Бифлурин - инструкция по применению

Официальная инструкция, зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)
См. откуда получены инструкции МЕДИ РУ
Аналоги, статьи Комментарии

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Бифлурин

Торговое наименование препарата

Бифлурин

Международное непатентованное наименование

Вориконазол

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Действующее вещество:

Вориконазол 50 мг, 200 мг

Вспомогательные вещества:

Гипромеллоза Е5 - 1,5 мг/6,0 мг, кремния диоксид коллоидный - 2,0/8,0 мг, кросповидон - 15,0 мг/60,0 мг, лактоза - 60,0 мг/240,0 мг, макрогол 6000 - 2,0 мг/8,0 мг, натрия стеарилфумарат - 1,5 мг/6,0 мг, сорбитол - 15,0 мг/60,0 мг.

Водорастворимая пленочная оболочка - 3,0 мг/12,0 мг.

Состав водорастворимой пленочной оболочки: гипромеллоза Е5 - 0,105 мг/0,42 мг, гипромеллоза Е15 -1,80 мг/7,20 мг, пропиленгликоль - 0,15 мг/0,60 мг, макрогол 6000 - 0,375 мг/1,50 мг, тальк - 0,30 мг/1,20 мг, титана диоксид - 0,15 мг/0,60 мг, краситель железа оксид желтый - 0,12 мг/0,48 мг.

Описание

Для дозировки 50 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, от светло - желтого до желтого цвета.

Для дозировки 200 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальные, двояковыпуклые, от светло - желтого до желтого цвета.

На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковое средство

Код АТХ

J02AC03

Фармакодинамика:

Вориконазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14а-стерола опосредованного грибковым цитохромом Р450 - ключевого этапа биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибковой активности и активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei устойчивые к флуконазолу и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus sp. а также патогенных грибов ставших актуальными в последнее время включая Scedosporium или Fusarium которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) была продемонстрирована при инфекциях вызванных Aspergillus spp. включая A. flavus А. fumigatus A. terreus A. niger A. nidulans Candida spp. включая С. albicans С. dubliniensis С. glabrata С. inconspicua С. krusei С. parapsilosis С. tropicalis и С. guilliermondii Scedosporium spp. включая S. apiospermum S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом) включали в себя отдельные случаи инфекций вызванных Alternaria spp. Blastomyces dermatitidis Blastoschizomyces capitatus Cladosporium spp. Coccidioides immitis Conidiobolus coronatus Cryptococcus neoformans Exserohilum rostratum Exophiala spinifera Fonsecaea pedrosoi Madurella mycetomatis Paecilomyces lilacinus Penicillium spp. включая P. mameffei Phialophora richardsiae Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp. включая T. beigelii.

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp. Alternaria spp. Bipolaris spp. Cladophialophora spp. Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 005 до 2 мкг/мл.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуалыюй вариабельностью.
Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC в среднем в 25 раза. При внутривенном введении или приеме внутрь насыщающих доз вориконазола его концентрация в плазме крови приближается к равновесной в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах то происходит кумуляция вориконазола а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.
Всасывание и распределение
Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96 %. При многократном приеме с пищей с большим содержанием жиров Сmах и AUC снижаются на 34 % и 24 % соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока.
Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 46 л/кг что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58 %.
Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости.
Метаболизм
Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19 CYP2C9 CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19 проявляющий выраженный генетический полиморфизм в связи с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % представителей азиатского происхождения и у 3-5 % представителей европеоидной и негроидной рас. Установлено что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 раза выше чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с высоким метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 раза выше чем у гомозиготных.
Основным метаболитом вориконазола является N-оксид доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.
Выведение
Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2 % от введенной дозы препарата.
После многократного приема внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83 % и 80 % дозы препарата соответственно. Большая часть (> 94 %) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и внутривенного введения.
Период полувыведения (Т1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
Фармакокинетика в особых группах
Пол
При многократном приеме вориконазола внутрь Сmах и AUC у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % соответственно выше чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (> 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100 % и 91 % выше чем у мужчин после приема препарата в виде таблеток или суспензии соответственно. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.
Возраст
При многократном приеме вориконазола в виде таблеток внутрь Сmах и AUC у здоровых пожилых мужчин (> 65 лет) на 61 % и 86 % соответственно выше чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUC у здоровых пожилых женщин (> 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.
Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается поэтому коррекция дозы при применении у пациентов пожилого возраста не требуется.
Дети
Рекомендуемая доза вориконазола для приёма внутрь детям основана на данных фармакокинетического анализа (47 иммуноскомпрометированных детей в возрасте от 2 до 12 лет получавших от 4 до 6 мг/кг вориконазола в виде суспензии 2 раза в сутки). Сравнительные фармакокинетические исследования показали что для достижения у детей концентрации препарата сопоставимой с таковой при введении поддерживающей дозы вориконазола для приёма внутрь взрослым 200 мг 2 раза в сутки для детей требуется такая же доза вориконазола для приёма внутрь (200 мг 2 раза в сутки вне зависимости от массы тела). Отмечено что биодоступность вориконазола напрямую зависит от массы тела пациента - чем выше масса тела ребёнка тем больше биодоступность и наоборот. Полученные данные свидетельствуют о том что коррекции дозы при приёме вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет в дозе 200 мг 2 раза в день не требуется.
Тем не менее биодоступность препарата при приёме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте. В соответствии с результатами популяционного фармакокинетического анализа не требуется введение насыщающей дозы а также коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста для детей внутри возрастного диапазона от 2 до 12 лет.
Нарушение функции почек
При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентами с нормальной функцией почек и больными с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (КК) < 41-60 мл/мин) до тяжелой (КК < 20 мл/мин) степени фармакокинетика препарата существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у больных с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").
Нарушение функции печени
После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233 % выше чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.
При многократном приеме препарата внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза/сут и у пациентов с нормальной функцией печени получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет. Рекомендации по дозированию препарата см. в разделе "Способ применения и дозы".

Показания:

- инвазивный аспергиллез;

- тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая С. krusei);

- кандидоз пищевода;

- кандидемия у пациентов без нейтропении;

- тяжелые грибковые инфекции вызванные Scedosporium spp и Fusarium spp.;

- профилактика "прорывных" грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы с лихорадкой и нейтропенией из группы высокого риска (реципиентов аллогенного костного мозга больных с рецидивом лейкоза).

Противопоказания:

  • Повышенная чувствительность к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.
  • Непереносимость лактозы дефицит лактазы синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (так как препарат содержит лактозу).
  • Одновременное применение вориконазола и терфенадина астемизола цизаприда пимозида хинидина сиролимуса эверолимуса рифампицина карбамазепина и длительно действующих барбитуратов (например фенобарбитала) алкалоидов спорыньи (эрготамина дигидроэрготамина) эфавиренза (в дозе 400 мг и выше один раз в сутки) ритонавира в высоких дозах (400 мг и выше 2 раза в сутки) препаратов зверобоя продырявленного (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами). Применение вориконазола в стандартной дозе (200 мг 2 раза в сутки) одновременно с рифабутином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами). Детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью:

Тяжелая степень недостаточности функции печени.

Тяжелая степень недостаточности функции почек.

Повышенная чувствительность к другим препаратам-производным азолов.

У пациентов с проаритмическими состояниями (с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT кардиомиопатией в особенности с сердечной недостаточностью синусовой брадикардией симптоматической аритмией).

У пациентов одновременно получающих препараты способные удлинять интервал QT. Электролитные нарушения такие как гипокалиемия гипомагниемия и гипокальциемия необходимо контролировать и при необходимости корректировать до начала терапиии вориконазолом и во время приема препарата.

Беременность и лактация:

Адекватной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. Исследования на животных показали что препарат в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.

Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев когда ожидаемая польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На период лечения препаратом грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины репродуктивного возраста при применении вориконазола должны использовать надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы:

Вориконазол следует принимать внутрь за 1 ч до или через 1 ч после еды.

Применение у взрослых и подростков старше 12 лет (от 12 до 14 лет - с массой тела ≥50 кг; 15 лет и старше - независимо от массы тела)

Применение вориконазола следует начинать с рекомендуемой насыщающей дозы чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке близкой к равновесной.

Насыщающая доза - все показания (первые 24 ч):пациенты с массой тела 40 кг и более по 400 мг каждые 12 ч; пациенты с массой тела менее 40 кг по 200 мг каждые 12 ч.

Поддерживающая доза - все показания (после первых 24 ч): пациенты с массой тела 40 кг и более по 200 мг каждые 12 ч; пациенты с массой тела менее 40 кг по 100 мг каждые 12 ч.

Подбор дозы

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза у больных с массой тела 40 кг и более может быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч. У больных с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 ч.

Если пациент не переносит препарат в высокой дозе то ее снижают ступенями по 50 мг каждые 12 ч до 200 мг (или по 100 мг каждые 12 ч у больных с массой тела менее 40 кг). Фенитоин можно применять с вориконазолом если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 400 мг каждые 12 ч (со 100 до 200 мг каждые 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Одновременного применения рифабутина и вориконазола следует избегать за исключением случаев когда ожидаемая польза от лечения перевешивает риск. Если нельзя избежать одновременного применения препаратов поддерживающую дозу вориконазола следует повысить с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг).

При одновременном применении эфавиренза и вориконазола следует увеличить дозу вориконазола до 400 мг 2 раза в сутки и снизить дозу эфавиренза до 300 мг один раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом необходимо увеличить дозу эфавиренза до gервоначальной

Применение у пожилых людей

Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Применение у больных с нарушением функции почек

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола. В связи с этим коррекция дозы вориконазола у больных с легкой средней или тяжелой степенью нарушений функции почек не требуется.

Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. Четырехчасовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции.

Применение у больных с нарушением функции печени

При остром повреждении печени проявляющемся повышением активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ ACT) коррекция дозы не требуется. В таких случаях рекомендуется продолжить контроль за показателями функции печени с целью выявления их дальнейшего повышения.

У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу вориконазола а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Больным с тяжелым нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск лечение необходимо проводить под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.

Применение у детей

Препарат следует назначать детям только в случае если ребенок может проглотить таблетку.

Дети в возрасте от 3 до <12 лет и подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела < 50 кг

Если ребенок может глотать таблетки то дозу округляют до ближайшей дозы в мг/кг кратной 50 мг и назначают в виде целых таблеток.

Насыщающая доза (первые 24 ч): 9 мг/кг каждые 12 ч внутривенно; прием внутрь не рекомендуется;

Поддерживающая доза (после первых 24 ч): 9 мг/кг каждые 12 ч (максимальная доза 350 мг 2 раза в сутки).

Рекомендации по применению вориконазола внутрь у детей даются на основании исследований его применения в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. Биоэквивалентность вориконазола в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая что у детей замедлено прохождение пищи через желудочно-кишечный тракт вполне вероятно что всасывание вориконазола при приеме внутрь в виде таблеток будет иным чем у взрослых.

Фармакокинетика и переносимость более высоких доз у детей не изучены.

Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до <12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

Коррекция дозы

При неадекватном клиническом ответе дозу вориконазола может быть увеличена ступенями по 1 мг/кг (или по 50 мг в случае если изначально применяли максимальную дозу 350 мг). Если пациент не переносит препарат в высокой дозе то ее снижают ступенями по 1 мг/кг (или по 50 мг в случае если изначально применяли максимальную дозу 350 мг).

Побочные эффекты:

Наиболее распространенными побочными эффектами являются зрительные нарушения лихорадка сыпь рвота тошнота диарея головная боль периферические отеки и боль в животе. Побочные реакции обычно легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста расы или пола не выявлены. Ниже приведены нежелательные реакции наблюдавшиеся при применении препарата и вероятно связанные с проводимой терапией.

Критерии оценки частоты побочных реакций: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 < 1/10); нечасто (> 1/1000 < 1/100); редко (> 1/10000 < 1/1 000); очень редко (< 1/10000) включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: часто - панцитопения угнетение костномозгового кроветворения тромбоцитопения лейкопения пурпура анемия (в том числе макроцитарная микроцитарная нормоцитарная мегалобластная апластическая); нечасто - агранулоцитоз синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания лимфаденопатия эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - недостаточность коры надпочечников; редко - гипертиреоз гипотиреоз.

Со стороны иммунной системы: часто - синуситы; нечасто - реакции гиперчувствительности анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия гипогликемия.

Психические нарушения: часто - галлюцинации депрессия тревожность; редко - бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение ажитация тремор парестезии спутанность сознания ; нечасто - атаксия диплопия отек головного мозга вертиго гипестезия; редко - судороги энцефалопатия синдром Гийена-Барре экстрапирамидные расстройства периферическая нейропатия.

Со стороны органов чувств: очень часто - зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия возникновение "пелены" перед глазами нарушение цветового восприятия фотофобия); нечасто - отек соска зрительного нерва склерит блефарит неврит зрительного нерва нистагм; редко - кровоизлияние в сетчатку глаза атрофия зрительного нерва помутнение роговицы окулогирный криз гипоакузия шум (звон) в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - периферические отеки; часто - снижение артериального давления тромбофлебит флебит; нечасто - фибрилляция желудочков желудочковые аритмии обморок суправентрикулярная аритмия суправентрикулярная тахикардия брадикардия тахикардия; редко - желудочковая тахикардия (в т.ч желудочковая тахикардия типа "torsade de pointes") полная атриовентрикулярная блокада блокада ножки пучка Гиса узловые аритмии удлинение интервала QT лимфангит.

Со стороны дыхательной системы: часто - респираторный дистресс-синдром отек легких нарушение дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота рвота диарея боли в животе; нечасто - запор дуоденит диспепсия гингивит глоссит панкреатит отек языка перитонит; редко - нарушение вкусового восприятия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - желтуха холестатическая желтуха; нечасто - холецистит холелитиаз увеличение печени гепатит печеночная недостаточность; редко - печеночная кома.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь; часто - отек лица хейлит эритема зуд макулезная сыпь папулезная сыпь фотосенсибилизация алопеция эксфолиативный дерматит; нечасто - синдром Стивенса- Джонсона ангионевротический отек аллергический дерматит лекарственная фиксированная эритема псориаз крапивница; редко - дискоидная красная волчанка мультиформная эритема токсический эпидермальный некролиз псевдопорфирия; частота не установлена - плоскоклеточный рак.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - артрит; редко - гипертонус; частота неизвестна - периостит.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - острая почечная недостаточность гематурия; нечасто - альбуминурия нефрит; редко - некроз почечных канальцев.

Лабораторные показатели: часто - повышение функциональных проб печени (включая повышение активности аланинаминотрансферазы аспартатаминотрансферазы щелочной фосфатазы гамма-глутамилтрансферазы лактатдегидрогеназы концентрации билирубина) повышение концентрации креатинина в плазме крови; нечасто - повышение остаточного азота мочевины гиперхолестеринемия.

Инфекции и инвазии: часто - гастроэнтерит; редко - псевдомембранозный колит

Со стороны организма в целом: очень часто - лихорадка; часто - ознобы астения боль в груди гриппоподобный синдром.

Зрительные нарушения

При лечении вориконазолом примерно у 21 % больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При многократном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.

Механизм действия вориконазола неизвестен хотя органом-мишенью чаще всего является сетчатая оболочка глаза. Установлено что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию что подтвердили результаты тестов на остроту зрения зрительных полей цветовосприятия и контрастной чувствительности.

Кожные реакции

При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции в основном у пациентов с серьезными основными заболеваниями одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь. Нечасто при лечении вориконазолом развивались тяжелые кожные реакции включая синдром Стивенса-Джонсона токсический эпидермальный некролиз и мультиформную эритему. При появлении сыпи следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента а при прогрессировании кожных высыпаний целесообразно отменить вориконазол. У больных длительно получающих вориконазол могут развиваться кожные реакции фоточувствительности (см. раздел "Особые указания").

Показатели функции печени

Частота клинически значимого повышения активности "печеночных" трансаминаз у больных получающих вориконазол составляет 134 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха гепатит и печеночная недостаточность приводящая к смерти) у больных с серьезными основными заболеваниями.

Применение у детей

Нежелательные эффекты при лечении вориконазолом у детей аналогичны таковым у взрослых пациентов. В ходе постмаркетинговых исследований выявлено более частое возникновение кожных реакций. Кроме того сообщалось о случаях развития панкреатита при лечении вориконазолом у детей.

Передозировка:

Известно о трёх случаях случайной передозировки вориконазола. Все упомянутые случаи произошли у детей которым внутривенно была введена доза вориконазола в пять раз превышающая рекомендованную. Имеется сообщение о единичном случае фотофобии продолжительностью 10 минут.

Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Взаимодействие:

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19 CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме. Вориконазол ингибирует активность изоферментов CYP2C19 CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повысить плазменные концентрации веществ которые метаболизируются этими изоферменгами CYP450.

При одновременном применении вориконазола с препаратами которые могут удлинять интервал QT требуется соблюдать осторожность. Одновременное применение вориконазола с терфенадином астемизолом цизапридом пимозидом или хинидином противопоказано так как указанные препараты метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 и при одновременном применении с вориконазолом существует вероятность повышения их плазменных концентраций.

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (мощные индукторы CYP450): карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например фенобарбитал) вероятно значительно снижают концентрации вориконазола в плазме хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано.

Эфавиренз (индуктор CYP450 ингибитор и субстрат CYP3A4): при одновременном применении эфавиренза в дозе 400 мг в сутки с вориконазолом в дозе 200 мг каждые 12 часов было выявлено 2 вида взаимодействия. Устойчивые значения площади под фармакокинетической кривой "концентрация - время" (AUC) и Сmах вориконазола снижались в среднем на 77 % и 61 % соответственно в то время как устойчивые значения AUC и Сmах эфавиренза увеличивались в среднем на 44 % и 38 % соответственно. Одновременное применение терапевтических доз вориконазала и эфавиренза противопоказано. При одновременном применении эфавиренза и вориконазола следует увеличить дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снизить дозу эфавиренза до 300 мг один раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом необходимо увеличить дозу эфавиренза до первоначальной (400 мг в сутки).

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4 ингибиторы или индукторы CYP450)

Исследования in vitro показали что ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) например делавердин или невирапин могут ингибировать метаболизм вориконазола. Вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ.

Так как эфавиренз может вызывать снижение AUC и Сmaх вориконазола можно предположить возможность аналогичного влияния других ННИОТ на метаболизм вориконазола. При одновременном применении вориконазола и ННИОТ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и/или отсутствия терапевтического эффекта при необходимости провести коррекцию доз.

Терфенадин астемизол 1(изаприд пимозидом и хинидин (субстраты CYP3A4): хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось тем не менее одновременное применение вориконазола с терфенадином астемизолом цизапридом пимозидом или хинидином противопоказано так как повышение их концентрации в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное примененение с указанными препаратами противопоказано.

Алкалоиды спорыньи (субстраты CYP3A4): хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано.

Рифампицин (мощный индуктор CYP450): рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает Сmах и AUCo-t вориконазола на 93% и 96% соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано.

Рифабутин (мощный индуктор CYP450): рифабутин (300 мг один раз в сутки) снижает Сmах и AUCo-t вориконазола (200 мг два раза в сутки) на 69% и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина в дозе 300 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки Сmах и AUCo-t вориконазола составляют 96% и 68% от показателей при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При одновременном применении вориконазола в дозе 400 мг два раза в сутки и рифабутина в дозе 300 мг один раз в сутки Сmах и AUCo-t вориконазола соответственно на 104% и 87% выше чем при изолированном приеме вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Сmах и AUCo-t рифабутина на 195% и 331% соответственно. Одновременного применения рифабутина и вориконазола следует избегать за исключением случаев когда ожидаемая польза от лечения перевешивает риск. В этом случае поддерживающую пероральную дозу вориконазола следует повысить с 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки у больных с массой тела менее 40 кг). При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450 ингибитор и субстрат CYP3A4):при одновременном применении с вориконазолом ритонавир в дозе 400 мг каждые 12 ч снижал Сmах в равновесном состоянии и AUC вориконазола принимаемого внутрь в среднем на 66% и 82% соответственно. Вориконазол не оказывал значимого влияния на Сmах в равновесном состоянии и AUC ритонавира. При одновременном приеме вориконазола и низких доз ритонавира отмечалось снижение Сmах и AUC ритонавира соответственно на 25% и 13% Сmах и AUC вориконазола при этом снижались на 24% и 39% соответственно. Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше) противопоказано. Следует избегать одновременного применения вориконазола с низкими дозами ритонавира за исключением случаев когда ожидаемая польза от лечения вориконазолом перевешивает риск.

Зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина):при одновременном применении с препаратами зверобоя продырявленного отмечается снижение AUC вориконазола на 59%. Одновременное применение вориконазола и препаратов зверобоя продырявленного противопоказано.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9 CYP2C19 и CYP3A4): при одновременном применении вориконазола и флуконазола отмечалось повышение Сmах и AUC вориконазола на 57% и 79% соответственно. Влияние вориконазола на фармакокинетику флуконазола не изучено. Одновременное применение вориконазола и флуконазола в любой дозе не рекомендуется препараты следует назначать последовательно.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): при одновременном применении фенитоина в дозе 300 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки отмечается снижение Сmах и AUCo-t вориконазола на 49% и 69% соответственно. Вориконазол в дозе 400 мг два раза в сутки повышает Сmах и AUCo-t фенитоина (300 мг один раз в сутки) на 67% и 81% соответственно. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательное мониторирование уровней фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом если поддерживающая доза последнего увеличена с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки при приеме внутрь (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг). Варфарин (субстрат CYP2C9): одновременное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени примерно в 2 раза. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время при необходимости - коррекция дозы варфарина.

Другие пероральные антикоагулянты например фенпрокумон аценокумарол (субстраты CYP2C9 CYP3A4): хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось тем не менее вориконазол вероятно может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и увеличение протромбинового времени. Если больным получающим препараты кумарина назначают вориконазол необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов. Бензодиазепины (субстраты CYP3A4): хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось тем не менее вориконазол вероятно может вызвать повышение повышение плазменных концентраций бензодиазепинов которые метаболизируются под действием CYP3A4 (мидазолама триазолама алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

Сиролимус (субстрат CYP3A4): при одновременном назначении вориконазол повышает Сmах и AUC сиролимуса (при приеме в дозе 2 мг однократно) в 66 раза и в 11 раз соответственно. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.

Циклоспорин (субстрат CYP3A4): у пациентов перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии вориконазол повышает Сmах и AUC циклоспорина на 13% и 70% соответственно. При назначении вориконазола больным получающим циклоспорин рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрации в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрации циклоспорина в плазме и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус (субстрат CYP3A4): при одновременном применении вориконазола и такролимуса (01 мг/кг однократно) отмечается повышение Сmах и АUС такролимуса на 117% и 221 % соответственно. При назначении вориконазола больным уже получающим такролимус рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрации в плазме. Повышение концентраций такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрации такролимуса в плазме и при необходимости увеличить его дозу.

Эверолимус (субстрат CYP3A4 субстрат Р-гликопротеина): хотя взаимодействие с эверолимусом не изучалось тем не менее применение данной комбинации противопоказано так как вориконазол может значительно увеличивать концентрации эверолимуса при совместном назначении.

Оксикодон (субстрат CYP3A4)

При одновременном применении вориконазола внутрь (400 мг каждые 12 ч в первые сутки и по 200 мг каждые 12 ч в последующие 2-4 сутки) и оксикодона перорально в однократной дозе 10 мг на третьи сутки повышается Сmах оксикодона в 17 раза и AUC оксикодона в 36 раза. Период полувыведения оксикодона также увеличивается в 2 раза. При одновременном применении с вориконазолом следует предусмотреть снижение дозы оксикодона и других опиатов длительного действия которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 (например гидрокодона) для того чтобы избежать нежелательных эффектов вызванных наркотическими анальгетиками. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг на предмет выявления нежелательных эффектов связанных с применением оксикодона и других наркотических анальгетиков длительного действия.

Метадон (субстрат CYP3A4)

При одновременном применении с вориконазолом отмечается повышение Сmах и AUC фармакологически активного R-метадона на 31% и 47% соответственно. Сmах и AUC S- метадона повышаются на 65% и 103% соответственно. При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендуется проводить тщательный мониторинг на предмет выявления нежелательных эффектов метадона в том числе удлинения интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Вориконазол повышает Сmах и AUC ибупрофена (400 мг однократно) на 20 % и 100 % соответственно а Сmах и AUC диклофенака (50 мг однократно) - на 114 % и 78 % соответственно. В случае одновременного применения вориконазола и НПВП пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов НПВП и при необходимости корректировать дозу НПВП.

Омепразол (ингибитор CYP2C19 субстрат CYP2C19 и CYP3A4)

Омепразол (40 мг один раз в сутки) повышает Сmах и AUC вориконазола на 15% и 41% соответственно. Коррекция дозы вориконазола не требуется.

Вориконазол повышает Сmах и AUC омепразола на 116% и 280% соответственно. При назначении вориконазола больным получающим омепразол дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса которые являются субстратами CYP2C19 что может привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме.

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол (ингибитор CYP2C19 субстрат CYP3A4)

При одновременном применении вориконазола и норэтистерона/этинилэстрадиола (в дозе 1 мг/ 0035 мг один раз в сутки) отмечается повышение Сmах и AUC норэтистерона на 15% и 53% соответственно и повышение Сmах этинилэстрадиола на 61%. При одновременном применении вориконазола и пероральных контрацептивов следует проводить мониторинг на предмет выявления побочных эффектов контрацептивов.

Наркотические анальгетики короткого действия

По результатам проведенного исследования при одновременном применении вориконазола и фентанила (в дозе 5мг/кг однократно) отмечалось повышение AUC фентанила в 134 раза. При одновременном применении вориконазола и альфентанила отмечалось повышение AUC альфентанила в 6 раз. При одновременном применении с вориконазолом следует рассмотреть вопрос о снижении дозы фентанила альфентанила или других опиатов короткого действия схожих по структуре с альфентанилом и метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг на предмет выявления нежелательных эффектов опиатов в том числе угнетения дыхания.

Статины (субстраты CYP3A4)

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов метаболизирующихся под действием CYP3A4. Повышение концентрации статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

При одновремененном применении вориконазола и статинов рекомендуется оценить целесообразность снижения дозы статина.

Производные сулъфонилмочевины (субстраты CYP2C9)

Вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например толбутамида глипизида и глибенкламида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном применении этих препаратов и вориконазола необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Рекомендуется рассмотреть вопрос о снижении дозы производных сульфонилмочевины.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4)

Вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется рассмотреть вопрос о снижении дозы алкалоидов барвинка.

Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4)

Индинавир (800 мг три раза в сутки) не оказывает значимого влияния на Сmах и AUC вориконазола. Вориконазол существенно не влияет на Сmах Cmin и AUC индинавира (800 мг 3 раза в сутки). При одновременном применении коррекции доз препаратов не требуется.

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4)

Исследования in vitro свидетельствуют о том что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например саквинавира ампренавира и нелфинавира). Исследования in vitro также показали что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и/или недостаточности действия. Может потребоваться коррекция доз.

Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450 увеличивает pH желудочного сока)

Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) вызывает повышение Сmах и AUC вориконазола на 18% и 23% соответственно. Коррекция дозы при одновременном применении не требуется.

Ранитидин (повышает pH желудочного сока)

Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) не оказывает значимого влияния на Сmах и AUC вориконазола. Коррекция дозы вориконазола не требуется.

Антибиотики группы макролидов

Эритромицин (ингибитор CYP3A4) в дозе 1 г 2 раза в сутки и азитромицин в дозе 500 мг один раз в сутки не оказывают значимого влияния на Сmах и AUC вориконазола. Влияние макролидов на фармакокинетику вориконазола не изучено. Коррекция дозы при одновременном применении не требуется.

Преднизолон (субстрат CYP3A4)

Вориконазол повышает Сmах и AUC преднизолона (60 мг однократно) на 11 % и 34 % соответственно. Коррекция дозы при одновременном применении не требуется.

Дигоксин (субстрат Р-гликопротеина)

Вориконазол не оказывает значимого влияния на Сmах и AUC дигоксина (при применении в дозе 025 мг один раз в сутки). Коррекции доз при одновременном применении не требуется.

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы)

Вориконазол не оказывает влияния на Сmах и AUC микофеноловой кислоты (1 г однократно). Коррекция дозы при одновременном применении не требуется.

Особые указания:

Забор проб для посева и других лабораторных исследований (серология гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов посева и других лабораторных исследований однако при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать.

Выделены клинические штаммы обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи когда вориконазол был эффективен у больных инфицированных микроорганизмами устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно учитывая сложность больных которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату не установлены.

Гиперчувствителъностъ

Больным с повышенной чувствительностью к другим азолам вориконазол следует назначать с осторожностью.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска такими как кардиотоксическая химиотерапия кардиомиопатия гипокалиемия и сопутствующая терапия которые могли способствовать развитию данного осложнения.

Гепатотоксичностъ

При лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (ОД-1%%) случаи серьезных реакций со стороны печени включая проявляющийся клинически гепатит холестаз и печеночно клеточную недостаточность в том числе с летальным исходом. Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями главным образом злокачественными опухолями крови. У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени которые могут быть связаны с вориконазолом необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии. Контроль функции печени необходимо проводить как у детей так и у взрослых.

Нежелательные явления со стороны почек

У тяжелобольных пациентов получающих вориконазол отмечались случаи развития острой почечной недостаточности что вероятно было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными средствами.

Мониторинг функции почек

Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования в частности определять концентрацию креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы

Взрослые и дети имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование для решения вопроса о возможности терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи

Нечасто при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции такие как синдром Стивенса-Джонсона. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции то вориконазол следует отменить.

Кроме того длительное применение вориконазола сопровождается кожными реакциями фоточувствительности. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного воздействия прямых солнечных лучей. У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщалось о случаях развития плоскоклеточного рака кожи на фоне продолжительной терапии. Если у пациента развиваются поражения кожи связанные с плоскоклеточным раком то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Неинфекционный периостит

Сообщалось о случаях развития периостита при длительном лечении вориконазолом. При появлении болей в костях у пациента на фоне применения вориконазолом следует исключить периостит и рассмотреть вопрос о возможности продолжения терапии вориконазолом.

Применение у детей

Эффективность и безопасность применения вориконазола у детей в возрасте до 2 лет не изучались. Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 2 лет и старше при постоянном контроле функции печени. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 2 до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения включая возникновение "пелены" перед глазами нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий в частности управления автомобилем или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 50 мг 200 мг.

Упаковка:

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 2 7 или 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной

По 10 14 28 30 50 56 100 таблеток в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов самоклеющиеся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 1 контурной ячейковой упаковке по 2 7 или 10 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. По 2 4 или 8 контурных ячейковых упаковок по 7 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. По 3 5 или 10 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.

По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в транспортную тару.

Условия хранения:

Хранить в оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года. Не использовать по истечении срока указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез"), г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО "Фармасинтез"

25 февраля 2017 г.

Бифлурин - цена, наличие в аптеках

Указана цена, по которой можно купить Бифлурин в Москве. Точную цену в Вашем городе Вы получите после перехода в службу онлайн заказа лекарств:

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, или зарегистрируйтесь
Аналоги и комбинированные с МНН (действующим веществом)*

Цены / купить Бифлурин:

apteka.ru uteka.ru planetazdorovo.ru zdravcity.ru

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика