Энаблекс - инструкция по применению

Синонимы, аналоги Статьи

Регистрационный номер

ЛСР-006979/08

Торговое наименование препарата

Энаблекс

Международное непатентованное наименование

Дарифенацин

Лекарственная форма

таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка пролонгированного действия, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество: дарифенацина гидробромид 8,929 мг или 17,858 мг, что соответствует 7,5 мг или 15,0 мг дарифенацина основания;

вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат однозамещенный 74,671 мг или 65, 742 мг, гипромеллоза 114,4 мг, магния стеарат 2 мг;

состав оболочки: гипромеллоза 2910, полиэтиленгликоль 4000, тальк, титана диоксид (Е171).

Опадрай® белый (00F18296) (гипромеллоза 2910, полиэтиленгликоль 4000, тальк, титана диоксид Е171) 8,5 мг или 8,1 мг;

Опадрай® желтый (00F12951) (гипромеллоза 2910, полиэтиленгликоль 4000, тальк, железа оксид желтый Е172) 0 или 0,333 мг;

Опадрай красный® (00F15613) (гипромеллоза 2910, полиэтиленгликоль 4000, тальк и железа оксид красный Е172) 0 или 0,066 мг.

Описание

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 7,5 мг: круглые, слегка выпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета таблетки; на одной стороне выдавлено "DF" и на другой - "7.5" (для таблеток дозировкой 7,5 мг).

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг: круглые, слегка выпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета таблетки; на одной стороне выдавлено "DF" и на другой - "15" (для таблеток дозировкой 15 мг).

Фармакотерапевтическая группа

спазмолитическое средство

Код АТХ

G04B

Фармакодинамика:

Дарифенацин оказывает селективное блокирующее действие на М₃-мускариновые рецепторы (в 9-59 раз избирательнее, чем на другие подтипы мускариновых рецепторов). М₃-мускариновые рецепторы - это основной подтип холинорецепторов, контролирующий сокращение детрузора мочевого пузыря.

В цистометрических исследованиях у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря на фоне терапии дарифенацином наблюдается увеличение емкости мочевого пузыря за счет повышения порога возникновения неравномерных сокращений и уменьшения частоты неравномерных сокращений детрузора.

При применении препарата в течение 12 месяцев у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря отмечается уменьшение частоты мочеиспусканий, императивных позывов к мочеиспусканию, эпизодов недержания мочи и увеличение среднего объема мочи при опорожнении мочевого пузыря.

При регулярном применении дарифенацина в дозе 7,5 и 15 мг наблюдается достоверное снижение числа эпизодов недержания мочи (в неделю) через 2 недели после начала терапии, которое поддерживается в течение курса терапии.

При применении дарифенацина так же, как и других М-холиноблокаторов, наблюдается дозозависимое увеличение времени продвижения содержимого по толстому кишечнику и уменьшение слюноотделения.

Доклинические исследования свидетельствуют, что при концентрациях, эквивалентных терапевтическим, дарифенацин не оказывает никакого эффекта на ионные каналы в клетках сердца.Тем не менее в сверх терапевтических концентрациях дарифенацин обладает свойством блокатора разных ионных каналов.

Фармакокинетика:

Всасывание

Средняя биодоступность дарифенацин в равновесном состоянии составляет 15% для 7,5 мг и 19% для 15 мг.

После приема внутрь полностью (>98%) абсорбируется, хотя его биодоступность ограничивается вследствие метаболизма при "первом прохождении" через печень. После приема таблеток пролонгированного действия максимальные концентрации в плазме крови (С_max) достигаются приблизительно через 7 часов; равновесное состояние концентраций в плазме достигается на 6 день применения. В равновесном состоянии околопиковые колебания концентрации дарифенацина незначительны (максимальные флуктуационные значения составляют 0,87 для 7,5 мг и 0,76 для 15 мг); таким образом, поддержание терапевтической концентрации в плазме обеспечивается в течение интервала между приемами препарата. Прием пищи не оказывал влияния на фармакокинетические параметры дарифенацина при многократном применении таблеток пролонгированного действия.

Распределение

Дарифенацин является липофильным веществом и связывается с белками плазмы (преимущественно с альфа-1 кислым гликопротеином) на 98%. Объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) составляет 163 л.

Биотрансформация/Метаболизм

После приема внутрь дарифенацин интенсивно метаболизируется в печени. Метаболизм осуществляется при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Три главных пути метаболизма включают моногидроксилирование в дигидробензофурановом кольце; раскрытие дигидробензофуранового кольца; N-дезалкилирование азотистого пирролидина. Начальные продукты гидроксилирования и N-дезалкилирования - главные циркулирующие метаболиты, но ни один из них не играет существенной роли в развитии клинического эффекта дарифенацина.

Вариабельность метаболизма:

у части людей (приблизительно 7% европеоидной расы) наблюдается недостаточная активность изофермента CYP2D6 ("медленные" метаболизаторы).

Метаболизм дарифенацина у "медленных" метаболизаторов будет осуществляться в основном при участии CYP3A4.

Людей с полноценной активностью изофермента CYP2D6 относят к "быстрым" метаболизаторам.

При применении дарифенацина (15 мг один раз в сутки) в равновесном состоянии соотношение значений С_mах и AUC "медленных" метаболизаторов к таковым у "быстрых" составляло 1,9 и 1,7 соответственно.

По данным популяционного анализа результатов фармакокинетических исследований средняя экспозиция в равновесном состоянии у "медленных" метаболизаторов была на 66% выше, чем у "быстрых" метаболизаторов.

Однако учитывая клинический опыт и значительное совпадение между диапазонами экспозиции у двух популяций, коррекции режима дозирования препарата у "медленных" метаболизаторов не требуется.

Элиминация

После приема внутрь у здоровых добровольцев около 60% препарата выделяется с мочой и 40% - с калом. В неизмененном виде экскретируется только 3% препарата. Рассчитанный клиренс дарифенацина составляет 40 л/ч для "быстрых" метаболизаторов и 32 л/ч - для "медленных" метаболизаторов. При регулярном применении период полувыведения дарифенацина составляет приблизительно 13-19 часов.

Пол

Экспозиция дарифенацина у мужчин на 23% ниже, чем у женщин. Поскольку в клинических исследованиях пол пациента не влиял на эффективность и безопасность применения препарата, коррекции режима дозирования в зависимости от пола не требуется.

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного анализа отмечается тенденция к уменьшению клиренса в зависимости от возраста после 60-летнего возраста (на 19% за каждые 10 лет). Поскольку в клинических исследованиях возраст пациента не влиял на эффективность и безопасность применения препарата, коррекции режима дозирования в зависимости от возраста не требуется.

Дети

Фармакокинетические исследования дарифенацина у детей не проводились.

Почечная недостаточность

При применении дарифенацина в дозе 15 мг 1 раз/сут до достижения равновесного состояния у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина от 10 до 136 мл/мин) не было выявлено корреляции между почечной функцией и клиренсом дарифенацина.

Печеночная недостаточность

При применении дарифенацина в дозе 15 мг 1 раз/сут до достижения равновесного состояния у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений фармакокинетических параметров препарата.

У больных с нарушениями функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отмечается уменьшение связывания препарата с белками плазмы крови. После связывания дарифенацина с белками плазмы рассчитанная величина экспозиции несвязанного дарифенацина у данной категории пациентов была в 4,7 раз выше, чем у лиц с нормальной функции печени.

Показания:

Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся настойчивыми позывами к мочеиспусканию, недержанием мочи и учащенным мочеиспусканием.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к дарифенацину или любому другому компоненту препарата;

- задержка мочи;

- замедление опорожнения желудка;

- неконтролируемая закрытоугольная глаукома.

С осторожностью:

Не рекомендуется назначать Энаблекс пациентам с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Следует соблюдать осторожность при применении Энаблекса у пациентов:

- с клинически значимым нарушением оттока из мочевого пузыря;

- с риском развития задержки мочи;

- с тяжелыми запорами (2 или менее дефекаций в неделю);

- с обструктивными заболеваниями ЖКТ, например пилоростенозом;

- при риске снижения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

С осторожностью следует назначать Энаблекс пациентам, получающим лечение по поводу закрытоугольной глаукомы.

Беременность и лактация:

Эффективность и безопасность применения дарифенацина у беременных женщин не изучались. Применять препарат при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях отмечалось выделение дарифенацина с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли дарифенацин с грудным молоком у человека. Следует соблюдать осторожность при применении Энаблекса у женщин в период кормления грудью.

Способ применения и дозы:

Препарат следует принимать 1 раз в сутки, запивая жидкостью, вне зависимости от приема пищи.

Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разделяя и не размельчая.

Для взрослых пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг в сутки. При недостаточном терапевтическом эффекте дозу препарата можно увеличить до 15 мг в сутки. Повышение дозы следует проводить через 2 недели после начала терапии с учетом индивидуальной реакции больного на лечение.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

Применение у детей

Поскольку безопасность и эффективность препарата Энаблекс у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов.

Применение при нарушении функции почек

У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется.

Применение при нарушении функции печени

У пациентов с нарушением функции печени существует риск увеличения экспозиции препарата. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать суточную дозу Энаблекса 7,5 мг. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не рекомендовано.

Побочные эффекты:

Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) при применении препарата были сухость во рту (20,2% для 7,5 мг и 35,0% для 15 мг) и запор (14,8% для 7,5 мг и 21,0% для 15 мг). Отмена терапии препаратом из-за развития данных НЯ была низкой: для сухости во рту 0% (для 7,5 мг) и 0,9% (для 15 мг) случаев, для запора 0,6% и 1,2% случаев соответственно.

В большинстве случаев НЯ были слабо или умеренно выраженными и не требовали отмены терапии. Частота развития серьезных нежелательных явлений при применении дарифенацина в дозах 7,5 мг и 15 мг 1 раз в сутки была сходной с таковой на плацебо. При применении Энаблекса в течение 6 месяцев отмечалось снижение частоты НЯ и случаев отмены терапии препаратом.

Частота развития НЯ, возможно связанных с применением препарата, оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (< 1/10000). В пределах каждой группы частота НЯ представлена в порядке уменьшения частоты развития НЯ, если частота развития сходная, то - в порядке уменьшения значимости.

Инфекции и инвазии: нечасто - инфекция мочевыводящих путей.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, патологическое мышление.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, нечасто- головокружение, дисгевзия,сонливость.

Со стороны органа зрения: часто - синдром "сухого" глаза, нечасто - нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - сухость в носу, нечасто- одышка, кашель, ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, сухость во рту; часто -боль в животе, тошнота, диспепсия; нечасто - метеоризм, диарея, язвенный стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей:нечасто -сыпь, сухость кожи, зуд, гипергидроз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочи, расстройства со стороны мочевыводящих путей, боль в мочевом пузыре.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - эректильная дисфункция, вагинит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто -периферические отеки, астения, отек лица, другие отеки.

Лабораторные данные: нечасто - повышение концентрации АсАТ в плазме крови, повышение концентрации АлАТ в плазме крови.

Травмы, отравления и осложнения процедуры введения: нечасто - случайная травма.

Нежелательные явления по данным постмаркетинговых сообщений

Следующие нежелательные явления были выявлены по данным отдельных постмаркетинговых сообщений: генерализованные реакциигиперчувствительности, отек Квинке с/без обструкции дыхательных путей. Так как сообщения об этих реакциях были добровольными и численность популяции, в которой они возникали, точно неизвестен, частоту их встречаемости оценить трудно (частота неизвестна).

Передозировка:

При передозировке дарифенацина возможно развитие тяжелых антихолинергических эффектов. В случае передозировки препаратом следует проводить соответствующую терапию (например, физостигмином) с целью устранения антихолинергических симптомов под тщательным медицинским контролем.

Взаимодействие:

Влияние других лекарственных средств на дарифенацин

Метаболизм дарифенацина осуществляется преимущественно при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Поэтому ингибиторы этих ферментов могут изменять фармакокинетические параметры дарифенацина.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

При одновременном применении дарифенацина с ингибиторами изофермента CYP2D6 коррекции режима дозирования не требуется. При применении Энаблекса в дозе 30 мг одни раз в день (в 2 раза больше рекомендованной суточной дозы) в комбинации с мощным ингибитором изофермента CYP2D6, пароксетином в дозе 20 мг/сут системная экспозиция дарифенацина в равновесном состоянии увеличивалась на 33%.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с флуконазолом, эритромицином) коррекции режима дозирования не требуется.

При одновременном применении с мощным ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, миконазолом, тролеандомицином, нефазадоном и ритонавиром) не следует превышать суточную дозу Энаблекса 7,5 мг.

Смешанные ингибиторы изофермента CYP450

Средние максимальная концентрация (С_mах) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) дарифенацина после его приема в дозе 30 мг один раз в день в комбинации с циметидином, смешанным ингибитором изофермента CYP450, были на 42% и 34% выше.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Дарифенацин является субстратом мембранного переносчика молекул - Р-гликопротеина. In vivo влияние ингибиторов Р-гликопротеина на дарифенацин не изучено.

Влияние дарифенацина на другие лекарственные препараты

Субстраты изофермента CYP2D6

Следует соблюдать осторожность при применении дарифенацина одновременно с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 и имеют узкий терапевтический диапазон, например, флекаинидом, тиоридазином, трициклическими антидепрессантами (имипрамином).

Субстраты изофермента CYP3A4

Дарифенацин не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию субстрата CYP3A4 мидазолама и не влияет на фармакокинетические параметры пероральных контрацептивов: левоноргестрела и этинилэстрадиола.

Другие лекарственные средства

При применении дарифенацина вместе с варфарином следует продолжать стандартный терапевтический мониторинг протромбинового времени. При одновременном применении с дарифенацином влияние варфарина на протромбиновое время не изменяется.

Применение дарифенацина (в дозе 30 мг 1 раз в сутки, что в два раза превышает рекомендованную суточную дозу) одновременно с дигоксином приводит к небольшому повышению экспозиции дигоксина в равновесном состоянии. У пациентов, получающих терапию дигоксином, при назначении Энаблекса, следует проводить стандартный терапевтический мониторинг дигоксина, особенно в начале лечения и при изменении дозы дарифенацина или прекращения терапии.

При применении дарифенацина вместе другими М-холиноблокаторами возможно увеличение частоты и/или выраженности таких нежелательных явлений, как сухость во рту, запоры и затуманивание зрения.

Особые указания:

Терапия дарифенацином в дозе 7,5 мг и 15 мг, по данным анкеты Кинга (The King's Health Questionnaire - KHQ), была ассоциирована со статистически и клинически значимым улучшением качества жизни по сравнению с приемом плацебо. Прием дарифенацина в дозе 15 мг по данным анкеты Кинга приводит также к улучшению показателя эмоционального состояния.

В исследовании, оценивающем эффект шестидневного лечения дарифенацином, было установлено, что прием указанных доз препарата не оказывает влияние на продолжительность интервала QTу пациентов.

В этом исследовании прием препарата в дозе 15 мг и 75 мг приводил к изменению частоты сердечных сокращений в среднем на 3,1 и 1,3 удара в мин соответственно по сравнению с плацебо. Однако во II/III фазах клинических исследований разницы в ЧСС для Энаблекса по сравнению с плацебо выявлено не было.

Пациенты, получающие Энаблекс, как и другие антихолинергические препараты, должны быть предупреждены о необходимости прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу в случае развития у них отека языка, носоглотки или затруднения дыхания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Изучения влияния Энаблекса на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Из-за способности Энаблекса вызывать головокружение и нечеткость зрения, пациенты, у которых наблюдаются эти побочные эффекты, не должны управлять автомобилем, работать с механизмами или выполнять другие виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 7,5 мг и 15 мг.

Упаковка:

По 7 или 14 шт в блистере.

1 или 2 блистера по 7 таблеток или 1, 2, 4 или 7 блистеров по 14 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Условия хранения:

При температуре не выше 30 °С, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Препарат не следует использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Оллпэк Груп АГ, Pfeffingerstrasse 45, 4153 Reinach, Switzerland, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Аспен Фарма Трейдинг Лимитед

Комментарии