Джакави - инструкция по применению

Синонимы, аналоги Статьи

Регистрационный номер

ЛП-003439

Торговое наименование препарата

Джакави®

Международное непатентованное наименование

Руксолитиниб

Лекарственная форма

таблетки

Состав

1 таблетка содержит:

действующее вещество: руксолитиниба фосфат (соответствует руксолитиниба основанию) - 13,20 (10) мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 142,90; целлюлоза микрокристаллическая - 136,70 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) - 9,60 мг; гипролоза - 6,40 мг; повидон К30 - 6,40 мг; кремния диоксид коллоидный - 3,20 мг; магния стеарат - 1,60 мг.

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета. На одной стороне нанесена гравировка "L10", на другой - "NVR".

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ

L01XE

Фармакодинамика:

Фармакокинетика:

Абсорбция

Руксолитиниб относится к 1 классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после приема внутрь со временем достижения максимальной концентрации (С_mах) приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95% или более. Средняя С_mах и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жиров наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя С_mах незначительно снижалась (24%), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4%).

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии составил около 75 л у пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией.

В клинически значимых концентрациях связь руксолитиниба с белками in vitro (в основном с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании у животных было показано, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация/метаболизм

Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приема препарата внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, составляющих 25% и 11% AUC.

Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Элиминация

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. Период полувыведения руксолитиниба составляет приблизительно 3 ч.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам препарата.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Влияние возраста, пола или расы

Не выявлено значительных различий в фармакокинетике руксолитиниба в зависимости от пола и расы. Клиренс руксолитиниба у пациентов с миелофиброзом составляет 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч у мужчин (межиндивидуальная вариабельность 39%).

У пациентов с истинной полицитемией клиренс руксолитиниба составляет 12,7 л/ч (межиндивидуальная вариабельность - 42%); не выявлено влияния пола, возраста или расы на клиренс при приеме препарата внутрь.

Пациенты в возрасте ≤ 18 лет

Эффективность и безопасность препарата Джакави^® у пациентов младше 18 лет не установлена.

Нарушение функции почек

AUC метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением степени тяжести нарушения функции почек и достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (КК (клиренс креатинина) менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба.

Нарушение функции печени

AUC руксолитиниба повышалась у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести на соответственно 87%, 28% и 65%, по сравнению с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью тяжести нарушения функции печени, основанной на шкале Чайлд-Пью. Конечный период полувыведения удлинен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами (4,1-5,0 ч против 2,8 ч). У пациентов с нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.

Показания:

Миелофиброз

Лечение пациентов с миелофиброзом, включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.

Полицитемия истинная

Лечение пациентов с истинной полицитемией, резистентных к терапии препаратами гидроксимочевины или при их непереносимости.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к руксолитинибу или любому другому компоненту препарата.

Беременность и период кормления грудью.

Возраст младше 18 лет.

С осторожностью:

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Джакави® у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и у пациентов на гемодиализе, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в стадии обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией, у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Джакави® одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Беременность и лактация:

Противопоказано применение препарата Джакави® при беременности и в период грудного вскармливания.

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Джакави®. В случае наступления беременности во время терапии препаратом Джакави® необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждой пациентки с учетом новейших известных данных об эмбриотоксичности препарата.

Способ применения и дозы:

Препарат Джакави^® принимают внутрь, независимо от времени приема пищи.

При необходимости применения препарата в дозах, отличных от 10 мг, следует применять препарат Джакави^® в виде таблеток 5 мг, 15 мг, 20 мг.

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с миелофиброзом составляет 15 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов 100-200 х 10⁹/л; и 20 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов > 200 x 10⁹/л.

Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50-100 х 10⁹/л составляет 5 мг 2 раза в день внутрь, с последующей коррекцией дозы, которую проводят с осторожностью (см. Таблица 1).

Таблица 1. Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с миелофиброзом

Количество тромбоцитов	Начальная доза
>200 x 109	20 мг 2 раза в день
100-200 x 109	15 мг 2 раза в день
50 - менее 100 x 109	5 мг 2 раза в день

Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с истинной полицитемией составляет 10 мг 2 раза в день внутрь.

Подбор дозы

Доза препарата Джакави® корректируется на основании безопасности и эффективности проводимого лечения. Лечение пациентов с миелофиброзом должно быть приостановлено при выявлении количества тромбоцитов менее 50 х 10⁹/л или при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 0,5 x 10⁹/л.

После восстановления числа тромбоцитов и нейтрофилов выше указанных показателей, применение препарата Джакави® может быть возобновлено в дозе 5 мг 2 раза в день, возможно дальнейшее постепенное повышение дозы с тщательным контролем количества форменных элементов крови (см. Таблица 2).

Таблица 2. Миелофиброз: максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии после приостановления его применения вследствие тромбоцитопении (для пациентов с количеством тромбоцитов 100 х 10⁹/л и более к началу терапии)

Количество тромбоцитов	Максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии
125 x 109/л и более	20 мг 2 раза в день
100 - менее 125 х 109/л	15 мг 2 раза в день
75 - менее 100 х 109/л	10 мг 2 раза в день в течение 2 недель минимум; далее, при сохранении количества тромбоцитов, возможно увеличение до 15 мг 2 раза в день
50 - менее 75 x 109/л	5 мг 2 раза в день в течение 2 недель минимум; далее, при сохранении количества тромбоцитов, возможно увеличение до 10 мг 2 раза в день
менее 50 х 109/л	Приостановление применения

* При возобновлении применения препарата Джакави® следует начинать с дозы как минимум на 5 мг 2 раза в день ниже таковой, применявшейся до приостановления его применения.

Рекомендовано снижение дозы препарата при уменьшении числа тромбоцитов менее 100 х 10⁹/л, во избежание приостановления терапии вследствие развившейся тромбоцитопении (см. Таблица 3).

Таблица 3. Миелофиброз: рекомендуемая доза препарата Джакави® (для пациентов с количеством тромбоцитов 100 х 10⁹/л и более к началу терапии)

	Доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов
Количество тромбоцитов	25 мг 2 раза в день	20 мг 2 раза в день	15 мг 2 раза в день	10 мг 2 раза в день	5 мг 2 раза в день
Сниженная доза	Сниженная доза	Сниженная доза	Сниженная доза	Сниженная доза
100 - менее 125 х 109/л	20 мг 2 раза в день	15 мг 2 раза в день	Без изменений	Без изменений	Без изменений
75 - менее 100 х 109/л	10 мг 2 раза в день	10 мг 2 раза в день	10 мг 2 раза в день	Без изменений	Без изменений
50 - менее 75 х 109/л	5 мг 2 раза в день	5 мг 2 раза в день	5 мг 2 раза в день	5 мг 2 раза в день	Без изменений
менее 50 х 109/л	Приостановление применения	Приостановление применения	Приостановление применения	Приостановление применения	Приостановление применения

Следует рассмотреть возможность снижения дозы при снижении концентрации гемоглобина в крови < 120 г/л у пациентов с истинной полицитемией, при снижении концентрации гемоглобина в крови < 100 г/л - рекомендовано снижение дозы.

Лечение должно быть приостановлено при снижении концентрации гемоглобина в крови < 80 г/л у пациентов с истинной полицитемией (см. Таблица 4).

Таблица 4. Снижение дозы у пациентов с истинной полицитемией

Концентрация гемоглобина и/или количество тромбоцитов	Рекомендуемая доза
Концентрация гемоглобина ≥ 120 г/л и количество тромбоцитов ≥ 100 х 109/л	Коррекции дозы не требуется
Концентрация гемоглобина 100 - <120 г/л и количество тромбоцитов 75 <100 х 109/л	Следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата, во избежание приостановления терапии вследствие развившейся анемии и тромбоцитопении.
Концентрация гемоглобина 80 - <100 г/л ИЛИ количество тромбоцитов 50 - < 75 х 109/л	Снижение дозы на 5 мг 2 раза в день. У пациентов, принимающих 5 мг 2 раза в день, рекомендовано снижение дозы до 5 мг 1 раз в день.
Концентрация гемоглобина <80 г/л ИЛИ количество тромбоцитов < 50 х 109/л	Приостановление применения

В случае терапевтической необходимости, и если количество тромбоцитов и нейтрофилов у пациентов с миелофиброзом или концентрация гемоглобина у пациентов с истинной полицитемией является достаточным, доза препарата Джакави^® может быть увеличена максимально на 5 мг 2 раза в день, вплоть до максимальной дозы 25 мг 2 раза в день.

Не следует увеличивать начальную дозу препарата в течение первых 4 недель лечения, и затем не чаще чем 1 раз в 2 недели.

Максимальная доза препарата Джакави® составляет 25 мг 2 раза в день внутрь.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата, пациенту не следует принимать дополнительную дозу, следующую дозу необходимо принять в обычное предписанное время.

Лечение препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.

Рекомендации по мониторингу

Подсчет форменных элементов крови: до начала лечения препаратом Джакави® должен быть произведен подсчет количества форменных элементов крови.

Абсолютное количество форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.

Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или флуконазола

В случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок) или с двойными умеренными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, флуконазол), общая суточная доза препарата Джакави® должна быть снижена приблизительно на 50%, путем снижения суточной дозы, разделенной на 2 приема, или путем соответствующего снижения частоты приема до 1 раза в день (в случае, когда такой режим приема возможен). Следует избегать одновременного применения препарата с флуконазолом в дозе более 200 мг в день. Рекомендован более частый контроль гематологических показателей и клинических признаков и симптомов, связанных с нежелательными реакциями на препарат Джакави®, в начале одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или двойных умеренных ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (см. Таблица 5).

Таблица 5. Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или двойных умеренных ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4

Применение препарата Джакави® одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4	Рекомендуемая коррекция дозы
Начальная доза у пациентов с миелофиброзом и количеством тромбоцитов
100 х 109/л и более	10 мг 2 раза в день
50 - менее 100 х 109/л	5 мг 1 раз в день
Начальная доза у пациентов с истинной полицитемией	5 мг 2 раза в день
У пациентов, принимающих препарат в дозе, установленной на основании безопасности и эффективности проводимого лечения:
≥10 мг 2 раза в день	Снижение дозы на 50%
5 мг 2 раза в день	5 мг 1 раз в день
5 мг 1 раз в день	Следует прекратить применение мощных ингибиторов CYP3A4 или препарата Джакави® на время применения мощных ингибиторов CYP3A4

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с миелофиброзом н нарушением функции ночек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза, основанная на количестве тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Рекомендуемая начальная доза при лечении пациентов с истинной полицитемией и нарушением функции почек тяжелой степени составляет 5 мг 2 раза в день внутрь.

Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени, получающие препарат Джакави®, должны тщательно наблюдаться, при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.

Имеются ограниченные данные по применению руксолитиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе. У данной категории пациентов с миелофиброзом лечение следует начинать с приема однократной дозы 15 мг или 20 мг (на основании количества тромбоцитов), с последующими однократными дозами, применяемыми только после каждой процедуры гемодиализа, и при тщательной оценке соотношения польза/риск.

У пациентов с истинной полицитемией и терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе лечение следует начинать с приема однократной дозы 10 мг после процедуры гемодиализа только в день её проведения при тщательном контроле состояния и оценке соотношения польза/риск (см. Таблица 6).

Таблица 6. Рекомендуемая доза препарата Джакави® у пациентов с нарушением функции почек

Степень тяжести нарушения функции почек	Количество тромбоцитов	Рекомендуемая начальная доза
Пациенты с миелофиброзом: Средняя (КК 30-59 мл/мин) или Тяжелая (КК 15-29 мл/мин)	Более 150 х 109/л	Коррекции дозы не требуется
100 x 109/л - 150 х 109/л	10 мг 2 раза в день
50 - менее 100 х 109/л	5 мг 1 раз в день
Менее 50 x 109/л	Приостановление применения
Пациенты с истинной полицитемией: Средняя (КК 30-59 мл/мин) или Тяжелая (КК 15-29 мл/мин)	Любое	5 мг 2 раза в день

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени рекомендуемая начальная доза, основанная на количестве тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Пациенты с диагностированным нарушением функции печени тяжелой степени, получающие препарат Джакави®, должны тщательно наблюдаться, при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций (см. Таблица 7).

Таблица 7. Рекомендуемая доза препарата Джакави® у пациентов с нарушением функции печени

Степень тяжести нарушения функции печени	Количество тромбоцитов	Рекомендуемая начальная доза
Пациенты с миелофиброзом: легкая, средняя или тяжелая (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью)	Более 150 x 109/л	Коррекции дозы не требуется
100 х109/л - 150 x 109/л	10 мг 2 раза в день
50 - менее 100 x109/л	5 мг 1 раз в день
Менее 50 х 109/л	Приостановление применения
Пациенты с истинной полицитемией: легкая, средняя или тяжелая (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью)	Любое	5 мг 2 раза в день

Пациенты в возрасте ≤ 18 лет

Безопасность и эффективность препарата Джакави® у пациентов в возрасте ≤ 18 лет не установлена.

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет

Коррекции дозы препарата не требуется.

Побочные эффекты:

Нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000).

В клинических исследованиях тяжесть НЯ оценивалась согласно Общей терминологии критериев нежелательных явлений*

Миелофиброз

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей в частности цистит, уросепсис, пиурия, инфекции почек; часто - опоясывающий герпес; нечасто - туберкулез.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия (в том числе 3 степени тяжести (> 80 - 65 г/л), 4 степени тяжести (< 65 г/л)), тромбоцитопения, нейтропения, кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния, подкожные кровоизлияния, синяки, включая ушибы, экхимозы, гематомы, в том числе периорбитальная гематома, повышенная склонность с синякам, петехии, пурпуру; часто - тромбоцитопения 4-й степени тяжести (< 25x10⁹/л), 3-й степени тяжести (50-25 х 10⁹/л), нейтропения 4-й степени тяжести (< 0,5 х 10⁹/л), 3-й степени тяжести (< 1-0,5 х 10⁹/л).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия (1, 2 степени тяжести), увеличение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, вертиго, головная боль; часто - нарушение равновесия; нечасто - болезнь Меньера.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - метеоризм.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; часто - повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы).

При применении препарата Джакави® было получено сообщение о случае развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить применение препарата.

После прекращении терапии препаратом Джакави® некоторые пациенты с миелофиброзом испытывали следующие НЯ: лихорадка, респираторный дистресс-синдром, артериальная гипотензия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) или полиорганная недостаточность.

Истинная полицитемия

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарнигнт, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, тромбоцитопения; часто тромбоцитопения 3-й степени тяжести (50-25 х 10⁹/л); нечасто - анемия 3 степени тяжести (> 80-65 г/л), 4 степени тяжести (< 65 г/л), тромбоцитопения 4-й степени тяжести (< 25 х 10⁹/л).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия (1, 2 степени тяжести), гипертриглицеридемия (1 степени тяжести); часто - увеличение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, в том числе одышка при физической нагрузке; часто - кашель, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - абдоминальная боль, диарея; часто - запор, тошнота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; нечасто - повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы; часто - артралгия.

Нарушения со стороны сосудов: часто - выраженное повышение артериального давления.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - астения, отек, в том числе периферические отеки.

*- классификация степеней тяжести нежелательных явлений

1 - легкая степень

2 - средняя степень

3 - тяжелая степень

4 - крайне тяжелая (жизнеугрожающая) степень

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Симптомы: применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией.

Лечение: при развитии нежелательных явлений, связанных с передозировкой препарата, необходимо применить соответствующее поддерживающее лечение.

Гемодиализ неэффективен.

Антидот к руксолитинибу неизвестен.

Взаимодействие:

Средства, которые могут изменить концентрацию руксолитиниба в плазме крови

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: у здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4 в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 4 дней приводил к повышению AUC руксолитиниба на 91% и удлинению периода полувыведения с 3,7 ч до 6,0 ч.

В случае применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%.

Необходимо осуществлять тщательное наблюдение пациента на предмет снижения количества форменных элементов крови, при необходимости рекомендуется дальнейшая коррекция дозы на основании данных эффективности и безопасности.

Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 500 мг 2 раза в день у здоровых добровольцев в течение 4 дней приводил к повышению на 27% AUC руксолитиниба.

Коррекция дозы не требуется при одновременном применении препарата Джакави® со слабыми или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином). В начале терапии руксолитинибом одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 требуется тщательное наблюдение пациента и оценка количества форменных элементов крови.

Двойные умеренные ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4: на основании результатов моделирования лекарственного взаимодействия ожидается увеличение AUC руксолитиниба в 2,9 и 4,3 раза при одновременном применении с флуконазолом в дозах 200 мг и 400 мг соответственно. Дозу препарата следует уменьшить на 50% при одновременном применении с двойными умеренными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Следует избегать одновременного применения руксолитиниба с флуконазолом в дозе, превышающей 200 мг в день.

Индукторы изофермента CYP3A4: в начале лечения одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 коррекция дозы не рекомендовано. Если эффективность терапии препаратом Джакави® снижается при одновременной терапии индукторами изофермента CYP3A4 необходимо рассмотреть постепенное увеличение дозы препарата Джакави®.

У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 10 дней, AUC руксолитиниба после приема однократной дозы уменьшалась на 71% и период полувыведения снижался с 3,3 ч до 1,7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.

Р-гликопротеин и другие белки-переносчики: не рекомендуется коррекция дозы при применении препарата Джакави^® одновременно с лекарственными средствами, взаимодействующими с Р-гликопротеином и другими белками-переносчиками.

Другие изученные лекарственные взаимодействия

Субстраты CYP3A4: исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия руксолитиниба с мидазоламом (субстратом CYP3A4).

Пероральные контрацептивы: исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие влияния руксолитиниба на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, в связи с чем не ожидается снижения эффективности пероральных контрацептивов с данной комбинацией действующих веществ при одновременном применении с руксолитинибом.

Особые указания:

Снижение количества форменных элементов крови

Лечение препаратом Джакави® может приводить к развитию гематологических нежелательных реакций, включающих тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави^® необходимо провести общий анализ крови.

Тромбоцитопения

У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (<200x10⁹/л) в начале терапии, приблизительно в 2 раза вырастает вероятность развития тромбоцитопении во время лечения руксолитинибом. В клинических исследованиях у пациентов с миелофиброзом тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести развивалась приблизительно к 8 неделе терапии.

Тромбоцитопения, в целом, обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приема препарата Джакави®. Количество тромбоцитов восстанавливалось до значений более 50 x 10⁹/л в течение 14 дней. Тем не менее в некоторых случаях может потребоваться трансфузия концентратов тромбоцитов.

У пациентов с истинной полицитемией тромбоцитопения отмечалась реже (24,5%), чем у пациентов с миелофиброзом (69,8%). Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени тяжести отмечалась у 5,54% пациентов с истинной полицитемией и у 11,6% пациентов с миелофиброзом.

Анемия

При развитии анемии может потребоваться переливание эритроцитной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы или прерывания лечения препаратом Джакави^®. Примерно 50% пациентов с миелофиброзом, участвовавших в клинических исследованияхи получавших препарат Джакави®, и 37% пациентов в группе контроля в ходе исследования потребовалось переливание эритроцитной массы. У пациентов, получавших препарат Джакави®, концентрация гемоглобина достигала максимально низкого уровня (на 15-20 г/л ниже исходного показателя) на 8-12 неделе терапии. В дальнейшем концентрация гемоглобина постепенно повышалась и сохранялась на уровне на 10 г/л ниже исходной (до начала лечения). Данная тенденция наблюдалась независимо от того, получали ли пациент гемотрансфузию во время терапии.

У пациентов с истинной полицитемией анемия отмечалась реже (46,8%), чем у пациентов с миелофиброзом (82,4%). Анемия 3-й и 4-й степени тяжести отмечалась у 1,8% пациентов с истинной полицитемией и у 42,5% пациентов с миелофиброзом.

Нейтропения

У пациентов с миелофиброзом нейтропения 3 и 4 степени развивалась приблизительно к 12 неделе терапии. В целом, нейтропения (абсолютно число нейтрофилов (АЧН) <0,5 х 10⁹/л), в случае её развития, была обратима и корректировалась временной отменой приема препарата Джакави®.

У пациентов с истинной полицитемией нейтропения была отмечена у 2 пациентов, при этом у одного из пациентов отмечено развитие нейтропении 4-й степени тяжести.

Кровотечения

Кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, подкожные кровоизлияния, петехии, пурпуру и другие кровотечения) были зарегистрированы у 32,6% пациентов, получавших препарат Джакави^®. 65,3% всех кровотечений составляли случаи развития подкожных гематом, которые отмечались у 21,3% пациентов. Частота развития кровотечений 3 и 4 степени тяжести составляла 4,7%. Случаи развития внутричерепных кровоизлияний были отмечены у 1% пациентов, желудочно-кишечных кровотечений - у 5,0% пациентов, кровотечений вследствие других причин (в том числе, носовое кровотечение, послеоперационные кровотечения и гематурия) - у 13,3% пациентов, получавших препарат Джакави®.

Инфекции

Перед применением препарата Джакави^® следует оценить наличие / риск развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. У пациентов, получавших препарат Джакави^®, сообщалось о случаях развития туберкулеза. Следует помнить о возможности развития активной или латентной формы туберкулеза. Не следует начинать терапию препаратом до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. Следует тщательно наблюдать пациентов, получающих препарат Джакави^®, на предмет развития симптомов инфекции и, в случае необходимости, незамедлительно начинать соответствующее лечение.

У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, получающих препарат Джакави®, отмечалось увеличение тигра ДНК вируса гепатита В как с, гак и без сопровождающего увеличения активности ACT и АЛТ. Неизвестно влияние препарата Джакави® на репликацию ДНК вируса гепатита В. Лечение и контроль состояния пациентов с хроническим вирусным гепатитом В следует проводить в соответствии с общепринятыми стандартами клинической практики.

Опоясывающий герпес

Перед применением препарата Джакави® врачу следует обучить пациентов своевременному выявлению ранних симптомов опоясывающего герпеса, сообщив о необходимости раннего начала лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

При применении препарата Джакави^® было получено сообщение о случае развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Врач должен настороженно относиться к нейропсихиатрическим симптомам, позволяющим предположить развитие ПМЛ. При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить лечение препаратом.

Злокачественные новообразования кожи, за исключением меланомы

При применении препарата Джакави^® сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований кожи, за исключением меланомы, в том числе базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы, а также карциномы из клеток Меркеля.

В большинстве случаев у таких пациентов в анамнезе проводилось продолжительное лечение препаратами гидроксимочевины или ранее были выявлены злокачественные новообразования кожи, за исключением меланомы, или предраковые поражения кожи. Причинно-следственная связь с применением руксолитиниба не была установлена. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожных покровов у пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований кожи.

Синдром "отмены"

После прекращения терапии препаратом Джакави^® симптомы миелофиброза (такие как усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клинических исследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и/или механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема препарата Джакави® (головокружение) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, 10 мг.

Упаковка:

По 14 таблеток в блистер ПВХ/ПХТФЭ/Ал.

По 1 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Новартис Фарма АГ

Комментарии