Акритек - инструкция по применению

Официальная инструкция, зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)
См. откуда получены инструкции МЕДИ РУ
Синонимы, аналоги Статьи

Регистрационный номер

ЛП-005159

Торговое наименование препарата

Гидрохлоротиазид+Эналаприл

Международное непатентованное наименование

Гидрохлоротиазид + Эналаприл

Лекарственная форма

таблетки

Состав

1 таблетка содержит:

действующие вещества: гидрохлоротиазид - 12,5 мг; эналаприла малеат - 20,0 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия гидрокарбонат, крахмал картофельный прежелатинизированный, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Гипотензивное средство комбинированное (диуретик+АПФ ингибитор)

Код АТХ

C09BA02

Фармакодинамика:

Препарат Гидрохлоротиазид+Эналаприл представляет собой комбинацию ингибитора АПФ (эналаприла) и диуретика (гидрохлоротиазида).

Гидрохлоротиазид+Эналаприл обеспечивает антигипертензивное и диуретическое дей­ствия. Эналаприл и гидрохлоротиазид могут применяться как в монотерапии, так и одно­временно для лечения артериальной гипертензии (АГ). Антигипертензивные действия компонентов препарата дополняют друг друга, терапевтический эффект сохраняется в те­чение 24 ч.

Механизм действия

Эналаприл

Эналаприл является производным двух аминокислот, L-аланина и L-пролина. После при­ема внутрь эналаприл быстро всасывается и гидролизуется в эналаприлат, который явля­ется высокоспецифичным и длительно действующим ингибитором АПФ, не содержащим сульфгидрильную группу.

АПФ (пептидил-дипептидаза А) катализирует превращение ангиотензина I в прессорный пептид ангиотензин II. После всасывания эналаприл гидролизуется до эналаприлата, ко­торый ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ан­гиотензина II в плазме крови, что влечет за собой увеличение активности ренина плазмы крови (вследствие устранения отрицательной обратной связи в ответ на высвобождение ренина) и уменьшение секреции альдостерона. АПФ идентичен ферменту кининаза II, по­этому эналаприл также может блокировать разрушение брадикинина - пептида, обладающего выраженным вазодилатирующим действием. Значение этого эффекта в терапевтиче­ском действии эналаприла требует уточнения.

Несмотря на то, что основным механизмом, при помощи которого эналаприл снижает ар­териальное давление (АД), считается подавление активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), играющей важную роль в регулировании АД, эналаприл проявляет антигипертензивное действие даже у пациентов с АГ и со сниженной активно­стью ренина плазмы крови.

Комбинация эналаприла и гидрохлоротиазида

Гидрохлоротиазид является диуретическим и гипотензивным средством, увеличивающим активность ренина плазмы крови. Хотя эналаприл обладает антигипертензивным действи­ем даже у пациентов с АГ и низкой активностью ренина в плазме крови, одновременное применение с гидрохлоротиазидом приводит к более выраженному снижению АД.

Фармакодинамика

Эналаприл

Применение эналаприла пациентами с АГ приводит к снижению АД как в положении "стоя", так и в положении "лежа" без значимого увеличения частоты сердечных сокраще­ний (ЧСС).

Симптоматическая постуральная гипотензия развивается нечасто. У некоторых пациентов достижение оптимального снижения АД может потребовать нескольких недель терапии. Прерывание терапии эналаприлом не вызывает резкого подъема АД.

Эффективное ингибирование активности АПФ обычно развивается через 2-4 ч после од­нократного приема дозы эналаприла внутрь. Антигипертензивное действие развивается в течение 1 ч, максимальное снижение АД наблюдается через 4-6 ч после приема препарата.

Продолжительность действия зависит от дозы. Однако при применении рекомендованных доз антигипертензивное действие и гемодинамические эффекты сохраняются в течение 24 ч.

В клинических исследованиях гемодинамики у пациентов с эссенциальной гипертензией снижение АД сопровождалось снижением общего периферического сосудистого сопро­тивления, увеличением сердечного выброса и отсутствием изменений или незначитель­ными изменениями ЧСС. После приема эналаприла наблюдалось увеличение почечного кровотока. При этом скорость клубочковой фильтрации (СКФ) не менялась, не наблюда­лись признаки задержки натрия или жидкости. Однако у пациентов с исходно сниженной клубочковой фильтрацией ее скорость обычно увеличивалась.

Гипотензивная терапия эналаприлом ведет к значительной регрессии гипертрофии левого желудочка и сохранению его систолической функции.

Терапия эналаприлом сопровождается благоприятным действием на соотношение фрак­ций липопротеинов в плазме крови и отсутствием влияния или благоприятным действием на концентрацию общего холестерина.

Гидрохлоротиазид

Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен. Обычно тиазиды не влия­ют на нормальные значения АД. Г идрохлоротиазид является диуретическим и гипотен­зивным средством. Он воздействует на механизм реабсорбции электролитов в дистальных извитых почечных канальцах. Гидрохлоротиазид увеличивает экскрецию натрия и хлори­да приблизительно в эквивалентных количествах. Натрийурез может сопровождаться не­которой потерей ионов калия и бикарбоната. После приема внутрь диурез начинается в течение 2 ч, достигает максимума в течение примерно 4 ч и длится примерно 6-12 ч.

Комбинация эналаприла и гидрохлоротиазида

В клинических исследованиях было показано, что применение комбинации эналаприла и гидрохлоротиазида приводит к более выраженному снижению АД в сравнении с моноте­рапией каждым из препаратов в отдельности и позволяет сохранять антигипертензивное действие препарата Гидрохлоротиазид+Эналаприл по меньшей мере в течение 24 ч. Эналаприл уменьшает потерю ионов калия, обусловленную применением гидрохлоротиа­зида.

Эналаприл и гидрохлоротиазид имеют сходный режим дозирования - однократный прием в сутки, поэтому препарат Гидрохлоротиазид+Эналаприл представляет собой удобную лекарственную форму для комбинированного применения эналаприла и гидро­хлоротиазида.

Фармакокинетика:

Эналаприл

После прием внутрь эналаприл быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация эналаприла в сыворотке крови достигается в течение 1 ч после приема внутрь. Степень всасывания эналаприла при приеме внутрь составляет приблизительно 60%.

После всасывания эналаприл быстро гидролизуется с образованием активного метаболита эналаприлата - мощного ингибитора АПФ. Максимальная концентрация эналаприлата в сыворотке крови наблюдается через 3-4 ч после приема дозы эналаприла внутрь.

Выведение эналаприла осуществляется преимущественно через почки. Основными метаболитами, определяемыми в моче, являются эналаприлат, составляющий приблизительно 40% дозы, и неизмененный эналаприл. Нет данных о других значимых путях метаболизма эналаприла, кроме гидролиза до эналаприлата. Кривая концентрации эналаприлата в плазме крови имеет длительную конечную фазу, по-видимому, обусловленную его связыванием с АПФ. У здоровых добровольцев с нормальной функцией почек равновесная концентрация эналаприлата достигается к 4 дню с начала приема эналаприла.

Период полувыведения эналаприлата при курсовом применении препарата внутрь составляет 11 ч. Прием пищи не оказывает влияния на всасывания эналаприла. Продолжительность всасывания и гидролиза эналаприла сходна для различных рекомендованных терапевтических доз.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму, но быстро выводится почками. При контроле концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови в течение как минимум 24 ч период полувыведения варьировал от 5,6 до 14,8 ч. Не менее 61% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, но не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Комбинация эналаприла и гидрохлоротиазида

Регулярный прием комбинации эналаприла и гидрохлоротиазида не влияет или незначительно влияет на биодоступность каждого из компонентов препарата. Препарат Гидрохлоротиазид+Эналаприл биоэквивалентен комбинации гидрохлоротиазида и эналаприла.

Показания:

Лечение артериальной гипертензии у пациентов, которым показана комбинированная те­рапия.

Противопоказания:

- Анурия.

- Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или другим производным сульфонамида.

- Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ, а также наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

- Одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препа­ратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2) (см. "Взаимодействие с другими лекарствен­ными средствами").

- Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

- Беременность и период грудного вскармливания.

- Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин).

- Тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью)

- Наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью:

Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; состоя­ния после трансплантации почки (опыт применения отсутствует); аортальный или мит­ральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; ишемическая болезнь сердца или цереброваскулярные заболевания; острая миопия, вторичная закрытоугольная глаукома, применение у пациентов пожилого возраста, печеночная недостаточность; угнетение костномозгового кроветворения; системные заболевания соединительной ткани (си­стемная красная волчанка, склеродермия и др.), иммуносупрессивная терапия, лечение с применением аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных осложняющих факторов; сахарный диабет; гиперкалиемия; одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями поваренной соли и препаратами лития; проведение процедуры афереза липопротеинов низкой плотно­сти (ЛПНП-афереза) с использованием декстран сульфата; отягощенный аллергологический анамнез или ангионевротический отек в анамнезе; состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (в том числе при терапии диуретиками, соблюдении диеты с ограничением поваренной соли, диализе, диарее или рвоте); во время про­ведения десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых; у пациентов, находя­щихся на диализе с применением высокопроточных мембран (таких как AN 69®); у паци­ентов после больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии: у пациентов негроидной расы.

У некоторых пациентов терапия тиазидными диуретиками может привести к развитию гиперурикемии и/или обострению течения подагры. Однако эналаприл может увеличивать выведение мочевой кислоты почками и тем самым ослаблять гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида.

Беременность и лактация:

Применение препарата Гидрохлоротиазид+Эналаприл во время беременности не рекомендуется. При диагностировании беременности прием препарата Гидрохлоротиазид+Эналаприл должен быть немедленно прекращен, если только прием препарата не считается жизненно необходимым для матери.

В опубликованных результатах ретроспективного эпидемиологического исследования новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ в течение первого триместра беременности, отмечали повышенный риск развития серьезных врожденных пороков развития по сравнению с новорожденными, чьи матери не принимали ингибиторы АПФ в течение первого триместра беременности. Количество случаев врожденных дефектов было низким, и результаты данного исследования не были повторно подтверждены.

Ингибиторы АПФ могут вызывать заболевание или гибель плода или новорожденного при применении их беременными во время второго и третьего триместров беременности. Применение ингибиторов АПФ в данные периоды сопровождалось отрицательным воздействием на плод и новорожденного, которое проявлялось в виде артериальной гипотензии, почечной недостаточности, гиперкалиемии и/или гипоплазии костей черепа у новорожденного. Также сообщалось о недоношенности, задержке внутриутробного развития плода и незаращенни артериального (Боталлова) протока, однако неясно, были ли эти случаи связаны с действием ингибиторов АПФ.

Возможно, развитие олигогидрамниона происходит вследствие снижения функции почек плода. Это осложнение может приводить к контрактуре конечностей, деформации костей черепа, включая его лицевую часть, гипоплазии легких плода.

Данные нежелательные эффекты на эмбрион и плод, по-видимому, не являются результатом внутриутробного действия ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности.

Рутинное применение диуретиков во время беременности у здоровых женщин не рекомендуется, поскольку подвергает мать и плод ненужной опасности, а именно развитию эмбриональной желтухи и желтухи новорожденных, тромбоцитопении и других возможных нежелательных реакций, которые наблюдались у взрослых пациентов.

При назначении препарата Гидрохлоротиазид+Эналаприл во время беременности необходимо информировать пациентку относительно потенциального риска для плода. В тех редких случаях, когда применение препарата во время беременности считается необходимым, следует проводить периодические ультразвуковые обследования для оценки индекса амниотической жидкости. В случае выявления в ходе ультразвукового обследования олигогидрамниона необходимо прекратить прием препарата Гидрохлоротиазид+Эналаприл, если только прием препарата не считается жизненно необходимым для матери. Тем не менее, и пациентка, и врач должны знать, что олигогидрамнион развивается при необратимом повреждении плода.

Если ингибиторы АПФ применяются во время беременности и наблюдается развитие олигогидрамниона, то в зависимости от недели беременности для оценки функционального состояния плода может быть необходимо проведение стрессового теста, нестрессового теста или определение биофизического профиля плода. Новорожденные, чьи матери принимали препарат Гидрохлоротиазид+Эналаприл во время беременности, должны быть тщательно обследованы в отношении выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Эналаприл проникает через плацентарный барьер. Он может быть частично удален из кровообращения новорожденного с помощью перитонеального диализа. Теоретически он также может быть удален посредством обменного переливания крови. Нет данных о возможности удаления из крови новорожденного гидрохлоротиазида, который также проникает через плацентарный барьер.

Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в первом триместре. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. На основе фармакологического механизма действия гидрохлоротиазида можно сделать вывод, что его применение во время второго и третьего триместров может привести к нарушению фетоплацентарной перфузии и вызвать такие эффекты на плод и новорожденного, как желтуха, нарушение водно-электролитного баланса и тромбоцитопения. Гидрохлоротиазид не должен применяться для лечения гестационного отека, гестационной артериальной гипертензии или преэклампсии, поскольку это может привести к снижению объема циркулирующей крови и плацентарной перфузии без положительного эффекта на течение заболевания.

Гидрохлоротиазид не должен применяться для лечения артериальной гипертензии у беременных за исключением редких случаев, когда невозможно применение другой терапии.

Эналаприл и тиазидные диуретики выделяются с грудным молоком матери в следовых количествах. В случае необходимости применения препарата в период грудного вскармливания пациентка должна прекратить кормление грудью.

Способ применения и дозы:

Таблетки для приема внутрь.

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая доза составляет 1 таблетка 1 раз в сутки внутрь. В случае необходимости доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 2 таблетки в сутки.

Предшествующее лечение диуретиками

После первого приема препарата Гидрохлоротиазид+Эналаприл может развиться симпто­матическая артериальная гипотензия. Такой эффект наиболее вероятен у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса вследствие предшествующей терапии диуре­тиками. Прием диуретиков следует прекратить за 2-3 дня до начала терапии препаратом Гидрохлоротиазид+Эналаприл.

Дозировка при почечной недостаточности

Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками у пациентов с нару­шением функции почек, а при снижении КК до 30 мл/мин или ниже (т.е. при умеренной или тяжелой почечной недостаточности) являются неэффективными.

У пациентов с КК более 30 мл/мин, но менее 80 мл/мин препарат Гидрохлоротиазид+Эналаприл должен применяться только после предварительного подбора доз каждого из компонентов препарата.

При почечной недостаточности (КК более 30 мл/мин, но менее 80 мл/мин) рекомендуемая начальная доза эналаприла при применении его в монотерапии составляет от 5 до 10 мг.

Применение у пожилых пациентов

Клинические исследования эффективности и безопасности одновременного применения эналаприла и гидрохлоротиазида были сходными у пожилых (старше 65 лет) и более мо­лодых пациентов с артериальной гипертензией. Не требуется подбора начальной дозы препарата Г идрохлоротиазид+Эналаприл для пожилых пациентов.

Побочные эффекты:

Препарат Гидрохлоротиазид+Эналаприл, как правило, хорошо переносится. В клиниче­ских исследованиях побочные эффекты обычно были легкими, преходящими и не требо­вали прерывания лечения.

При применении препарата Гидрохлоротиазид+Эналаприл наблюдались следующие не­желательные явления (очень частые: > 10%, частые: > 1% и < 10%, нечастые: > 0,1% и < 1%, редкие: > 0,01% и <0,1%, очень редкие: <0,01%. частота неизвестна: невозможно оце­нить частоту на основании доступных данных):

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечастые: анемия (включая апластическую и гемолитическую).

Редкие: нейтропения. снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, подавление функции костного мозга, лейкопения, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Частота не установлена: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Частые: гипокалиемия, увеличение концентрации холестерина и триглицеридов в крови, гиперурикемия.

Нечастые: гипогликемия (см. раздел "Особые указания"), гипомагниемия, обострение течения подагры*.

Редкие: увеличение концентрации глюкозы в крови.

Очень редкие: гиперкальциемия (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны нервной системы и нарушения психики

Частые: головная боль, депрессия, обморок, изменение вкуса.

Нечастые: спутанность сознания, сонливость, бессонница, повышенная нервозность, па­рестезия, системное головокружение, снижение либидо*.

Редкие: необычные сновидения, нарушения сна, парезы (по причине гипокалиемии).

Нарушения со стороны органа зрения

Очень частые: нечеткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечастые: шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Очень частые: головокружение.

Частые: выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, нарушение ритма, сте­нокардия, тахикардия.

Нечастые: "приливы" крови к коже лица, ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда или инсульт**, возможно, вторичные по отношению к выраженной артериальной гипо­тензии у пациентов, относящихся к группе высокого риска (см. "Особые указания").

Редкие: синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень частые: кашель.

Частые: одышка.

Нечастые: ринорея, боль в горле, охриплость голоса, бронхоспазм/бронхиальная астма.

Редкие: легочные инфильтраты, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких), ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень частые: тошнота.

Частые: диарея, боли в области живота.

Нечастые: кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость слизистой оболочки полости рта, язва желудка и двенадца­типерстной кишки, метеоризм*.

Редкие: стоматит/афтозные язвы, глоссит.

Очень редкие: интестинальный отек.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редкие: печеночная недостаточность, некроз печени (возможно с летальным исходом), гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, холецистит (особенно у па­циентов с желчнокаменной болезнью в анамнезе).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Частые: кожная сыпь (экзантема), реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек: ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани (см. "Особые указания").

Нечастые: повышенное потоотделение, кожный зуд, крапивница, алопеция.

Редкие: многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, обострение течения кожной красной вол­чанки, пемфигус, эритродермия.

Сообщалось о развитии симптомокомплекса, который может включать все или некоторые из следующих симптомов: лихорадку, серозит, васкулит, миалгию/миозит, артралгию/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела, увеличение скорости осе­дания эритроцитов (СОЭ), эозинофилию и лейкоцитоз. Могут также возникать кожная сыпь, фотосенсибилизация и другие кожные реакции.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата

Частые: мышечные судороги***.

Нечастые: судороги*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечастые: нарушения функции почек, почечная недостаточность, протеинурия.

Редкие: олигурия, интерстициальный нефрит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечастые: эректильная дисфункция.

Редкие: гинекомастия.

Общие расстройства

Очень частые: астения.

Частые: боль в груди, повышенная утомляемость.

Нечастые: чувство дискомфорта, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные

Частые: гиперкалиемия, увеличение концентрации сывороточного креатинина.

Нечастые: повышение концентрации мочевины в крови, гипонатриемия.

Редкие: повышение активности "печеночных" трансаминаз, увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови.

* Наблюдались только при дозировке гидрохлоротиазида 12,5 и 25 мг.

** Частота случаев была сравнима с частотой, наблюдавшейся в клинических исследова­ниях при приеме плацебо или другого препарата сравнения.

*** Частые мышечные судороги наблюдались при дозировке гидрохлоротиазида 12,5 и 25 мг, нечастые мышечные судороги наблюдались при дозировке гидрохлоротиазида 6 мг.

Передозировка:

Эналаприл

Наиболее характерные симптомы передозировки: выраженное снижение АД, начинающе­еся приблизительно через 6 ч после приема препарата одновременно с блокадой РААС, и ступор. Концентрации эналаприлата в сыворотке крови, превышающие в 100 и 200 раз концентрации, наблюдающиеся при применении терапевтических доз, возникали после приема соответственно 300 и 440 мг эналаприла.

Гидрохлоротиазид

Наиболее часто наблюдались симптомы и признаки, вызванные потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратацией вследствие чрезмерного диуреза. Если ранее применялись сердечные гликозиды, возможно усугубление течения аритмий вследствие гипокалиемии.

Лечение

Данных по специфической терапии передозировки препаратом Гидрохлоротиазид+Эналаприл нет. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Пациент должен находиться под тщательным врачебным наблюдением, терапия препаратом должна быть прекращена. Рекомендуется промывание желудка, если препарат принят недавно, прием активированного угля и слабительных лекарственных средств, а также лечение дегидрата­ции, нарушений водно-электролитного баланса и артериальной гипотензии с помощью стандартных мероприятий. Рекомендуемое лечение передозировки: внутривенная инфузия 0,9% раствора натрия хлорида. Эналаприлат может быть удален из системного кровооб­ращения с помощью гемодиализа, (см. "Особые указания", Пациенты на гемодиализе).

Взаимодействие:

Калий сыворотки крови

При одновременном применении эналаприла с диуретиками, вызывающими потерю ионов калия (тиазиды или "петлевые" диуретики), могут нивелироваться симптомы гипокалие­мии. Содержание калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы. Примене­ние калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солей, осо­бенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повы­шению содержания калия в сыворотке крови. При необходимости одновременного приме­нения перечисленных выше калийсодержащих или повышающих содержание калия пре­паратов следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Препараты лития

Диуретики и ингибиторы АПФ снижают выведение лития почками и увеличивают риск развития литиевой интоксикации. Одновременное применение препарата Гидрохлоротиазид+Эналаприл и препаратов лития не рекомендуется. Перед применением препаратов ли­тия необходимо ознакомиться с инструкцией по применению данных препаратов.

Нестероидные противовоспалительные препараты

НПВП, в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Вследствие этого антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) или ингибиторов АПФ мо­жет быть ослаблен при одновременном применении с НПВП, в том числе с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в том числе принимающих диуретики), получающих терапию НПВП, в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2. одновременное приме­нение АРА II или ингибиторов АПФ может вызвать дальнейшее ухудшение функции по­чек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно обра­тимы, поэтому одновременное применение данных лекарственных средств должно прово­диться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Может наблюдаться взаимодействие с эналаприлом при одновременном применении со следующими лекарственными средствами.

Другие гипотензивные средства

Аддитивный эффект может наблюдаться при одновременном применении эналаприла и другой гипотензивной терапии.

Одновременное применение эналаприла с β-адреноблокаторами, метилдопой или блока­торами "медленных" кальциевых каналов повышало выраженность антигипертензивного эффекта.

Одновременное применение эналаприла с α-, β-адреноблокаторами и ганглиоблокаторами должно проводиться под тщательным врачебным контролем.

Одновременное применение препарата Гидрохлоротиазид+Эналаприл с нитроглицерином, другими нитропрепаратами или другими вазодилататорами усиливает антигипертензивный эффект.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-алъдостероновой системы

Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (инги­битор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в том числе острой почечной не­достаточности) по сравнению с монотерапией.

Одновременное применение препарата Гидрохлоротиазид+Эналаприл с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у па­циентов с диабетической нефропатией противопоказано.

Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно препарат Гидрохлоротиазид+Эналаприл и дру­гие лекарственные средства, влияющие на РААС.

Препарат Гидрохлоротиазид+Эналаприл не должен применяться одновременно с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или с нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела).

Препараты золота

Симптомокомплекс (нитратоподобные реакции), включающий "приливы" крови к коже лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию, наблюдался в редких случаях при од­новременном применении препаратов золота для парентерального введения (натрия ауротиомалат) и ингибиторов АПФ, включая эналаприл.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для общей анестезии/наркотические средства

Одновременное применение некоторых средств для общей анестезии, трициклических ан­тидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к усилению антигипертензивного эффекта (см. "Особые указания").

Этанол

Этанол усиливает антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики и β-адреноблокаторы

Эналаприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в качестве антиагрегантного средства), тромболитиками и β-адреноблокаторами.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Гипогликемические средства

Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибито­ров АПФ и гипогликемических средств (инсулина, гипогликемических средств для прие­ма внутрь) может усилить гипогликемический эффект последних с риском развития гипо­гликемии. Данный феномен, как правило, наиболее часто наблюдался в течение первых недель комбинированной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы крови, особенно в течение первого месяца одновременного применения с ингибиторами АПФ.

Препараты, содержащие ко-тримоксазол (триметоприм + сулъфаметоксазол)

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими ко-тримоксазол (триметоприм+сульфаметоксазол) может привести к повышению риска раз­вития гиперкалиемии.

Ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ДПП- IV) (глиптины)

При одновременном применении с ингибиторами дипептилилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптинами), например, ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином, линаглиптином увеличивается риск развития ангионевротического отека.

Рацекадотрил

При одновременном применении с рацекадотрилом (ингибитор энкефалиназы, применяемый для лечения острой диареи) увеличивается риск развития ангионевротического отека.

Эстрамустин

При одновременном применении с эстрамустином увеличивается риск развития ангионев­ротического отека.

Ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус)

У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR, наблюдалось увеличение риска ангионевротического отека (см. "Особые указания"). Может наблюдаться взаимодействие с гидрохлоротиазидом при одновременном применении со следующими лекарственными средствами

Миорелаксанты недеполяризующего типа действия (например, тубокурарин) - воз­можно усиление эффекта миорелаксантов.

Этанол, барбитураты и наркотические анальгетики - могут потенцировать риск раз­вития ортостатической гипотензии.

Гипогликемические средства (для приема внутрь и инсулин) - может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.

Метформин - должен применяться с осторожностью из-за риска развития лактат- ацидоза, который может возникнуть в результате функциональной почечной недостаточ­ности, которая иногда возникает при применении гидрохлоротиазида.

Колестирамин и колестипол - в присутствии анионных обменных смол всасывание гид­рохлоротиазида нарушается. Колестирамин и колестипол в разовой дозе связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание в желудочно-кишечном тракте на 85% и 43% соответственно.

Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон (кортикотропин) - выраженное снижение электролитов, в частности, риск развития гипокалиемии.

Прессорные амины (например, эпинефрин) - возможно снижение выраженности ответа на введение прессорных аминов, но не исключающее возможность их одновременного применения.

Лекарственные средства, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикар­дию тина "пируэт" ("пируэт" - особая форма полиморфной желудочковой тахикар­дии с волно-, винто- или веретенообразной конфигурацией желудочковых комплексов в сочетании с увеличением или уменьшением амплитуды зубцов комплекса QRS, ко­торая может закончиться фибрилляцией желудочков или асистолией) - из-за риска развития гипокалиемии требуется осторожность при одновременном применении гидрохлоротиазида с некоторыми антиаритмическими (амиодарон, соталол), антипсихотическими (нейролептиками) (фенотиазины - хлорпромазин, тиоридазин; бензамиды - амисульприд, сульприд, тиагтирид; бутирофеноны - галоперидол) и другими лекарственными средствами, о которых известно, что они вызывают полиморфную желудочковую тахи­кардию типа "пируэт": эритромицин (внутривенный), пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, астемизол.

Сердечные гликозиды - гипокалиемия может увеличивать ответ сердца на токсическое воздействие сердечных гликозидов (например, увеличение желудочковой возбудимости).

Соли кальция - возможно повышение содержания кальция в сыворотке крови вследствие уменьшения его выведения при одновременном применении с тиазидными диуретиками.

Салицилаты - тиазидные диуретики, в том числе гидрохлоротиазид, могут усиливать токсическое воздействие салицилатов на центральную нервную систему при их примене­нии в высоких дозах.

Амантадин - тиазиды могут повышать риск развития побочных эффектов амантадина.

Противоподагрические средства (пробенецид, сульфинииразон, аллопуринол) - может возникнуть необходимость в коррекции дозы гипоурикемического средства (повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона), поскольку гидрохлоротиазил может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Одновременное применение с тиа­зидными диуретиками может повысить частоту развития реакций повышенной чувстви­тельности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства (атропин, бипериден) - одновременное применение с тиазидными диуретиками может повысить биодоступность тиазидных диуретиков, вслед­ствие снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желуд­ка.

Карбамазепин - при одновременном применении с тиазидными диуретиками существует риск развития гипонатриемии.

Йодсодержащие контрастные вещества - у пациентов с гиповолемией на фоне тера­пии диуретиками существует повышенный риск развития острой почечной недостаточно­сти, особенно при применении контрастных веществ, содержащих высокие дозы йода. Перед применением этих препаратов следует восполнить ОЦК.

Метилдопа - описаны случаи гемолитической анемии при одновременном применении с метилдопой.

Передозировка "петлевыми" диуретиками (например, фуросемида), карбеноксолоном, слабительными средствами - гидрохлоротиазид может увеличить потерю калия и/или магния.

Цитостатики (например, циклофосфамид, метотрексат) - тиазиды могут снижать экскрецию почками цитотоксических препаратов и усиливать их миелосупрессивные эф­фекты.

НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) - у некоторых пациентов НПВП, в том числе се­лективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект диуретиков ("петлевых" диуретиков, калийсберегающих диуре­тиков и тиазидов). В связи с этим при одновременном применении препарата Гидрохлоротиазид+Эналаприл и НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, необходимо тщательное наблю­дение за пациентом для определения наличия желаемого диуретического эффекта.

Особые указания:

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

При применении гипотензивных средств у некоторых пациентов может развиться симп­томатическая артериальная гипотензия. Пациенты должны наблюдаться с целью своевре­менного выявления клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса, например, обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут развиться на фоне сопутствующей диареи или рвоты. У таких пациентов необходим контроль содержания электролитов в сыворотке крови.

С особой осторожностью следует назначать препарат пациентам с ишемической болезнью сердца или с цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить и в случае необходи­мости ввести 0,9% раствор натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия при приеме препарата Гидрохлоротиазид+Эналаприл не является противопоказанием к его дальнейшему применению. После нормализации АД и восполнении объема циркулирую­щей крови терапия может быть возобновлена в меньших дозах или каждый из компонен­тов препарата может применяться в монотерапии.

Аортальный или митральный стеноз / гипертрофическая обструктивная кардиомио­патия

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, ингибито­ры АПФ должны с осторожностью назначаться пациентам с обструкцией пути оттока из левого желудочка.

Нарушение функции почек

Тиазидные диуретики могут быть недостаточно эффективны у пациентов с нарушением функции почек и неэффективны при КК 30 мл/мин и ниже (т.е. при умеренной или тяже­лой почечной недостаточности).

Препарат Гидрохлоротиазид+Эналаприл не следует назначать пациентам с почечной не­достаточностью (КК менее 80 мл/мин) до тех пор, пока подбор отдельных действующих компонентов препарата не покажет, что необходимые дозы содержатся в одной таблетке комбинированного препарата.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без каких-либо признаков заболева­ния почек в анамнезе при лечении эналаприлом в сочетании с диуретиком возникало обычно незначительное и транзиторное повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. В таких случаях лечение препаратом Гидрохлоротиа­зид+Эналаприл должно быть прекращено. В дальнейшем возможно возобновление тера­пии в меньших дозах или каждый из компонентов препарата может применяться в отдель­ности.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом арте­рии единственной почки при лечении ингибиторами АПФ наблюдалось повышение кон­центрации мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. Изменения обычно носили обратимый характер, и показатели возвращались к исходным значениям после прекраще­ния лечения. Данный характер изменений наиболее вероятен у пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Применение ингибиторов АПФ редко было связано с развитием синдрома, начинающего­ся с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирующего до фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм данного синдрома не изучен. При появлении желтухи или значительном повышении активности "печеночных" трансаминаз на фоне применения ингибиторов АПФ следует отменить прием ингибитора АПФ и назначить соответствующую вспомогательную терапию. Пациент должен находиться под соответствующим наблюдением.

Хирургические вмешательства/общая анестезия

Во время больших хирургических вмешательств или проведения общей анестезии с при­менением средств, вызывающих гипотензивный эффект, эналаприлат блокирует образо­вание ангиотензина II, вызываемое компенсаторным высвобождением ренина. Если при этом развивается выраженное снижение АД, объясняемое подобным механизмом, его можно корректировать увеличением объема циркулирующей крови.

Реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек

При применении ингибиторов АПФ, включая эналаприл, наблюдались редкие случаи ан­гионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани, возникавшие в разные периоды лечения. В очень редких случаях сообщалось о развитии интестинального отека. В таких случаях следует немедленно прекратить прием эналаприла и тщательно наблюдать за состоянием пациента с целью контроля и коррекции клини­ческих симптомов.

Даже в тех случаях, когда наблюдается только отек языка без развития респираторного дистресс-синдрома, пациентам может потребоваться длительное наблю­дение, поскольку терапия антигистаминными средствами и кортикостероидами может быть недостаточной.

Очень редко сообщалось о летальном исходе по причине ангионевротического отека, свя­занного с отеком гортани или отеком языка. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших хи­рургические вмешательства на органах дыхания. В тех случаях, когда отек локализуется в области языка, голосовых складок или гортани и может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует немедленно назначить соответствующее лечение, которое может включать подкожное введение 0,1% раствора эпинефрина (адреналина) (0,3-0,5 мл) и/или обеспе­чить проходимость дыхательных путей.

У пациентов негроидной расы, принимавших ин­гибиторы АПФ, ангионевротический отек наблюдался чаще, чем у пациентов других рас.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с приемом инги­биторов АПФ, могут быть в большей степени подвержены риску развития ангионевроти­ческого отека на фоне терапии ингибиторами АПФ (см. "Противопоказания").

У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR, наблюдалось увеличение риска развития ангионевротического отека.

У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, реакции гиперчувствительности могут возникать даже при отсутствии в анамнезе аллергических реакций или бронхиальной аст­мы. Сообщалось о рецидивах или усугублении тяжести течения системной красной вол­чанки у пациентов, принимавших тиазидные диуретики.

Анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых

В редких случаях у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, развивались угрожаю­щие жизни анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых. Нежелательных реакций можно избежать, если до начала про­ведения десенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

Анафилактоидные реакции во время проведения ЛПНП-афереза

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время проведения ЛПНП-афереза с ис­пользованием декстран сульфата, редко наблюдались опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развитие данных реакций можно избежать, если временно отменить ингиби­тор АПФ до начала каждой процедуры ЛПНП-афереза.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Применение препарата Гидрохлоротиазид+Эналаприл не рекомендуется пациентам с по­чечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе. Анафилактоидные реакции наблюдались у пациентов, находящихся на диализе с применением высокопроточных мембран (таких как AN 69®) и одновременно получающих терапию ингибиторами АПФ. У данных пациентов необходимо применять диализные мембраны другого типа или гипо­тензивные средства других классов.

Трансплантация почки

Нет опыта применения эналаприла у пациентов после трансплантации почки. Лечение эналаприлом пациентов после трансплантации почки не рекомендуется.

Нейтропения/агранулоцитоз

Нейтропения/агранулоцитоз, тромбопитопения и анемия наблюдались у пациентов, при­нимающих ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсут­ствии других осложняющих факторов нейтропения развивается редко.

Эналаприл следует применять с особой осторожностью у пациентов с системными заболеваниями соедини­тельной ткани, принимающих иммуносупрессивную терапию, терапию аллопуринолом или прокаинамидом, или имеющих комбинацию этих осложняющих факторов, особенно, если есть нарушения функции почек в анамнезе.

У некоторых из этих пациентов разви­лись серьезные инфекционные заболевания, которые в некоторых случаях не отвечали на интенсивную антибиотикотерапию. Если эналаприл применяется у таких пациентов, ре­комендуется проведение периодического контроля количества лейкоцитов крови и паци­енты должны быть предупреждены о необходимости сообщать о любых признаках разви­тия инфекции.

Двойная блокада ренин - ангиотензин - альдостероновой системы (РААС)

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой по­чечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у дру­гих пациентов.

Препараты лития

Не рекомендуется одновременное применение препаратов лития, эналаприла и диурети­ков (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Кашель

Наблюдались случаи возникновения кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. Как пра­вило, кашель носит непродуктивный, постоянный характер и прекращается после отмены терапии. Кашель, связанный с применением ингибиторов АПФ, должен учитываться при дифференциальной диагностике кашля.

Гиперкалиемия (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами")

Риск развития гиперкалиемии наблюдается при почечной недостаточности, сахарном диа­бете, а также при одновременном применении калийсберегающих диуретиков (например, спироиолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), калиевых добавок или калий­содержащих солей.

Применение калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих со­лей, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительно­му увеличению содержания калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может приводить к серьезным, иногда смертельным, аритмиям.

При необходимости одновременного применения препарата Гидрохлоротиазид+Эналаприл и перечисленных выше лекарственных средств следует соблюдать осто­рожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Метаболические и эндокринные эффекты

Терапия тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе. В ряде случаев может по­требоваться коррекция дозы гипогликемических средств, включая инсулин. Тиазиды мо­гут снижать выведение кальция почками и вызвать кратковременное и незначительное по­вышение содержания кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. В связи с влиянием тиазидов на метаболизм кальция их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез, поэтому перед исследованием функции паращитовидных желез тиазидный диуре­тик должен быть отменен.

Повышение концентрации холестерина и триглицеридов в крови также может быть связа­но с терапией тиазидными диуретиками, однако при дозе гидрохлоротиазида 12,5 мг, со­держащейся в 1 таблетке препарата Гидрохлоротиазид+Эналаприл, подобные эффекты не наблюдались или носили незначительный характер.

У некоторых пациентов терапия тиазидными диуретиками может привести к развитию гиперурикемии и/или обострению течения подагры. Однако энатаприл может увеличивать выведение мочевой кислоты почками и тем самым ослаблять гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида.

Заболевания печени

Тиазидные диуретики следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку даже небольшие изменения водно-электролитного баланса могут привести к "печеночной" коме.

Антидопинговый тест

Гидрохлоротиазид может приводить к ложноположительным аналитическим результатам при проведении антидопингового теста.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид, являясь производным сульфонамида. может вызвать идиосинкразиче­скую реакцию в виде острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы.

Симптомами этих нарушений являются неожиданное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые в типичных случаях возникают в течение от нескольких часов до несколь­ких недель после начала применения препарата. Если не проводится терапия, острая за­крытоугольная глаукома может привести к потере зрения. Основное лечение состоит в как можно более быстрой отмене гидрохлоротиазида. Необходимо иметь в виду, что, если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное консервативное или хирургическое лечение. К факторам риска развития острой закрыто­угольной глаукомы можно отнести сведения об аллергии к сульфонамидам или пеницил­лину в анамнезе.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможность развития головокружения или слабости (см. "Побочное действие"). При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указан­ных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, 12,5 мг+20 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в блистер из ОПА/Ал/ПВХ - алюминиевой фольги.

По 3 или 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Фармацевтический завод "ПОЛЬФАРМА" АО, 19 Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland, Польша

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Фармацевтический завод "ПОЛЬФАРМА" АО

23 мая 2019 г.
*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, или зарегистрируйтесь
Аналоги и комбинированные с МНН (действующим веществом)*

Цены / купить Акритек:

planetazdorovo.ru gorzdrav.org

Научно-практический журнал
ПРАКТИКА ПЕДИАТРА
Подписаться »

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика