дозы метформина должно быть постепенным с целью минимизации HP со стороны ЖКТ. Пациентам, принимающим производное сульфонилмочевины, будет рациональным снизить текущую дозу для снижения риска сульфонил-индуцированной гипогликемии (см. раздел «Особые указания»).

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля при применении комбинации метформина и агониста PPARγ-рецепторов (тиазолидиндиона)

Начальная доза препарата Форсиглекс должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг, т. е. по 50 мг ситаглиптина 2 р/сут и ранее принимаемой дозе метформина. В случае необходимости увеличения дозы метформина рекомендована постепенная титрация препарата с целью минимизации HP со стороны ЖКТ.

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля при применении комбинации инсулина и метформина в виде монотерапии

Начальная доза препарата Форсиглекс должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг, т. е. по 50 мг ситаглиптина 2 р/сут и ранее принимаемой дозе метформина. В случае необходимости увеличения дозы метформина рекомендована постепенная титрация препарата с целью минимизации HP со стороны ЖКТ. Пациентам может потребоваться снижение дозы инсулина для предотвращения риска гипогликемии (см. раздел «Особые указания»). Специальных исследований по оценке безопасности и эффективности перехода с лечения другими гипогликемическими препаратами на лечение комбинированным препаратом Форсиглекс не проводилось. Любые изменения в лечении СД2 должны проводиться с осторожностью и под контролем соответствующих параметров с учетом возможных изменений гликемического контроля. Все пациенты должны продолжать рекомендуемую диету с адекватным распределением углеводов в течение дня.

Применение у пациентов в особых клинических группах

У пациентов с нарушением функции почек

Необходимо проводить оценку функции почек до начала применения препарата Форсиглекс и на фоне проводимой терапии (не реже 1 раза в год). У пациентов с высоким риском прогрессирования нарушения функции почек и у пожилых пациентов функцию почек следует оценивать чаще – каждые 3-6 месяцев. Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (рСКФ 60-89 мл/мин/1,73 м²) не требуется. Снижение рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м² на фоне терапии требует прекращения приема препарата. Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и тяжелой степени (с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м²) противопоказано, так как таким пациентам требуется более низкая доза ситаглиптина – не более 50 мг в сутки.

У пациентов с печеночной недостаточностью

Применение препарата Форсиглекс у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано.

У пожилых пациентов

Так как основным путем выведения ситаглиптина и метформина являются почки, риск развития связанного с метформином лактоацидоза с возрастом увеличивается.

У детей и подростков в возрасте до 18 лет

Исследований эффективности и безопасности применения комбинации ситаглиптин + метформин в данной возрастной категории не проводилось.

Прекращение приема препарата при процедурах введения йодсодержащих контрастных препаратов

Пациентам с рСКФ 45 мл/мин/1,73 м² и <60 мл/мин/1,73 м² и наличием в анамнезе заболеваний печени, алкоголизмом или сердечной недостаточности, или пациентам, которым будет проводиться исследование с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ, необходимо прекратить прием препарата Форсиглекс до или во время исследования. Следует повторно оценить рСКФ через 48 часов после процедуры. Возобновление приема препарата Форсиглекс возможно при подтверждении стабильной функции почек (см. раздел «Особые указания»).

Побочное действие

Обзор профиля безопасности

В пострегистрационном периоде сообщалось о серьезных HP, включающих панкреатит и реакции гиперчувствительности. Гипогликемия отмечалась при приеме препарата в сочетании с инсулином и производным сульфонилмочевины.

Ситаглиптин и метформин

HP распределены по системно-органным классам в соответствии со словарем для регуляторной деятельности MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10000-<1/1000); очень редко (<1/10000) и частота не установлена (не может быть установлена на основании доступных данных).

HP, зарегистрированные в клинических исследованиях монопрепаратов ситаглиптина и метформина, а также в пострегистрационном периоде применения комбинированного препарата метформина и ситаглиптина.

*Нежелательные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного наблюдения,
† См. раздел «Особые указания».
‡ См. информацию по Исследованию сердечно-сосудистой безопасности TECOS ниже.

Описание отдельных нежелательных реакций

Некоторые HP наблюдались более часто в исследованиях с комбинированным приемом метформина и ситаглиптина с другими гипогликемическими препаратами, нежели в исследованиях монотерапии ситаглиптином и метформином. Они включали гипогликемию (частота: очень часто в комбинации с производным сульфонилмочевины и инсулином), запор (часто при применении в сочетании с производным сульфонилмочевины), периферический отек (часто при применении в сочетании с пиоглитазоном), головная боль и сухость во рту (нечасто при комбинации с инсулином).

Ситаглиптин

В исследованиях монотерапии ситаглиптином в дозе 100 мг 1 р/сут в сравнении с плацебо сообщалось о таких HP, как головная боль, гипогликемия, запор и головокружение.

Сообщалось о HP, зарегистрированных в этой группе пациентов, независимо от наличия причинно-следственной связи с лекарственным препаратом, таких как инфекция верхних дыхательных путей и назофарингит, наблюдавшихся в не менее 5% случаев. Кроме того, сообщалось об остеоартрите и боли в конечности с частотой «нечасто» (на >0,5% выше среди принимавших ситаглиптин, чем в контрольной группе).

Метформин

В клинических и пострегистрационных исследованиях метформина очень часто сообщалось о симптомах со стороны ЖКТ, таких как тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита, чаще всего возникающих в начале терапии и в большинстве случаев спонтанно разрешающихся. Дополнительные HP, связанные с метформином, включают металлический привкус во рту (часто); лактоацидоз, нарушения функции печени, гепатит, крапивница, эритема и зуд (очень редко). Уменьшение абсорбции витамина В₁₂, связанное с длительным применением метформина, в свою очередь в очень редких случаях может приводить к клинически значимому дефициту витамина В₁₂ (например, к мегалобластной анемии).

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)

В исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) было включено 7332 пациента, которые принимали ситаглиптин 100 мг 1р/сут (или 50 мг 1р/сут, если исходный показатель рСКФ был ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²), и 7339 пациентов, принимавших плацебо, в общей популяции пациентов, которым было назначено лечение (“intention-to-treat”). Исследуемый препарат (ситаглиптин или плацебо) добавлялся к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по выбору целевого уровня HbA_1С и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. Общая частота возникновения серьезных HP у пациентов, принимавших ситаглиптин, была такой же, как у пациентов, принимавших плацебо.

В популяции пациентов, которым было назначено лечение (“intention-to-treat”), среди тех, кто исходно получал инсулинотерапию и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 2,7% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 2,5% у пациентов, принимавших плацебо. Среди пациентов, исходно не получавших инсулин и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 1,0% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 0,7% у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения подтвержденных экспертизой случаев панкреатита составила 0,3% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 0,2% у пациентов, принимавших плацебо.

Передозировка

Ситаглиптин

Во время клинических исследований у здоровых добровольцев однократный прием ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился. Минимальные изменения интервала QT, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований ситаглиптина в суточной дозе 800 мг. Доза свыше 800 мг в сутки у людей не изучалась.

В клинических исследованиях многократного приема препарата (I фазы) каких-либо связанных с лечением ситаглиптином HP при приеме препарата в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней, нс отмечали.

В случае передозировки целесообразно проведение стандартные вспомогательных мероприятий (удаление еще невсосавшегося препарата из ЖКТ, мониторирование показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также назначение симптоматической терапии при необходимости.

Ситаглиптин умеренно диализируется: по данным клинических исследований в течение 3-4 часового сеанса диализа выводилось только 13,5% дозы. В случае клинической необходимости назначают пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.

Метформин

Большая передозировка метформина может привести к лактоацидозу, который является неотложной ситуацией и требует экстренной госпитализации в стационар. Развитие лактоацидоза наблюдалось примерно в 32% всех случаев передозировки метформина (см. раздел «Особые указания. Лактоацидоз»). Самый эффективный метод удаления лактата и метформина – гемодиализ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ситаглиптин и метформин

Одновременный прием многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2 /сут) и метформина (по 1000 мг 2 р/сут) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина у пациентов с СД2.

Исследований межлекарственного влияния на фармакокинетические параметры препарата Форсиглекс не проводили, однако проведено достаточное количество подобных исследований по каждому из действующих веществ препарата: ситаглиптину и метформину.

Алкоголь

При алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацизода особенно в случае: недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты и печеночной недостаточности.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства

Прием препарата Форсиглекс должен быть прекращен до или во время процедуры визуализации и не должен быть возобновлен в течение как минимум 48 ч после исследования и до того, как функция почек была повторно оценена и признана стабильной (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Ситаглиптин

В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными препаратами, ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP) CYP3A4, 2С8 или 2С9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, 1А2, 2С19 и 2В6 и не индуцирует CYP3A4.

По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентов с СД2 сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто используемых пациентами с СД2, в том числе: гипохолестеринемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), гипотензивные препараты (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (Напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные препараты (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (силденафил).

Отмечали увеличение AUC (11%), а также средней С_max (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым, однако при одновременном приеме дигоксина рекомендуется наблюдение за пациентом.

Отмечали увеличение AUC и С_max ситаглиптина на 29% и 68%, соответственно, при совместном однократном пероральном приеме препарата ситаглиптина в дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитора Р-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не являются клинически значимыми.

Метформин

Глибенкламид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибенкламида у пациентов с СД2 не наблюдали каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина. Изменения значений AUC и С_max глибенкламида были высоковариабельны. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие плазменной концентрации глибенкламида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.

Фуросемид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдали изменение фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивал значение концентрации С_max метформина в плазме и цельной крови на 22%, значение AUC метформина в цельной крови на 15%, не изменяя при этом почечный клиренс препарата. Значения С_max и AUC фуросемида, в свою очередь, снизились на 31% и 12%, соответственно, а период полувыведения снизился на 32%, без существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информации о межлекарственном взаимодействии двух препаратов при длительном совместном применении нет.

Нифедипин: при исследовании межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина после однократного приема препаратов здоровыми добровольцами выявили увеличение плазменных С_max и AUC метформина на 20% и 9%, соответственно, а также увеличение количества, выделяемого почками метформина. Т_max и период полувыведения метформина не изменились. В основе – увеличение абсорбции метформина в присутствии нифедипина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально.

Препараты, снижающие клиренс метформина: совместный прием лекарственных средств, влияющих на почечные канальцевые транспортные системы, участвующие в почечной элиминации метформина (например, транспортер органических катионов-2 (ОСТ2) / ингибиторы выведения лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ) такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может увеличить системную экспозицию метформина и может повышать риск развития лактоацидоза. Следует оценить пользу и риски совместного приема указанных препаратов.

Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.

Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 и ОСТ2):метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2 и транспортеров ингибиторов выведения лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ).

При совместном применении с метформином:

• ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина.
• индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в желудочно-кишечном тракте и усилить его гипогликемическое действие.
• ингибиторы ОСТ2 или МАТЕ (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови.
• ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина

Другие: некоторые препараты обладают гипергликемическим потенциалом и могут вмешаться в налаженный контроль над гликемией. Гипогликемическое действие метформина могут снижать: глюкагон, тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы «медленных» кальциевых канатов, левотироксин натрия и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, получающему препарат Форсиглекс, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля.

При одновременном приеме здоровыми добровольцами метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдали изменения фармакокинетических параметров этих препаратов.

Лишь незначительная пропорция метформина связывается с белками плазмы, следовательно, межлекарственные взаимодействия метформина с препаратами, активно связывающимися с белками плазмы (салицилатами, сульфаниламидами, хлорамфениколом и пробенецидом), маловероятны, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы.

Особые указания

Препарат Форсиглекс не должен применяться у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и диабетическим кетоацидозом.

Исследования на животных показали отсутствие влияния терапии монопрепаратами ситаглиптина и метформина на фертильность. Исследование комбинации ситаглиптина и метформина на животных не проводилось.

Острый панкреатит

Риск развития острого панкреатита связан с применением ингибиторов ДПП-4. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина (с или без поддерживающего лечения), но очень редко сообщались случаи некротизирующего или геморрагического панкреатита и/или смерти. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Форсиглекс и других потенциально опасных лекарственных препаратов, если острый панкреатит подтвердился, прием препарата Форсиглекс не следует возобновлять. Следует проявлять осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Лактоацидоз

Лактоацидоз редкое, но серьезное метаболическое осложнение, развивающееся чаще всего при острой почечной недостаточности, сепсисе или патологии легких и сердца. При острой почечной недостаточности происходит накопление метформина, что повышает риск развития лактоацидоза.

В случае дегидратации (сильная рвота, диарея, лихорадка или сниженное потребление жидкости) прием метформина нужно временно прекратить и следует обратиться к врачу.

Препараты, которые могут резко ухудшать функцию почек (такие как гипотензивные и нестероидные противовоспалительные препараты), следует назначать с осторожностью у пациентов, получающих метформин. Другими факторами риска развития лактоацидоза являются чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, неадекватный гликемический контроль, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также сопутствующее применение лекарственных препаратов, которые могут вызывать лактоацидоз (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Пациенты и/или ухаживающие за ними лица должны быть осведомлены о риске лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астенией и гипотермией с последующей комой. В случае предполагаемых симптомов пациент должен прекратить прием метформина и немедленно обратиться к врачу. Диагностическими лабораторными показателями является сниженное pH крови (<7,35), увеличенное содержание лактата в плазме крови (>5 ммоль/л) и увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват.

Мониторинг функции почек

рСКФ, клиренс креатинина следует оценивать до начала терапии и регулярно, не реже 1 раза в год, на фоне приема препарата. При возникновении состояний, повышающих вероятность ухудшения функции почек прием препарата следует временно прекратить.

Преимущественный путь выведения метформина и ситаглиптина – почечная экскреция.

Риск накопления метформина и развития лактоацидоза нарастает пропорционально степени нарушения функции почек. Препарат Форсиглекс противопоказан при нарушении функции почек средней степени тяжести и тяжелой степени пациентам с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особые указания. Лактоацидоз»).

Гипогликемия

Пациенты, получающие препарат Форсиглекс в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином, могут подвергаться риску развития гипогликемии. Поэтому может быть необходимо уменьшение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Реакции гиперчувствительности

В пострегистрационных исследованиях сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших ситаглиптин. Данные реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивена-Джонсона. Данные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения ситаглиптином, некоторые наблюдались после приема первой дозы препарата. Если подозревается развитие реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить прием препарата Форсиглекс, оценить другие возможные причины развития Е[Р и назначить другую гипогликемическую терапию (см. раздел «Побочное действие»).

Булезный пемфигоид

У пациентов, принимавших ДПП-4 ингибиторы, включая ситаглиптин, сообщалось о пострегистрационных случаях возникновения буллезного пемфигоида. В случае подозрения на буллезный пемфигоид необходимо прекратить прием препарата Форсиглекс.

Хирургические вмешательства

Применение препарата Форсиглекс следует прекратить на время проведения хирургического вмешательства под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапия может быть возобновлена не ранее, чем через 48 ч после операции или возобновления перорального приема пищи и при условии, что почечная функция была повторно оценена и признана стабильной.

Введение йодсодержащих контрастных препаратов

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных препаратов может приводить к контраст-индуцированной нефропатии, которая в свою очередь приводит к кумуляции метформина и повышенному риску развития лактоацидоза. Следует прекратить прием препарата Форсиглекс до или во время исследования и не возобновлять лечение в течение, по крайней мере, 48 ч после исследования при условии, что почечная функция была повторно оценена и признана стабильной (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Изменение клинического статуса пациентов с ранее контролируемым сахарным диабетом 2 типа

При появлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания (в особенности любого не поддающегося четкой идентификации состояния) у пациента с прежде адекватно контролируемым СД2 на фоне лечения препаратом Форсиглекс в первую очередь следует незамедлительно исключить кетоацидоз или лактоацидоз. Оценка состояния пациента должна включать анализы крови на электролиты и кетоны, концентрацию глюкозы в крови, а также (по показаниям) pH крови, плазменные концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии следует немедленно отменить прием препарата Форсиглекс и принять другие соответствующие корректирующие меры.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Форсиглекс на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, следует учитывать случаи головокружения и сонливости, отмечавшиеся при приеме ситаглиптина. Помимо этого, пациенты должны знать о риске возникновения гипогликемии при одновременном применении препарата Форсиглекс с производными сульфонилмочевины или инсулином.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг + 50 мг, 850 мг + 50 мг, 1000 мг + 50 мг.

По 14 таблеток в блистер из фольги алюминиевой и пленки ПВХ/ПВДХ.

По 4 блистера вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Фармацевтический завод «ПОЛЬФАРМА» АО
ул. Пельплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша

Организация, принимающая претензии потребителей

Акционерное общество «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН» (АО «АКРИХИН»), Россия
142450, Московская область, Ногинский район, г. Старая Купавна, ул. Кирова, д. 29

Комментарии