Аторвастатин Алкалоид - инструкция по применению

Официальная инструкция, зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)
См. откуда получены инструкции МЕДИ РУ

Цены / купить

Синонимы, аналоги Статьи

Показания Противопоказания Дозировка Предупреждения Взаимодействия Производитель

Регистрационный номер

ЛП-003041

Торговое наименование препарата

Аторвастатин Алкалоид

Международное непатентованное наименование

Аторвастатин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка содержит:

Активное вещество: аторвастатин 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг (в форме аторвастатина кальция тригидрата 10,85 мг, 21,70 мг, 43,40 мг и 86,80 мг соответственно).

Вспомогательные вещества:

Ядро:

Таблетки 10 мг: лактозы моногидрат/целлюлоза микрокристаллическая (75% : 25%) 64,30 мг; кальция карбонат 22,64 мг; коповидон 2,20 мг; кросповидон 4,40 мг; кроскармеллоза натрия 1,10 мг; натрия лаурилсульфат 2,20 мг; кремния диоксид коллоидный 0,66 мг; тальк 0,55 мг; магния стеарат 1,10 мг.

Таблетки 20 мг: лактозы моногидрат/целлюлоза микрокристаллическая (75%: 25%) 128,60 мг; кальция карбонат 45,28 мг; коповидон 4,40 мг; кросповидон 8,80 мг; кроскармеллоза натрия 2,20 мг; натрия лаурилсульфат 4,40 мг; кремния диоксид коллоидный 1,32 мг; тальк 1,10 мг; магния стеарат 2,20 мг.

Таблетки 40 мг: лактозы моногидрат/целлюлоза микрокристаллическая (75% : 25%) 257,20 мг; кальция карбонат 90,56 мг; коповидон 8,80 мг; кросповидон 17,60 мг; кроскармеллоза натрия 4,40 мг; натрия лаурилсульфат 8,80 мг; кремния диоксид коллоидный 2,64 мг; тальк 2,20 мг; магния стеарат 4,40 мг.

Таблетки 80 мг: лактозы моногидрат/целлюлоза микрокристаллическая (75% : 25%) 514,40 мг; кальция карбонат 181,12 мг; коповидон 17,60 мг; кросповидон 35,20 мг; кроскармеллоза натрия 8,80 мг; натрия лаурилсульфат 17,60 мг; кремния диоксид коллоидный 5,28 мг; тальк 4,40 мг; магния стеарат 8,80 мг.

Оболочка: Опадрай белый Y-1-7000 [гипромеллоза (Е464) - 62,500%; титана диоксид (Е 171) - 31,250%; макрогол 400 - 6,250%] - 2,50 мг (для таблеток 10 мг), или 5,00 мг (для таблеток 20 мг, 40 мг и 80 мг).

Описание

Таблетки 10 мг, 20 мг и 40 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Таблетки 80 мг:

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор

Код АТХ

C10AA

Фармакодинамика:

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором активности 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) - редуктазы, фермента, катализирующего преобразование ГМГ-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин. Это превращение является одним из ранних этапов в цепи синтеза холестерина (ХС) в организме.

Триглицериды (ТГ) и ХС в печени включаются в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП. Увеличение концентрации данных липидов и липопротеинов приводит к повышению риска развития атеросклероза.

Аторвастатин, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез ХС в печени, также приводит к увеличению числа "печеночных" рецепторов ЛПНП в печени, а также во внепеченочных тканях. Эти рецепторы связывают частицы ЛПНП и удаляют их из плазмы крови, что приводит к снижению концентрации холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) в плазме крови.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с благоприятными качественными изменениями циркулирующих ЛПНП-частиц.

Аторвастатин эффективно снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, которая не поддается стандартной терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в диапазоне доз 10-80 мг снижал концентрации "проатерогенных" липидов - общего ХС (ОХС) (на 30-46%), ХС-ЛПНП (на 41-61%), аполипопротеина В (апо-В) (на 34-50%) и ТГ (на 14-33 %) и приводил к одновременному повышению концентрации "противоатерогенных" липидов - ХС липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина А1 (апо-А1).

Данные результаты были сопоставимы у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, в том числе и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В, и ТГ и повышает ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию ХС липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).

Для аторвастатина, как и для других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы была показана достоверная связь между снижением концентраций ОХС, ХС-ЛПНП, апо-В и снижением риска сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистой смертности, включая исследования применения аторвастатина для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий.

Как правило, терапевтический эффект аторвастатина развивается после двух недель применения аторвастатина, а максимальный эффект достигается через четыре недели и сохраняется в течение всего периода лечения.

Фармакокинетика:

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; его концентрация в плазме крови достигает максимального значения через 1-2 ч. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально принятой дозе препарата. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12%, а системная биодоступность ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе - приблизительно 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и биотрансформацией во время "первичного" прохождения через печень. Прием пиши может несколько снижать скорость и степень абсорбции аторвастатина, однако такое снижение не влияет на степень снижения ХС-ЛПНП.

Несмотря на то, что прием аторвастатина в вечернее время сопровождается более низкими значениями максимальной концентрации (С_mах) и площади под кривой "концентрация время" (AUC), чем в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП не зависит от времени суток.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина около 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет около 98%.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной мере метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, при этом образуются орто- и парагидроксилированные производные и различные продукты Р-окисления; дальше метаболизируется путем глюкуронирования.

In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность относительно ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентно действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе приблизительно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4.

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты, главным образом, выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации (аторвастатин не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т_1/2) аторвастатина из плазмы крови составляет приблизительно 14 ч. Ингибирующая активность по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе сохраняется на протяжении 20-30 ч вследствие присутствия активных метаболитов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: плазменные концентрации аторвастатина и его метаболитов у здоровых пациентов пожилого возраста выше, чем у взрослых пациентов молодого возраста, в то же время гиполипидемические эффекты сравнимы с таковыми у взрослых пациентов молодого возраста.

Дети: исследования фармакокинетики у детей не проводились.

Пол: концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (С_maх выше приблизительно на 20%, a AUC ниже на 10%). Однако эти расхождения не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаковый.

Почечная недостаточность: нарушение функции почек не влияет на концентрации аторвастатина в плазме крови или его эффекты в отношении липидного обмена.

Печеночная недостаточность: у пациентов с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина и его метаболитов в плазме крови значительно повышена (С_mах - приблизительно в 16 раз, значение AUC - в 11 раз).

Полиморфизм SLOC1B1: аторвастатин, как и все ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) проникает в клетки с помощью белка переносчика органических анионов - ОАТР1В1. У пациентов с полиморфизмом SLCО1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может привести к увеличению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм в гене, кодирующем ОАТР1В1 (SLCO1B1 с.521СС) связан с превышением экспозиции аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами, не имеющими данного варианта генотипа.

Показания:

- Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия (II тип по классификации Фредриксона);

- Комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (IIa и IIb типы по классификации Фредриксона);

- Дисбеталипопротеинемия (III тип по классификации Фредриксона) (в качестве дополнения к диете);

- Семейная эндогенная гипертриглицеридемия (IV тип по классификации Фредриксона), резистентная к диете;

- Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения;

- Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:

Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но имеющих несколько факторов риска ее развития: возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкая концентрация ХС-ЛПВП в плазме крови, генетическая предрасположенность, в том числе на фоне дислипидемии;
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения суммарного показателя смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Противопоказания:

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

- Повышенная чувствительность к аторвастатину или какому-либо другому компоненту препарата;

- Заболевания печени в активной стадии или повышение активности "печеночных" трансаминаз неясного генеза (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН);

- Беременность и период кормления грудm., применение у женщин репродуктивного возраста, не применяющих надежные методы контрацепции;

- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);

- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью:

У пациентов, злоупотребляющих алкоголем; у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени, заболевания мышечной системы в анамнезе (включая при применении других статинов), сахарный диабет, одновременное применение с лекарственными средствами, повышающими риск развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), агрессивная липидснижающая терапия (аторвастатин в дозах 80 мг) при вторичной профилактике инсульта у пациентов с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе.

Беременность и лактация:

Беременность

Препарат Аторвастатин Алкалоид противопоказан во время беременности. Препарат Аторвастатин Алкалоид не следует применять женщинам, которые пытаются забеременеть или подозревают, что беременны. Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции на период лечения препаратом Аторвастатин Алкалоид. Препарат Аторвастатин Алкалоид можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, и пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.

Период кормления грудью

Препарат Аторвастатин Алкалоид противопоказан в период кормления грудью. Не известно, выделяется ли аторвастатин или его метаболиты с грудным молоком. Поскольку существует потенциальный риск для детей грудного возраста, во время лечения препаратом Аторвастатин Алкалоид следует прекратить кормление грудью.

Способ применения и дозы:

Препарат Аторвастатин Алкалоид предназначен для приема внутрь, в любое время суток независимо от приема пищи.

Перед началом лечения препаратом Аторвастатин Алкалоид следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, увеличения физической нагрузки, снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.

При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестериновую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.

Дозы препарата варьируются от 10 до 80 мг в сутки и могут быть индивидуализированы соответственно исходному значению концентрации ХС-ЛПНП, целям терапии и эффективности проводимой терапии.

Обычно начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом в 4 недели или более под контролем концентрации липидов плазмы крови. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

В большинстве случаев рекомендуемая доза препарата Аторвастатин Алкалоид составляет 10 мг 1 раз в сутки ежедневно. Эффект лечения развивается через 2 недели, максимальный эффект - через 4 недели. При длительном применении препарата эффект сохраняется.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуется назначать препарат в начальной дозе 10 мг 1 раз в сутки ежедневно. Дозу устанавливают индивидуально, титрация дозы с интервалом 4 недели и более.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Препарат назначают в дозе от 10 до 80 мг 1 раз в сутки ежедневно. У большинства пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией оптимальный эффект наблюдается в суточной дозе 80 мг. Препарат Аторвастатин Алкалоид назначают в дополнение к другой гиполипидемической терапии (например, ЛПНП аферез) у этих пациентов, или, как основное лечение, если такая терапия не обеспечивает надлежащего эффекта или невозможна.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг в сутки. Дальнейшая титрация дозы проводится в соответствии с вышеуказанными рекомендациями, для достижения целевых значений концентрации ХС-ЛПНП в соответствии с действующими национальными рекомендациями.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Препарат Аторвастатин Алкалоид следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Препарат Аторвастатин Алкалоид противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.

Пациенты пожилого возраста

Различий в терапевтической эффективности и безопасности препарата Аторвастатин Алкалоид у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется.

Применение препарата Аторвастатин Алкалоид в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости одновременного применения с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир доза препарата Аторвастатин Алкалоид не должна превышать 10 мг в сутки.

Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу препарата Аторвастатин Алкалоид при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами гепатита С, кларитромицином и итраконазолом.

Если у Вас возникли дополнительные вопросы или Вы хотите прекратить лечение, пожалуйста, обсудите это с Вашим врачом.

Если Вы пропустили прием препарата, примите следующую дозу в установленное время. Не принимайте двойную дозу, чтобы возместить пропущенную.

Побочные эффекты:

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания

часто: назофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

редко: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

часто: аллергические реакции;

очень редко: анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

часто: гипергликемия;

нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушения психики

нечасто: кошмарные сновидения, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

часто: головная боль;

нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, извращение вкуса, амнезия;

редко: периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения

нечасто: нечеткость зрения;

редко: расстройство зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

нечасто: звон в ушах;

очень редко: потеря слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

часто: боль в горле, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея;

нечасто: рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

нечасто: гепатит;

редко: холестаз;

очень редко: печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

нечасто: крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция;

редко: ангионевротический отёк, буллезный дерматит, в том числе мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

часто: боль в мышцах, артралгия, боль в конечностях, мышечный спазм, припухлость суставов, боль в спине;

нечасто: боль в шее, мышечное утомление;

редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия, которая иногда осложняется разрывом.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

очень редко: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

нечасто: дискомфорт, астения, боль в груди, периферические отёки, утомляемость, повышенная температура тела.

Лабораторные и инструментальные данные

часто: отклонения от нормы результатов "печеночных" трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови;

нечасто: лейкоцитурия.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, повышение сывороточных трансаминаз было зарегистрировано у пациентов, получавших аторвастатин. Эти изменения, как правило, были мягкими, преходящими, и не требовали прекращения лечения.

Следующие нежелательные явления были зарегистрированы при применении некоторых других статинов:

- сексуальные дисфункции;

- депрессия;

- единичные случаи интерстициального заболевания легких (особенно при длительном применении);

- имеются отдельные сообщения о развитии атонического фасциита (связь с применением аторвастатина точно не установлена);

- сахарный диабет: частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы натощак 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе);

- снижение памяти;

- нарушение сна;

- повышение концентрации гликозилированного гемоглобина;

- случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Специфического лечения при передозировке аторвастатином нет. В случаях передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Необходимо провести анализ функции печени и оценивать активность сывороточной КФК. Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не дает существенного снижения концентрации препарата в плазме крови.

Взаимодействие:

Аторвастатин метаболизируется под действием изофермента CYP3A4 и является субстратом транспортных белков, например, переносчика органических анионов ОАТР1В1. Одновременное применение лекарственных препаратов, ингибирующих изофермент CYP3A4 или транспортные белки, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличению риска развития миопатии.

Риск может быть также увеличен при одновременном приеме аторвастатина с лекарственными средствами, обладающими потенциалом вызывать миопатию как, например, фибраты и эзетимиб (см. раздел "Особые указания").

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.), так как их одновременный прием приводит к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. При необходимости одновременного применения, следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы аторвастатина или максимально переносимой на данный момент дозы аторвастатина, рекомендуется соответствующее клиническое наблюдение за пациентом (см. Таблицу 1).

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличить концентрации аторвастатина в плазме крови. Увеличение риска развития миопатии наблюдается при одновременном применении эритромицина в комбинации со статинами. Амиодарон и верапамил подавляют деятельность изофермента CYP3A4 и одновременное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина.

При одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 следует рассмотреть вопрос о назначении аторвастатина в более низкой, максимально переносимой дозе и провести соответствующее клиническое наблюдение за пациентом. Клинический мониторинг состояния пациента рекомендуется также после начала терапии или после коррекции дозы ингибитора изофермента CYP3А4.

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение аторвастатина и индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, эфавиренз, Зверобой продырявленный) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1). В связи с двойным механизмом действия рифампицина (индуктор изофермента CYP3A4 и ингибитор белка-переносчика ОАТР1В1 в печени), рекомендуется одновременно применять его с аторвастатином, так как отсроченное применение аторвастатина после терапии рифампицином сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут повышать системную экспозицию аторвастатина (см. Таблицу 1).

При необходимости их одновременного применения рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности (см. Таблицу 1).

Грейпфрутовый сок

Поскольку грейпфрутовый сок содержит компоненты, ингибирующие изофермент CYP3A4, его чрезмерное употребление (более 1-2 л в день на протяжении 5 дней) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Гемфиброзил/фибраты

Одновременный прием увеличивает риск развития мышечных осложнений (миопатия, рабдомиолиз). Поэтому следует применять самые низкие дозы аторвастатина для достижения терапевтического эффекта и проводить соответствующий периодический контроль таких пациентов, с целью выявления симптомов миопатии.

Эзетимиб

Увеличивается риск развития рабдомиолиза при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется клинический мониторинг пациентов.

Колестипол

При одновременном применении аторвастатина и колестипола концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови снижалась приблизительно на 25%. В то же время гиполипидемический эффект при применении этих препаратов в комбинации был более выражен, чем при приеме каждого из них по отдельности.

Фузидовая кислота

При одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты были отмечены осложнения со стороны мышц, в том числе рабдомиолиз. Необходим тщательный контроль состояния пациентов и при необходимости временная отмена препарата.

Дигоксин

При многократном одновременном приеме дигоксина и 10 мг аторвастатина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови незначительно увеличивались, что необходимо учитывать у пациентов, которые принимают дигоксин и аторвастатин одновременно.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение аторвастатина и пероральных гормональных контрацептивов приводит к повышению концентраций в плазме крови норэтистерона и этинилэстрадиола.

Варфарин

Одновременное применение аторвастатина и варфарина приводит к незначительному снижению протромбинового времени в первые дни лечения, однако через 15 суток применения аторвастатина этот показатель нормализуется. Тем не менее необходим постоянный контроль за состоянием пациентов, которые получают варфарин, если к схеме лечения добавляют аторвастатин.

Колхицин

При одновременном применении аторвастатина с колхицином - риск развития миопатии.

Таблица 1: Влияние одновременного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

Одновременно назначаемые лекарственные средства и режим дозирования	Аторвастатин
Доза (мг)	Изменение AUC*	Клинические рекомендации**
Типранавир 500 мг два раза в день / ритонавир 200 мг два раза в день, в течение 8 дней (с 14 до 21 дней)	40 мг в 1 день, 10 мг на 20 день	↑ 9,4 кратное изменение	При необходимости одновременного применения, не превышать дозу 10 мг аторвастатина в сутки. Рекомендуется клиническое наблюдение за этими пациентами.
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза	10 мг в сутки в течение 28 дней	↑ 8,7 кратное изменение
Лопинавир 400 мг два раза в день / ритонавир 100 мг два раза в день, в течение 14 дней	20 мг в сутки в течение 4 дней	↑ 5,9 кратное изменение	При необходимости одновременного применения с аторвастатином, рекомендуется снизить поддерживающие дозы аторвастатина. Рекомендуется клинический мониторинг за пациентами, у которых дозы аторвастатина превышают 20 мг.
Кларитромицин 500 мг два раза в день, в течение 9 дней	80 мг в сутки в течение 8 дней	↑ 4,4 кратное изменение
Саквинавир 400 мг два раза в день / ритонавир (300 мг два раза в день с 5 до 7 дня, с повышением дозы до 400 мг дважды на 8-й день), с 5 до 18 дня, 30 минут после приема аторвастатина	40 мг в сутки в течение 4 дней	↑ 3,9 кратное изменение	При необходимости одновременного применения с аторвастатином, рекомендуется снизить поддерживающие дозы аторвастатина. Рекомендуется клинический мониторинг за пациентами, у которых дозы аторвастатина превышают 40 мг.
Дарунавир 300 мг два раза в день / ритонавир 100 мг два раза в день, в течение 9 дней	10 мг в сутки в течение 4 дней	↑ 3,3 кратное изменение
Итраконазол 200 мг в сутки в течение 4 дней	40 мг однократно	↑ 3,3 кратное изменение
Фосампренавир 700 мг два раза в день / ритонавир 100 мг два раза в день, в течение 14 дней	10 мг в сутки в течение 4 дней	↑ 2,5 кратное изменение
Фосампренавир 1400 мг два раза в день, в течение 14 дней	10 мг в сутки в течение 4 дней	↑ 2,3 кратное изменение
Нелфинавир 1250 мг два раза в день, в течение 14 дней	10 мг в сутки в течение 28 дней	↑ 1,7 кратное изменение****	Нет конкретных рекомендаций
Грейпфрутовый сок, 240 мл в сутки***	40 мг однократно	↑ 37%	Одновременный прием больших количеств сока грейпфрута и аторвастатина не рекомендуется.
Дилтиазем 240 мг в сутки, в течение 28 дней	40 мг однократно	↑ 51%	После начала или после коррекции дозы дилтиазема, рекомендуется надлежащий клинический мониторинг пациентов.
Эритромицин 500 мг четыре раза в день, в течение 7 дней	10 мг однократно	↑ 33%****	Рекомендуется снижение максимальной дозы препарата и клинический мониторинг пациентов.
Амлодипин 10 мг, разовая доза	80 мг однократно	↑ 18%	Нет конкретных рекомендаций.
Циметидин 300 мг четыре раза в день, в течение 2 недель	10 мг в сутки в течение 4 недель	↓ менее, чем 1%****	Нет конкретных рекомендаций
Антацидная суспензия содержащая магния гидроксид и алюминия гидроксид, 30 мл четыре раза в день, в течение 2 недель	10 мг в сутки в течение 4 недель	↓ 35%****	Нет конкретных рекомендаций
Эфавиренз 600 мг один раз в день, в течение 14 дней	10 мг в течение 3 дней	↓ 41%	Нет конкретных рекомендаций
Рифампицин 600 мг один раз в день, в течение 7 дней (одновременно назначаемого)	40 мг однократно	↑ 30%	При необходимости одновременного применения рифампицина с аторвастатином, рекомендуется клинический мониторинг пациентов.
Рифампицин 600 мг один раз в день в течение 5 дней (разделенные дозы)	40 мг однократно	↓ 80%
Гемфиброзил 600 мг, два раза в день, в течение 7 дней	40 мг однократно	↑ 35%	Рекомендуется снижение начальной дозы препарата и клинический мониторинг пациентов.
Фенофибрат 160 мг один раз в день, в течение 7 дней	40 мг однократно	↑ 3%	Рекомендуется снижение начальной дозы препарата и клинический мониторинг пациентов.

* - Данные, приведенные в качестве "х"-кратного изменения представляют собой простое соотношение между одновременным применением препарата с аторвастатином и одного аторвастатина (например, 1-кратное = без изменений). Данные, приведенные в виде изменений в % представляют % разницы по сравнению с применением одного аторвастатина (т.е. 0% = без изменения).

** - См. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами" и "Особые указания" относительно клинической значимости.

*** - Содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повысить плазменные концентрации лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4. Прием одного стакана грейпфрутового сока (240 мл) также привело к снижению AUC на 20,4% активного ортогидрокси-метаболита. Большое количество грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличило AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активного аторвастатина и его метаболитов.

**** - Совокупная активность эквивалентная аторвастатину.

Повышение - "↑", снижение - "↓".

Таблица 2: Влияние аторвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств, при одновременном применении

Аторвастатин и режим дозирования	Одновременно назначаемые лекарственные средства
Лекарственное средство/доза (мг)	Изменение AUC*	Клинические рекомендации
80 мг один раз в день, в течение 10 дней	Дигоксин 0,25 мг один раз в день, в течение 20 дней	↑ 15%	Пациентов, принимающих дигоксин, следует контролировать надлежащим образом.
40 мг один раз в день, в течение 22 дней	Пероральный контрацептив один раз в день, в течение 2 месяцев		Нет конкретных рекомендаций
- норэтистерон 1 мг	↑ 28%
- этинилэстрадиол 35 мкг	↑ 19%
80 мг один раз в день, в течение 15 дней	** Феназон, 600 мг однократно	↑ 3%	Нет конкретных рекомендаций

* - Данные, приведенные в виде изменений в % представляют разницы в % по сравнению с применением одного аторвастатина (т.е. 0% = без изменения).

** - Одновременный многократный приём аторвастатина и феназона не показал или показал незначительное влияние на клиренс феназона.

Повышение - "↑", снижение - "↓".

Особые указания:

Влияние на печень

Функцию печени следует контролировать до начала лечения и периодически на протяжении терапии. Функциональные печеночные показатели (активность АЛТ, ACT) следует контролировать также у пациентов, у которых развиваются нарушения функции печени. Пациенты, у которых отмечается повышение активности "печеночных" трансаминаз, должны находиться под врачебным наблюдением вплоть до нормализации показателей. Если активность "печеночных" трансаминаз повысилась в 3 раза и более по сравнению с ВГН, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Аторвастатин Алкалоид.

Препарат Аторвастатин Алкалоид следует назначать с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют заболевания печени в анамнезе.

Влияние на скелетную мускулатуру

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин может оказывать влияние на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до развития рабдомиолиза - состояния, которое потенциально угрожает жизни пациента и которое характеризуется значительным увеличением активности КФК (свыше 10 раз по сравнению с ВГН), миоглобинемией и миоглобинурией, что может привести к почечной недостаточности.

Перед началом лечения

Препарат Аторвастатин Алкалоид необходимо с осторожностью назначать пациентам, у которых имеются факторы, способствующие развитию рабдомиолиза:

- при почечной недостаточности;

- при гипотиреозе;

- при наличии наследственных мышечных заболеваний в анамнезе, включая семейный анамнез;

- если ранее при лечении стати нам и или фибратами наблюдалась мышечная токсичность;

- если пациент ранее перенес какое-либо заболевание печени и/или злоупотребляет алкоголем;

- у пациентов старше 70 лет;

- в случаях возможного увеличения концентрации аторвастатина в плазме крови, например, при взаимодействии с лекарственными средствами и в особых группах пациентов, в том числе в генетических субпопуляциях (см. разделы "Фармакокинетика", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Перед началом лечения препаратом Аторвастатин Алкалоид в таких случаях необходимо определять активность КФК, тщательно взвесить соотношение польза/риск такой терапии. В случае решения в пользу проведения терапии необходимо проводить тщательный клинический мониторинг таких пациентов.

При значительном повышении исходной активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) лечение препаратом Аторвастатин Алкалоид не начинают. Определение активности КФК нельзя проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых других факторов, которые могут повышать активность КФК, поскольку эго может приводить к неточным результатам. При значительном повышении исходной активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) рекомендуется повторное проведение исследования через 5-7 дней, чтобы подтвердить полученные результаты.

Во время лечения

- необходимо немедленно сообщать врачу о всех случаях возникновения боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием и повышением температуры тела;

- если подобные симптомы возникают у пациента во время лечения аторвастатином, тогда необходимо определение активности КФК. В случае значительного повышения этого показателя (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) препарат Аторвастатин Алкалоид необходимо отменить;

- в случае, если мышечные симптомы тяжелой степени и вызывают значительный дискомфорт, даже если активность КФК менее чем в 5 раз превышает ВГН, лечение необходимо прекратить;

- если симптомы полностью исчезают и активность КФК возвращается к норме, тогда можно снова назначить препарат Аторвастатин Алкалоид или другой препарат из группы статинов, снизив его дозу и под регулярным контролем состояния пациента;

- лечение препаратом Аторвастатин Алкалоид необходимо прекратить при клинически значимом повышении активности КФК (более чем в 10 раз по сравнению с ВГН) или в случае диагностированного рабдомиолиза или подозрения на его развитие.

Сопутствующее лечение другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить плазменную концентрацию аторвастатина, такими как мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 или транспортных белков (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.). Риск развития миопатии также увеличивается при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах и эзетимиба. Если возможно, следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных методов лечения, вместо данных лекарственных средств. Поэтому необходимо тщательно взвешивать отношение ожидаемой пользы к возможному риску такой комбинированной терапии.

Когда пациенты принимают лекарственные препараты, которые повышают плазменную концентрацию аторвастатина, рекомендуется снизить максимальную дозу препарата Аторвастатин Алкалоид. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы препарата и рекомендуется регулярное наблюдение за состоянием пациента.

Одновременное применение аторвастатина и фузидовой кислоты не рекомендуется, поэтому рекомендуется временно прекратить применение препарата Аторвастатин Алкалоид в течение терапии фузидовой кислотой.

Дети

Безопасность и эффективность не установлены.

Интерстициальное заболевание легких

Единичные случаи интерстициального заболевания легких, были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии. Симптомы могут включать в себя одышку, непродуктивный кашель и ухудшение здоровья в целом (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на развитие интерстициального заболевания легких, терапия препаратом Аторвастатин Алкалоид должна быть прекращена.

Сахарный диабет

Некоторые данные указывают на то, что статины увеличивают концентрацию глюкозы в плазме крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета, такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения гипогликемической терапии. Однако снижение риска сосудистых заболеваний на фоне приема статинов превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами.

За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ более 30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических параметров крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Препарат Аторвастатин Алкалоид оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами, поэтому следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных видов деятельности (риск развития головокружения).