Джакави - инструкция по применению

Официальная инструкция, зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)
См. откуда получены инструкции МЕДИ РУ
Аналоги, статьи Комментарии

Регистрационный номер:

ЛП-002028 -191119

Торговое наименование препарата:

Джакави®

Международное непатентованное наименование:

руксолитиниб

Лекарственная форма:

таблетки

Состав:

1 таблетка содержит:
действующее вещество - руксолитиниба фосфат 6,60/19,80/26,40 мг (соответствует руксолитинибу основанию 5/15/20 мг);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 71,45/214,35/285,80 мг, целлюлоза микрокристаллическая (РН 102) - 68,35/205,05/273,40 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) -4,80/14,40/19,20 мг; гипролоза 3,20/9,60/12,80 мг; повидон К-30 3,20/9,60/12,80 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,60/4,80/6,40 мг; магния стеарат 0,80/2,40/3,20 мг.

Описание:

Таблетки 5 мг:
Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета без фаски. На одной стороне нанесена гравировка «L5», на другой - «NVR»
Таблетки 15 мг:
Овальные двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета без фаски. На одной стороне нанесена гравировка «L15», на другой - «NVR»
Таблетки 20 мг:
Продолговатые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета без фаски. На одной стороне нанесена гравировка «L20», на другой - «NVR»

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы.

Код АТХ:

L01XE18

Фармакологические свойства

Механизм действия
Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases -JAKs) JAK1 и JAK2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы. Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и увеличением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток.
Миелофиброз и истинная полицигемия - миелопролиферативные заболевания, связанные с дисрегуляцией сигнального пути JAK1 и JAK2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий уровень циркулирующих цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким, как JAK2V617F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция JAK сигнального пути, независимо от наличия мутации JAK2V617F. Активирующие мутации сигнального пути JAK2 (V617F или экзона 12) обнаруживаются у >95% пациентов с истинной полицитемией.
Руксолитиниб подавляет проведение сигнала JAK-STAT и клеточную пролиферацию в цитокин-зависимых онкогематологических моделях, а также в Ba/F3 цитокин-независимых клетках (за счет экспрессии мутантного JAK2V617F белка) со значением 50%-ой ингибирующей концентрации (IC50) в диапазоне 80-320 нмоль. В исследованиях у JAK2V617F-no3HTHBHbix животных онкогематологических моделей при применении руксолитиниба внутрь в дозах, не вызывавших эффектов миелосупрессии, предотвращалось развитие спленомегалии, избирательно уменьшалось количество JAK2V617Р-мутантных клеток селезенки и концентрация циркулирующих цитокинов (например, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) и интерлейкина-6 (ИЛ-6), что приводило к значительному увеличению продолжительности выживаемости.

Фармакодинамика
Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом или истинной полицитемией. Максимальное ингибирование фосфорилирования STAT3 руксолитинибом достигалось через 2 часа после применения с восстановлением до исходного уровня через 8 часов у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.
Исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, таких как ФНО-альфа, ИЛ-6 и С-реактивного белка (СРБ), наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба. Аналогично у пациентов с истинной полицитемией наблюдалось исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, снижавшейся после лечения руксолитинибом.
В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QTc интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию миокарда.

Фармакокинетика
Абсорбция
Руксолитиниб относится к 1 классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после приема внутрь со временем достижения максимальной концентрации (Сmах) приблизительно 1 час. Всасывание руксолитиниба после его приема внутрь составляет 95% или более. Средняя Сmах и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жиров наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя Стах незначительно снижалась (24%), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4%).
Распределение
Средний объем распределения в равновесном состоянии составил 72 л у пациентов с миелофиброзом с межиндивидуальной вариабельностью 29,4% и 75 л у пациентов с истинной полицитемией, межиндивидуальная вариабельность у данных пациентов составила 22,6%.
В клинически значимых концентрациях связь руксолитиниба с белками in vitro (в основном с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании у животных было показано, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Биотрансформация/метаболизм
Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приема препарата внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, составляющих 25% и 11% AUC. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8. CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором изоферментов CYP1А2, CYP2B6 или CYP3A4.
Выведение
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. Период полувыведения руксолитиниба составляет приблизительно 3 часа.
Линейность/нелинейность фармакокинетики
Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Влияние возраста, пола или расы
Не выявлено значительных различий в фармакокинетике руксолитиниба в зависимости от пола и расы. Клиренс руксолитиниба у пациентов с миелофиброзом составляет 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч у мужчин (межиндивидуальная вариабельность - 39%).
У пациентов с истинной полицитемией клиренс руксолитиниба составляет 12,7 л/ч (межиндивидуальная вариабельность - 42%); не выявлено влияния пола, возраста или расы на клиренс при приеме препарата внутрь.
Пациенты в возрасте <18 лет
Эффективность и безопасность препарата Джакави® у пациентов младше 18 лет не установлена.
Нарушение функции почек
AUC метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением степени тяжести нарушения функции почек и достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (КК (клиренс креатинина) менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба.
Нарушение функции печени
AUC руксолитиниба повышалась у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно на 87%, 28% и 65% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью тяжести нарушения функции печени, определяемой по шкале Чайлд-Пью. Конечный период полувыведения удлинен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами (4,1-5,0 часов и 2.8 часов соответственно). У пациентов с нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.

Показания к применению

Миелофиброз
Лечение пациентов с миелофиброзом, включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.
Полицитемия истинная
Лечение пациентов с истинной полицитемией, резистентных к терапии препаратами гидроксимочевины или при их непереносимости.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к руксолитинибу или любому другому компоненту препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Возраст младше 18 лет.
С осторожностью


Следует соблюдать осторожность при применении препарата Джакави® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, в том числе, находящихся на гемодиализе или получающих процедуру гемодиализа, у пациентов с нарушением функции печени, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в стадии обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией, у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Джакави® одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Противопоказано применение препарата Джакави® в период беременности и грудного вскармливания.
Беременность

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Джакави®. В доклинических исследованиях влияния руксолитиниба на эмбрио-фетальное развитие тератогенных явлений не выявлено. Отмечены, однако, явления эмбрио- и фетотоксичности у крыс (увеличение постимплантационных потерь и уменьшение массы тела плода).
Грудное вскармливание
В доклинических исследованиях руксолитиниб и/или его метаболиты были обнаружены в молоке лактирующих животных в концентрациях, в 13 раз превышающих концентрацию в плазме крови матери. Неизвестно, выделяется ли руксолитиниб в грудное молоко у человека.
Нет данных о влиянии руксолитиниба на фертильность у человека. В исследованиях у животных не выявлено влияния на фертильность.

Способ применения и дозы

Препарат Джакави® принимают внутрь независимо от времени приема пищи.
Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с миелофиброзом составляет 15 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов 100-200х109/л; и 20 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов >200x109/л.
Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50-<100х109/л составляет 5 мг 2 раза в день внутрь, с последующей коррекцией дозы, которую проводят с осторожностью (см. Таблица 1).
Таблица 1. Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с миелофиброзом

Количество тромбоцитов Начальная доза
>200x109 20 мг 2 раза в день
100-200х109 15 мг 2 раза в день
50-менее 100х109 5 мг 2 раза в день
Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с истинной полицитемией составляет 10 мг 2 раза в день внутрь.
Подбор дозы

Доза препарата Джакави® корректируется на основании безопасности и эффективности проводимого лечения. Лечение пациентов с миелофиброзом должно быть приостановлено при выявлении количества тромбоцитов менее 50х109/л или при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 0,5х109/л.
После восстановления числа тромбоцитов и нейтрофилов выше указанных показателей, применение препарата Джакави® может быть возобновлено в дозе 5 мг 2 раза в день, возможно дальнейшее постепенное повышение дозы с тщательным контролем количества форменных элементов крови (см. Таблица 2).

Таблица 2. Миелофиброз: максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии после приостановления его применения вследствие тромбоцитопении (для пациентов с количеством тромбоцитов 100*109/л и более к начачу терапии)

Количество тромбоцитов Максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии
125х109/л и более 20 мг 2 раза в день
100-менее 125х109 15 мг 2 раза в день
75-менее 100х109 10 мг 2 раза в день в течение 2 недель минимум; далее при сохранении количества тромбоцитов возможно увеличение до 15 мг 2 раза в день
50-менее 75x109 5 мг 2 раза в день в течение 2 недель минимум; далее при сохранении количества тромбоцитов возможно увеличение до 10 мг 2 раза в день
менее 50x109 Приостановление применения
* При возобновлении применения препарата Джакави® следует начинать с дозы как минимум на 5 мг 2 раза в день ниже таковой, применявшейся до приостановления его применения.

Рекомендовано снижение дозы препарата при уменьшении числа тромбоцитов менее 100 х 109/л во избежание приостановления терапии вследствие развившейся тромбоцитопении (см. Таблица 3).

Таблица 3. Миелофиброз: рекомендуемая доза препарата Джакави® (для пациентов с количеством тромбоцитов 100*109/л и более к началу терапии)

Доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов
Количество тромбоцитов 25 мг 2 раза в день 20 мг 2 раза в день 15 мг 2 раза в день 10 мг 2 раза в день 5 мг 2 раза в день
Сниженная доза Сниженная доза Сниженная доза Сниженная доза Сниженная доза
100 - менее 125х109 20 мг 2 раза в день 15 мг 2 раза в день Без изменений Без изменений Без изменений
75 - менее 100х109 10 мг 2 раза в день 10 мг 2 раза в день 10 мг 2 раза в день Без изменений Без изменений
50 - менее 75х109 5 мг 2 раза в день 5 мг 2 раза в день 5 мг 2 раза в день 5 мг 2 раза в день Без изменений
менее 50x109 Приостановление применения Приостановление применения Приостановление применения Приостановление применения Приостановление применения
Следует рассмотреть возможность снижения дозы при снижении концентрации гемоглобина в крови <120 г/л у пациентов с истинной полицитемией, при снижении концентрации гемоглобина в крови <100 г/л снижение дозы рекомендовано. Лечение должно быть приостановлено при снижении концентрации гемоглобина в крови <80 г/л у пациентов с истинной полицитемией (см. Таблица 4).

Таблица 4. Снижение дозы у пациентов с истинной полицитемией

Концентрация гемоглобина и/или количество тромбоцитов Рекомендуемая доза
Концентрация гемоглобина >120 г/л И количество тромбоцитов >100х 109 Коррекции дозы не требуется.
Концентрация гемоглобина 100 - <120 г/л И количество тромбоцитов 75 - <100х109 Следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата, во избежание приостановления терапии вследствие развившейся анемии и тромбоцитопении.
Концентрация гемоглобина 80 - <100 г/л ИЛИ количество тромбоцитов 50 - <75х109 Снижение дозы на 5 мг 2 раза в день У пациентов, принимающих 5 мг 2 раза в день, рекомендовано снижение дозы до 5 мг 1 раз в день.
Концентрация гемоглобина <80 г/л ИЛИ количество тромбоцитов <50* 109 Приостановление применения.
В случае терапевтической необходимости и если количество тромбоцитов и нейтрофилов у пациентов с миелофиброзом или концентрация гемоглобина у пациентов с истинной полицитемией являются достаточными, доза препарата Джакави® может быть увеличена максимально на 5 мг 2 раза в день, вплоть до максимальной дозы 25 мг 2 раза в день.
Не следует увеличивать начальную дозу препарата в течение первых 4 недель лечения и затем не чаще чем 1 раз в 2 недели.
Максимальная доза препарата Джакави® составляет 25 мг 2 раза в день внутрь.
В случае пропуска приема очередной дозы препарата, пациенту не следует принимать дополнительную дозу, следующую дозу необходимо принять в обычное предписанное время.
Лечение препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.
Рекомендации по мониторингу

Подсчет форменных элементов крови: до начала лечения препаратом Джакави® должен быть произведен подсчет количества форменных элементов крови.
Абсолютное количество форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.
Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или флуконазола
В случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок), или с двойными умеренными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, флуконазол), суточная доза препарата Джакави® должна быть снижена приблизительно на 50%, путем снижения суточной дозы, разделенной на 2 приема, или путем соответствующего снижения частоты приема до I раза в день (в случае, когда такой режим приема возможен). Следует избегать одновременного применения препарата с флуконазолом в дозе более 200 мг в день.
Рекомендован более частый контроль гематологических показателей и клинических признаков и симптомов, связанных с нежелательными реакциями на препарат Джакави®, в начале одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или двойных умеренных ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (см. Таблица 5).

Таблица 5. Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или двойных умеренных ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4

Применение препарата Джакави® одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 Рекомендуемая коррекция дозы
Начальная доза у пациентов с миелофиброзом и количеством тромбоцитов
100х109/л и более 10 мг 2 раза в день
50-менее 100х109 5 мг 1 раз в день
Начальная доза у пациентов с истинной полицитемией 5 мг 2 раза в день
У пациентов, принимающих препарат в дозе, установленной на основании безопасности и эффективности проводимого лечения
>10 мг 2 раза в день Снижение дозы на 50%
5 мг 2 раза в день 5 мг 1 раз в день
5 мг 1 раз в день Следует прекратить применение мощных ингибиторов CYP3A4 или препарата Джакави® на время применения мощных ингибиторов CYP3A4

Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
У пациентов с миелофиброзом и нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза, основанная на количестве тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Рекомендуемая начальная доза при лечении пациентов с истинной полицитемией и нарушением функции почек тяжелой степени составляет 5 мг 2 раза в день внутрь.
Пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, получающих препарат Джакави®, следует тщательно наблюдать, при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.
Имеются ограниченные данные по применению руксолитиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе. У данной категории пациентов с миелофиброзом лечение следует начинать с приема однократной дозы 15 мг или 20 мг (на основании количества тромбоцитов), с последующими однократными дозами, применяемыми только после каждой процедуры гемодиализа при тщательной оценке соотношения польза/риск.
У пациентов с истинной полицитемией и терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе лечение следует начинать с приема однократной дозы 10 мг после процедуры гемодиализа только в день ее проведения при тщательном контроле состояния и оценке соотношения польза/риск (см. Таблица 6).

Таблица 6. Рекомендуемая доза препарата Джакави® у пациентов с нарушением функции почек

Степень тяжести нарушения функции почек Количество тромбоцитов Рекомендуемая начальная доза
Пациенты с миелофиброзом
Средняя (КК 30-59 мл/мин)
или
Тяжелая (КК 15-29 мл/мин)
Более 150х109 Коррекции дозы не требуется
100х109/л - 150x109 10 мг 2 раза в день
50-менее 100х109 5 мг 1 раз в день
Менее 50x109 Приостановление применения
Пациенты с истинной полицитемией:
Средняя (КК 30-59 мл/мин)
или
Тяжелая (КК 15-29 мл/мин)
Любое 5 мг 2 раза в день

Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени рекомендуемая начальная доза, основанная на количестве тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Пациентов с диагностированным нарушением функции печени тяжелой степени, получающих препарат Джакави®, следует тщательно наблюдать, при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций (см. Таблица 7).

Таблица 7. Рекомендуемая доза препарата Джакави® у пациентов с нарушением функции печени

Степень тяжести нарушения функции печени Количество тромбоцитов Рекомендуемая начальная доза
Пациенты с миелофиброзом: легкая,
средняя или тяжелая (класс А, В или С
по классификации Чайлд-Пью)
Более 150х109 Коррекции дозы не требуется
100х109/л- 150х109 10 мг 2 раза в день
50-менее 100х109 5 мг 1 раз в день
Менее 50x109 Приостановление применения
Пациенты с истинной полицитемией: легкая,
средняя или тяжелая (класс А, В или С
по классификации Чайлд-Пью)
Любое 5 мг 2 раза в день

Пациенты в возрасте <18 лет
Безопасность n эффективность препарата Джакави® у пациентов в возрасте <18 лет не установлена.
Пациенты в возрасте >65 лет
Коррекции дозы препарата не требуется.

Побочное действие

Безопасность руксолитиниба оценена в клинических исследованиях у 982 пациентов с миелофиброзом или истинной полицитемией.
Миелофиброз

Прекращение терапии руксолитинибом вследствие развития нежелательных лекарственных реакций (HЛP), независимо от причинно-следственной связи с исследуемым препаратом, потребовалось у 11,3% пациентов.
Наиболее часто встречаемыми НЛР были тромбоцитопения и анемия. Гематологические НЛР (любой степени тяжести по СТСАЕ*) включали анемию (82,4%), тромбоцитопению (69,8%) и нейтропению (16,6%), которые носили дозозависимый характер. Гремя наиболее часто встречающимися негематологическими HЛP были: подкожная гематома (21,6%), головокружение (15,3%) и головная боль (14%).
Тремя наиболее часто встречающимися негематологическими нарушениями лабораторных показателей были: увеличение активности аланинаминотрансферазы (AJIT, 27,2%), аспартатаминотрансферазы (ACT, 19,9%) и гиперхолестеринемия (16,9%).
При оценке долгосрочных данных по безопасности препарата у пациентов с миелофиброзом, которые получали терапию руксолитинибом, кумулятивная частота нежелательных явлений (НЯ) увеличилась пропорционально увеличению периода наблюдения. В результате анализа обновленных данных, прекращение лечения в результате развития НЛР потребовалось у 27,4% пациентов.
Истинная полицитемия
Прекращение лечения вследствие развития НЛР, независимо от причинно-следственной связи с исследуемым препаратом, потребовалось у 2,2% пациентов.
Гематологические НЛР (любой степени тяжести по СТСАЕ) включали анемию (40,8%) и тромбоцитопению (16,8%). Анемия или тромбоцитопения 3 или 4 стадии зарегистрированы у 1.1% и 3,3% пациентов соответственно.
Тремя наиболее часто встречающимися негематологическими НЛР были: головокружение (9,2%), запор (8,7%) и повышение артериального давления (6,5%).
Тремя наиболее часто встречающимися негематологическими нарушениями лабораторных показателей (любой степени тяжести) были: увеличение активности ACT (26,1%) и AJ1T (22,3%), гиперхолестеринемия (20,7%). Вышеперечисленные НЛР были 1 или 2 степени тяжести, за исключением одного отмеченного случая увеличения активности АЛТ.
С увеличением продолжительности воздействия препарата кумулятивная частота некоторых НЯ увеличилась, однако новых явлений зарегистрировано не было. При корректировке относительно времени воздействия препарата, частота НЯ была в целом сопоставима с данными, полученными на начальных стадиях клинических исследований.
НЛР, отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследовании
НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (>>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
В клинических исследованиях тяжесть НЛР оценивалась согласно классификации СТСАЕ.
Миелофиброз
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, в частности цистит, уросепсис, пиурия, инфекции почек; часто - опоясывающий герпес, пневмония; нечасто - туберкулез.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия всех степеней тяжести (в том числе 3 степени тяжести (>80 - 65 г/л), 4 степени тяжести (<65 г/л)), тромбоцитопения всех степеней тяжести, нейтропения всех степеней тяжести, кровотечения, включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, подкожное кровоизлияние, синяки, включая ушибы, экхимозы, гематомы, в том числе периорбитальная гематома, повышенная склонность с синякам, петехии, пурпура; часто - тромбоцитопения 4-й степени тяжести (<25х109/л), 3-й степени тяжести (50-25х109/л), нейтропения 4-й степени тяжести (<0,5х109/л), 3-й степени тяжести (<1 -0,5х109/л).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия (1,2 степени тяжести).
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, вертиго, головная боль; часто - нарушение равновесия; нечасто - болезнь Меньера.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - метеоризм.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности AЛT всех степеней тяжести, повышение активности ACT всех степеней тяжести; часто - повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы).
При применении препарата Джакави® было получено сообщение о случае развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить применение препарата.
После прекращения терапии препаратом Джакави® некоторые пациенты с миелофиброзом испытывали следующие НЯ: лихорадка, респираторный дистресс-синдром, артериальная гипотензия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) или полиорганная недостаточность.
Истинная полицитемия
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия всех степеней тяжести, тромбоцитопения всех степеней тяжести; часто - тромбоцитопения 3-й степени тяжести (50 - 25х109/л); нечасто - анемия 3 степени тяжести (>80 - 65 г/л), 4 степени тяжести (<65 г/л), тромбоцитопения 4-й степени тяжести (<25х109/л). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия (1,2 степени тяжести), гипертриглицеридемия (1 степени тяжести); часто - увеличение массы тела.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, в том числе одышка при физической нагрузке; часто - кашель, носовое кровотечение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - абдоминальная боль, диарея; часто - запор, тошнота.
Нарушения со стороны печены и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ всех степеней тяжести, повышение активности ACT всех степеней тяжести; нечасто - повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто -мышечные спазмы; часто - артралгия.
Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - астения, отек, в том числе периферические отеки.
Описание отдельных НЛР Анемия
В клиническом исследовании у пациентов с миелофиброзом медиана времени до развития первого эпизода анемии 2 степени тяжести или выше по классификации СТСАЕ составляла 1,5 месяца. Одному из пациентов потребовалось прекращение терапии по причине анемии.
У пациентов, получавших препарат Джакави®, концентрация гемоглобина достигала максимально низкого уровня (на 15-20 г/л ниже исходного показателя) на 8-12 неделе терапии, после чего постепенно повышалась и сохранялась на уровне на 10 г/л ниже исходной (до начала лечения). Данная тенденция наблюдалась независимо от того, получал ли пациент гемотрансфузии во время терапии.
В плацебо-контролируемом клиническом исследовании у 59,4% пациентов с миелофиброзом, получавших терапию руксолитинибом, потребовалось проведение гемотрансфузий, в то время как в группе плацебо гемотрансфузии потребовались у 37,1% пациентов. В клиническом исследовании с активным контролем (оптимальная доступная терапия) частота гемотрансфузий в группе руксолитиниба составила 51,4%, в группе контроля данный показатель составил 38.4%.
В клинических исследованиях анемия менее часто отмечалась у пациентов с истинной полицитемией (40,8%) по сравнению с пациентами с миелофиброзом (82,4%). У пациентов с истинной полицитемией частота случаев 3 и 4 степени тяжести по СТСАЕ составляла 1,1% по сравнению с 42,5% у пациентов с миелофиброзом.
Тромбоцитопения
В клинических исследованиях у пациентов с миелофиброзом тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести развивалась приблизительно к 8 неделе терапии. Тромбоцитопения как правило, была обратима при снижении дозы или временном прекращении приема препарата. Среднее время для восстановления количества тромбоцитов выше 50х109/л составляло 14 дней. В клинических исследованиях трансфузии концентрата тромбоцитов потребовалась 4,5% пациентов, получавших руксолитиниб и 5.8% пациентов из группы контроля. Прекращение терапии руксолитинибом в связи с развитием тромбоцитопении отмечено у 0,7% и 0,9% пациентов из группы контроля. У пациентов с исходно низким количеством тромбоцитов (100х109/л - 200x109/л) вероятность развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести на фоне терапии руксолитинибом была приблизительно в 2 раза выше по сравнению с пациентами с количеством тромбоцитов >200x109/л (64.2% против 35,4%).
В клинических исследованиях у пациентов с истинной полицитемией тромбоцитопения отмечалась реже (16.8%), чем у пациентов с миелофиброзом (69,8%). Тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести отмечалась реже у пациентов с истинной полицитемией (3,3%), чем у пациентов с миелофиброзом (11,6%).
Нейтропения
В клинических исследованиях у пациентов с миелофиброзом нейтропения 3 и 4 степени развивалась приблизительно к 12 неделе терапии. В ходе сравнительных клинических исследований пропуск дозы или снижение дозы руксолитиниба в связи с развитием нейтропении отмечено у 1% пациентов, у 0,3% пациентов терапия препаратом была прекращена. У пациентов с истинной полицитемией нейтропения была отмечена у 3 пациентов (1,6%), при этом у одного из пациентов отмечено развитие нейтропении 4 степени тяжести.
Кровотечения
Кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, подкожные кровоизлияния, петехии, пурпуру и другие кровотечения) были зарегистрированы у 32,6% пациентов, получавших препарат Джакави® 65,3% всех кровотечений составляли случаи развития подкожных гематом, которые отмечались у 21,3% пациентов. Частота развития кровотечений 3 и 4 степени тяжести составляла 4,7%. Случаи развития внутричерепных кровоизлияний были отмечены у 1% пациентов, желудочно-кишечных кровотечений - у 5,0% пациентов, кровотечений вследствие других причин (в том числе носовое кровотечение, послеоперационные кровотечения и гематурия)-у 13,3% пациентов, получавших препарат Джакави®.
Инфекции мочевыводящих путей
В клинических исследованиях инфекция мочевыводящих путей 3 и 4 степени тяжести зарегистрированы у 1,0% у пациентов с миелофиброзом. У 1,0% пациентов зарегистрировано развитие уросепсиса, инфекционное поражение почек - у 1 пациента. В клинических исследованиях среди пациентов с истинной полицитемией был зарегистрирован один случай (0,5%) инфекции мочевыводящих путей 3-4 степени тяжести.
Опоясывающий герпес
Частота развития опоясывающего герпеса была сравнима среди пациентов с истинной полицитемией и миелофиброзом (4,3% и 4,0% соответственно). Среди пациентов с истинной полицитемией зарегистрирован один случай развития постгерпетической невралгии 3 и 4 степени тяжести.
* - классификация степеней тяжести нежелательных явлений по классификации СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events, стандартные терминологические критерии оценки нежелательных явлений)
1 - легкая степень
2 - средняя степень
3 - тяжелая степень
4 - крайне тяжелая (жизнеугрожающая) степень

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Симптомы: Применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией.
Лечение: при развитии нежелательных явлений, связанных с передозировкой препарата, необходимо применить соответствующее поддерживающее лечение.
Гемодиализ неэффективен.
Антидот к руксолитинибу неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Средства, которые могут изменить концентрацию руксолитиниба в плазме крови
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: у здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 4 дней, приводил к повышению AUC руксолитиниба на 91% и удлинению периода полувыведения с 3,7 ч до 6,0 ч.
В случае применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%.
Пациента следует тщательно наблюдать на предмет снижения количества форменных элементов крови, при необходимости рекомендуется дальнейшая коррекция дозы на основании данных эффективности и безопасности.
Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 500 мг 2 раза в день у здоровых добровольцев в течение 4 дней приводил к повышению на 27% AUC руксолитиниба.
Коррекция дозы не требуется при одновременном применении препарата Джакави® со слабыми или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином). В начале терапии руксолитинибом одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 пациента следует тщательно наблюдать с определением количества форменных элементов крови.
Двойные умеренные ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4: на основании результатов моделирования лекарственного взаимодействия ожидается увеличение AUC руксолитиниба в 2,9 и 4,3 раза при одновременном применении с флуконазолом в дозах 200 мг и 400 мг соответственно. Дозу препарата следует уменьшить на 50% при одновременном применении с двойными умеренными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Следует избегать одновременного применения руксолитиниба с флуконазолом в дозе, превышающей 200 мг в день.
Индукторы изофермента CYP3A4: в начале лечения одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 коррекция дозы не рекомендована. При уменьшении эффективности одновременного лечения препаратом Джакави® с индукторами изофермента CYP3A4 необходимо рассмотреть постепенное увеличение дозы препарата Джакави®.
У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 10 дней AUC руксолитиниба после приема однократной дозы уменьшалась на 71% и период полувыведения снижался с 3,3 ч до 1,7 ч.
Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.
Р-гликопротеин и другие белки-переносчики: не рекомендуется коррекция дозы при применении препарата Джакави® одновременно с лекарственными средствами, взаимодействующими с Р-гликопротеином и другими белками-переносчиками.
Другие изученные лекарственные взаимодействия
Субстраты CYP3A4: исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия руксолитиниба с мидазоламом (субстратом изофермента CYP3A4).
Пероральные контрацептивы: исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие влияния руксолитиниба на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, в связи с чем не ожидается снижения эффективности пероральных контрацептивов с данной комбинацией действующих веществ при одновременном применении с руксолитинибом.

Особые указания

Снижение количества форменных элементов крови
Лечение препаратом Джакави® может приводить к развитию гематологических нежелательных реакций, включающих тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави® необходимо провести общий анализ крови.
Тромбоцитопения
У пациентов с исходно низким количеством тромбоцитов (<200х109/л перед началом терапии) возрастает вероятность развития тромбоцитопении во время лечения руксолитинибом.
Тромбоцитопения в целом обратима и, как правило, корректируется снижением дозы или временным прекращением приема препарата Джакави® (см. раздел «Побочное действие»). Тем не менее, в некоторых случаях может потребоваться трансфузия концентратов тромбоцитов.
Анемия
При развитии анемии может потребоваться трансфузия эритроцитной массы. Кроме того, необходимо оценить возможность коррекции дозы или прерывания лечения препаратом Джакави® (см. раздел «Побочное действие»).
Нейтропения
В целом нейтропения (абсолютно число нейтрофилов (АЧН) <0,5х 109/л), в случае ее развития, была обратима и корректировалась временной отменой приема препарата Джакави®.
Следует контролировать показатели общеклинического анализа крови в соответствии с клинической ситуацией и корректировать дозу препарата (см. раздел «Побочное действие»).
Инфекции
У пациентов, получавших терапию препаратом Джакави®, зарегистрированы серьезные случаи бактериальных, микобактериальных, грибковых, вирусных и других оппортунистических инфекций. Перед применением препарата Джакави® следует оценить риск развития серьезных инфекций. Следует тщательно наблюдать пациента, получающего препарат Джакави®, для выявления симптомов инфекции и в случае необходимости незамедлительно начинать соответствующее лечение. Не следует начинать терапию препаратом до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса.
У пациентов, получавших препарат Джакави® по поводу миелофиброза, сообщалось о случаях туберкулеза. Вследствие возможности развития активной формы туберкулеза перед началом терапии препаратом следует обследовать пациента для выявления активной или латентной формы туберкулеза в соответствии с местными клиническими рекомендациями.
У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, получающих препарат Джакави®, отмечалось увеличение титра ДНК вируса гепатита В как с, так и без сопровождающего увеличения активности ACT и АЛТ. Неизвестно влияние препарата Джакави® на репликацию ДНК вируса гепатита В. Лечение и контроль состояния пациентов с хроническим вирусным гепатитом В следует проводить в соответствии с общепринятыми стандартами клинической практики.
Опоясывающий герпес
Перед применением препарата Джакави® врачу следует обучить пациента своевременному выявлению ранних симптомов опоясывающего герпеса, сообщив о необходимости раннего начала лечения.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
При применении препарата Джакави® было получено сообщение о случае развития ПМЛ. Лечащему врачу следует сохранять настороженность в отношении нейропсихиатрических симптомов, позволяющих заподозрить развитие ПМЛ. При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить применение препарата Джакави® до исключения данного диагноза.
Злокачественные новообразования кожи за исключением меланомы
При применении препарата Джакави® сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований кожи, за исключением меланомы, в том числе базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы, а также карциномы из клеток Меркеля. В большинстве случаев у таких пациентов в анамнезе проводилось продолжительное лечение препаратами гидроксимочевины или ранее были выявлены злокачественные новообразования кожи, за исключением меланомы, или предраковые поражения кожи.
Причинно-следственная связь с применением руксолитиниба не была установлена. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожных покровов у пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований кожи.
Изменение липидного профиля
Отмечено увеличение концентрации липидов, включая увеличение концентрации общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности и триглицеридов, ассоциированные с лечением препаратом Джакави®. Рекомендован контроль липидного профиля и коррекция дислипидемии в соответствии с местными клиническими рекомендациями.
Синдром «отмены»
После прекращения терапии препаратом Джакави® симптомы миелофиброза (такие как усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клинических исследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и/или механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема препарата Джакави® (головокружение), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Форма выпуска

Таблетки 5 мг, 15 мг, 20 мг.
По 14 таблеток в блистер ПВХ/ПХТФЭ/Ал.
4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С, в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Новартис Фарма АГ, Лихтштрассс 35, 4056 Базель, Швейцария / Novartis Pharma AG,
Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland

Производитель
Производство готовой лекарственной формы, первичная упаковка
Новартис Фарма Штейн АГ, Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Novartis Pharma Stein AG, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland
Вторичная/потребительская упаковка, выпускающий контроль качества
Новартис Фарма Штейн АГ, Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Novartis Pharma Stein AG, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland
Общество с ограниченной ответственностью «СКОПИНСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ЗАВОД» (ООО «СКОПИНФАРМ»);
Россия, Рязанская обл., Скопинский район, Промышленная зона № 1 тер., зд.1.

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в россии:
ООО «Новартис Фарма»
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 72, корпус 3
www.novartis.ru

В случае упаковки в РФ направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно также по следующему адресу:
ООО «СКОПИНФАРМ»
391800, Россия, Рязанская область, Скопинский район, Промышленная зона № 1 тер., зд.1.

14 января 2020 г.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, или зарегистрируйтесь

Джакави - цена, наличие в аптеках

Указана цена, по которой можно купить Джакави в Москве. Точную цену в Вашем городе Вы получите после перехода в службу онлайн заказа лекарств:
Аналоги по показаниям к применению*
Аналоги и комбинированные с МНН (действующим веществом)*
Аналоги по фарм. группе*
Противоопухолевые
* Аналоги не являются эквивалентной заменой друг другу

Цены / купить Джакави:

Здравсити asna.ru uteka.ru apteka.ru

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика